Способ получения 1, 1-диоксидов 2-ацетоксиметил-2-метилпенам 3-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами

Союз СоветскихСОциьлистицескихРеспублик ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕ йТ У и 959628(51) М, Кл. . С 07 9499/00 //А 61 К 31/43 Ьоударстеанный коинть,СССР яо делая нзобретеннй н открытнй(53) УДК 547,789. ,69.07 (088.8) Иностранец Вейн Эрнст Барт(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДОВ 2-АЦЕТОКСИМЕТИЛ-МЕТИЛПЕНАМ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОГЫ ИЛИ ЕЕ СОЛЕЙ С ЩЕЛОЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ1Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков пенициллинового ряда, а именно 1,1-диоксидов 2-ацетоксиметил-метилпеням-карбоновой кислоты или ее солей с щелочными металлами, которые могут найти применение в медицине. Известен способ получения биопогическиактивных 1,1-диоксидов пенициллановой кислоты или ее эфиров или ее солей, заключаюшийся в том, что эфир пенициллановой кислоты подвергают окислению путем обработки окислителем, в частности органической надкислотой, например З-хлорнадбензойной, в инертном растворителе при температуре от -20 до 50 оС с последующим выделением целевого продукта в виде эфира ли переводом его в свободную кислоту, или переводом свободной кислоты в ее соль 111.Целью изобретения является получение новых биологическиьктивных соединений расширяюших арсенал средств воздействия нл жирлт организм. Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения 1,1 диоксидов 2-ацетоксиметил-метилпенам-карбоновой кислоты или ве солей сщелочными металлами формулы где Р - атом водорода или щелочного металла, .производное 2-ацетоксиметилтя -2-метилпентам-карбоновой кислотыформулы где 3, - группа, защищавшая корбоксизо группу, такая как бензильная,3 959628 4подвергают окислению путем обработки количества, равного. весу исходного маорганической надкислотой в инертном териала, но могут использоваться и боль- растворителе при температуре от 0 С до шие количества. Реакция обычно идет комнатной с последующим снятием груп ч, после чего соединение формулы 1, пы, защищающей карбоксигруппу, такой 5 в которой- атом водорода, выделяют как бензильная, гидрогенолизом и выделе- с помощью фильтрации с последующим нием целевого продукта в виде свободной удалением растворителя в вакууме.кислоты или переводом ее в соль с щелоч- Соединения формулы 1 и их соли с ным металлом путем обработки основа- щелочными металлами усиливают антибак" нием.1 О териальную эффективность )Ъ -лактамныхБ качестве органической надкислоты антибиотиков 1 и ЧИЧЧО, т.е, они снижают предпочтительно используют 3-хлорнад- количество антибиотика, которое необхобензойную кислоту. димо для защиты, например, мышей отРеакцию обычно осуществляют с по- летального заражения некоторыми бактемошью обработки соединения формулы П 15 риями, продуцирующими Ъ -лактамазу. примерно 2-5 моль.-экв, предпочтитель- Способность соединений формулы 1 и но 2,2 экв., окисляющего агента в орга- их солей увеличивать эффективность э, - пическом растворителе, инертном по от- лактамных антибиотиков против бактерий, ношению к реакции. Типичными раство- продуцирующих Ъ -лактамазу, делает их . рителями являются хлорированные угле О ценными средствами для совместного наводороды, такие как дихлорметан, хлоре- значения с ,-лактамными антибиотика- форм или 1,2-дихлорэтан, и простые ми при лечении бактериальных заражений эфиры, такие как диэтиловый эфир, тет- человека. При лечении бактериального зарагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан.ряжения указанное соединение может Реакцию обычно осуществляют при тем смешиваться с -лактамным антибиотиопературе предпочтительно примерно 20 С, ком, и два агента вводятся одновременно. 1 ри температуре около 25 С обычно Альтернативно указанное соединение фориспользуют продолжительность реакции мулы .1 может назначаться как отдель- примерно от 2 до 16 ч. Продукт обычно ный агент во время лечения 1 у -лактамв щеляют с помощью удаления раствори- ным антибиотиком. В некоторых случаях ь30теля упариванием в вакууме. следует дать некоторую дозу соединенияПри окислении соединения формулы 11формулы 1, прежде чем начать лечение в соединение формулы 1 иногда удобно пациента Ъ лактамным антибиотиком. добавлять катализатор, такой как соль Г 1 ри использовании соединения формулы марганца, например ацетилацетонат мар или его соли для увеличения эффективности-лактамного антибиотика в ор 35Для снятия защитной группы В 4, та- ганизме .человека оно может вводиться кой как бензильная, с помошью катали- одно или может быть смешано с фармацевтического гидрогенолиза раствор соеди- тически приемлемыми носителями или нец формулы 1, в которой Я - бензил, разбавителями. Оно может назначаться40перемешивают или встряхивают в атмос ",орально или парэнтерально, т.е. внутри- фере водорода или водорода, смешанного мышечно, подкожно или внутрибрюшинно. с инертным разбавителем, таким как Носитель или разбавитель выбирается в азот или аргон, в присутствии катали- зависимости от предполагаемого способа тического количества палладиевого ката- назначения, фармацевтическая композилизатора на угле. Удобными растворите- ция обычно должна содержать примерно45лями для данного гидрогенолиза являют- от 20 до 95% по весу соединения форся низший алканол, такой как метанол, мулы 1.простой эфир, такой как метанол, прос- , При использовании соединения формулы той эфир, такой как тетрагидрофуран или 1 в сочетании с другим у-лактамным диаксаи, сложный эфир с низким молеку антибиотиком соединение может назналярным весом, такой как этилацетат или чаться орально или парэнтерально, т,е.внутримышечно, подкожно или внутрибрюгворителей. Гидрогенолиз обычно осу- шинно. Обычно соотношение суточных дози щестнляют при комнатной температуре и под ровок пенама формулы 1 и -лактамног дав (еннем примерно от 0,5 до 5 кг/см. 55 антибиотика находится в интервале, приКатализатор обычно присутствует в ко- мерно, от 1; 3 до 3: 1; суточная оральлц пстн примерно от 10 о по весу в ная доза каждого компонента - в интервале примерно от 10 до 200 мг на капоре. и г и гес исходного вещества до5 959грамм веса тела, а суточная парэнтеральная - примерно от 10 до 400 мг на килограмм веса тела. Зри необходимости можно использовать дозировки, выходящие заэти пределы 3Можно назначать препараты соединенияформулы 1 или его воли орально и одновременно дополнительный-лактамныйантибиотик - парэнтерально, а также можно назначать препараты соединения фор.мулы 1 или его соли парэнтерально и одновременно дополнительный Ъ -лактамныйантибиотик - орально.ИК-спектры измеряют на дисках избромистого калия (КВг -диски),13ЯМР-спектры измеряют при 60 мГц .для,растворов в дейтерохлороформе"пики выражены в миллионных долях внижнюю область от тетраметилсилана. ИП р и м е р 1, 1,1-Диоксид бензилового эфира 2 (.-ацетоксиметилс(- )-метил-/5 Р/-пенам-Зс-карбоновой кислоты.Перемешиваемый раствор 3,49 г 25бенэил.-ацетоксиметилс.-метил-(5 К)-пенам-ЗК-карбоксилата в 35 млхлороформа охлаждают до 0 С и двумяпорциями с 15-минутным перерывом добавляют 5 г 3-хлорпербензойной 85%- Эпной чистоты кислоты. Охлаждающую банюудаляют и смесь перемешивают в течениеночи беэ охлаждения. Реакционную смесьзатем охлаждают снова до 0 С и добавляют 70 мл воды и 70 мл этилацетата.Органический слой удаляют, а затем промывают последовательно водным раствором сульфита натрия, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого 4натрия. Высушенный органический слой040260 д ) упарквают в вакууме и получают 4,8 г коричневого масла, котороемедленно кристаллизуется,Указанный выше продукт растворяют 4в 35 мл хлороформа, а затем окисляютс использованием 5 г 85%-ной 3-хлорпербенэойной кислоты в течение 19 ч,Реакционную смесь обрабатывают, какуказано ранее, получая неочищенный целевой продукт. Этот продукт растворяютв дихлорметане и раствор промываютнасыщенным водным раствором бикарбоната натрия. К дихпорметановому растворудобавляют, сульфат магния и обесцвечива-Цюший уголь, а затем отфильтрованныйдихлорметановый раствор упаривают ввакууме, Получают 3,0 г (79%-ный выход) целевого соединения. 628вСпектр ЯМР (СР С 6 ) продукт покаэыва:ет поглощение при 1,25 (с, ЗН), 2,00(с, ЗН), 3,40 (д, 2 Н), 4,55 (м, 4 Н),5,15 ( 2 Н) и 7,30 (с, 5 Н),П р и м е р 2. 1,1-Диокись 2ацетоксиметило,-метил-(5 К)-пенИмв-карбоновой кислоты.К раствору 84,5 г 1,1-диокиси бензилового эфира 2 Я-ацетоксиметилсС-метил (5 Р)-пенам-Зс.-карбоновой кислоты в 1,1 л этилацетата добавляют44 г 5% палладия на угле. Смесь встряхивают в атмосфере водорода при добавлении приблизительно 3,515 кг/см втечение 2 ч, а затем катализатор удаляют с помощью фильтрования.Указанный выше фильтрат объединяютс соответствующим фильтром от повторно.го эксперимента и объем снижают до1,5 л. К данному раствору медленно доа.бавляют 1,7 л гексана. Объем уменьшаютприблизительно до 2 л и твердое веществво, которое выпадает в осадок, отделяютфильтрованием и суспендируют с гексаном, получая 98 г (76%-ный выход)целевого продукта.Спектр ЯМР (СЭС + ДМСО - д )показывает поглощение при 1,65 (с, ЗН),2,15 (с, ЗН), 3,55 (д, 2 Н) и 465(м, 4 Н).ИК-спектр продукта (КВ)"-диск) показывает поглощение при 1785 1330,1225 и 1190 смВычислено, %; С 41,2; Н 4,49;Ч 4,80;11,00Со .". Оу -Найдено, %: С 41,34; Н 4,55;Я 4,81 5 11,08.П р и м е р 3. Бензиловый эфир2-ацетоксиметило -метил-(51)-пенама( -карбоновой кислотььСмесь 68 мл уксусного ангидрида и10 мл толуола нагревают до 112 вС вкруглодонной колбе, снабженной насадкой для перегонки и конденсатором в положении .перегонки. Когда температурадостигает-:112 о С и жидкость начинаетперегоняться, в круглодонную колбу добавляют предварительно подогретый толуол (приблизительно до 100 С) с той. жескоростью, с которой собирается дистиллят. Медленную перегонку и добавлениепредварительно подогретого толуола продолжают 20 мин. В это время добавляют к жидкости в круглодонной колбе 10 г13;окиси бенэилового эфира 2,2-диметил-(5 К) пенамсА-.карбоновой кислотъьНемедленно образуется раствор. Медленоную перегонку раствора в круглолонной9628 8 7 98колбе и добавление предварительно подогретого толуола продолжают еше 15 мин.На протяжении всей этой процедуры температуру в круглодонной колбе поддероживают при 112 С. Затем жидкость вкруглодонной колбе охлаждают до комнатной температуры и упаривают в ваиууме.Получают коричневое масло, которое распределяют между 100 мл этилацетета и100 мл воды, рН водной фазы доводятдо 7,9 и органический слой удаляют. Органический слой промывают последовательно водой и насыщенным водным хлористым натрием, а затем сушат и обесцвечивают с использованием сульфатанатрия и обесцввчиваюшего. угля. Упаривание в вакууме дает 10,1 г неочишенно:го целевого продукта.Пример 4. Бензиловый эфир 2 э-ацетоксиметило(-метил-(5-3 оЬ-карбоновой кислоты,Процесс проводят аналогично примеру3, используя 10-кратное количество исходных веществ. Внутреннюю температуруподдерживают при 115 С, после того,как добавляют сложный бензиловый эфир,5 10 15 20 25 ангидрида и 320 мл толуола нагреваютдо точки кипения, жидкости дают возможность медленно отгоняться и по каплям добавляют толуол для поддержанияпостоянного объема в реакционном сосуде. Спустя ЗО мин отбирают пробу ипроверяют с помощью ЯМР-спектроскопии.Анализ показывает, что реакционная смесьсодержит 1 К-окись бензилового эфира2,2-диметил-(5 Я)-пенам-З а-карбоновойкислоты, 1 -окись бензилового эфира,.2,2-диметил-(51)-пенам-З с(.-карбоновойкислоты и бензиловый эфир 2-ацетоксиметило метил-(5 Р)-пенамс(,-карбоновой кислоты в соотношении приблизительно 1;4: 4. Медленную перегонку идобавление свежего толуола продолжаютеше в течение 25 мин, а затем реакционкую смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворители удаляют упариванием в вакууме. Остаток распределяютмежду водой и этилацетатом. ВеличинурН водного слоя доводят до 3,0 и слоиперемешивают в течение 15 мин, Величину рН поднимают до 8,0 и слои разделяют. Органический слой промывают по пагревание продолжают еше в течение 1 ч, Выход сырого продукта составляет 122 г.Продукт данного примера объединяют Зп с продуктом примера 3, хроматографируют ца 4 кг силикагеля, колонку элюируют смесью этилацетата и хлороформа 1: 9 при отборе 500 мл фракций. Хроматография сопровождается тонкослойной хроматографией. Собирают три основных фракции: фракцию 1 из 7,0 г масла отбрасывают; фракция 2 из 67,5 г твердого вещества - практически чистый целевой продукт; фракция 3 из 2 1,7 г твердого вещества - также практически чистый целевой продукт, Объединив фракции 2 и 3, получают выход 72"А.Фракцию 2 растворяют в 450 мл изо". пропапона при 60 С, раствор медленно охлаждают и продукт фильтруют. Выход после перекристаллизации 34,1 г.Спектр ЯМР (СЭ СВ ) дает поглощение при 1,30 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 3,05 (дпа дублета, 1 Н), 3,55 (два дублета, 1 Н), 4,05 (к, 2 Н), 4,80 (с, 1 Н), 5,20 (с, 2 Н), 5,30 (м, 1 Н) и 7,30 (с, 5 П).П р и м е р 5. Бензиновый эфир 2 -- ап"токсиметинсС-метил-(5 Р)-пенам 55 -ЗМ - карбоповой кислоты.1 астиор 31 г 1 с.-окиси бензинового эфира ,.-диметил-(5 Й)-пенамс-карннииц И кислоты в 210 мл уксусного следовательно водой при рН 8,0 и насыа. шенным водным раствором хлористого натрия, а затем сушат с исполыованием сульфата натрия. Упаривание в вакууме органического слоя дает масло, которое очищают с помощью хроматографии. на колонке из силикагеля с использованием смеси этилацетата и хлороформа 9: 1 в качестве элюента, Колонку проявляют с помощью тонкослойной хроматографии и фиксации, которые явно содержат по сушеству чистый продукт, собирают и упаривают. Получают 17 г целевого соединения. Небольшую .пробу данного материала суспендируют с эфиром и отделяют с помощью фильтрования в виде белого твердого вещества.Вычислено, %:С 58,40; Н 5,48; Й 4,01.С 11НОНайдено, %: С ,э 8,38; Н 5,55; М 3,99,Более ранние фракции с колонки повторно хроматографируют и полученный дополнительный продукт объединяют с веществом, полученным ранее. Объединенный материал суспендируют с эфиром, получая 18 г (50%-ный выход) бензинового эфира 2 -ацетоксиметил.х - -метил-(5 й)-пенам-ЗсК -карбоновой к ислоты. аП р и м е р 6, 1,1-йиокись 2-аиетоксиметилс метил-(5 й)-пенам -,М -карбоксилата натрия.,Способ получетоксиметил-меткислоты или ее со таллами формулы Р О 9 95К неремешиваемой суспензии 50 г 1, 1-диокиси 2-ацетоксиметилр(-метил ( 5 К)-пенам-Зс-карбоновой кислоты в 1000 мд водыдобавляют 1 н. гидро- окись натрия до тех пор пока не получится стабильная величина рН 5,0. Полученный таким образом водный раствор лиофилизируют и получают 50 г (92%- ный выход) целевого продукта.В 3 = 109,4 (Н О, с=1).Спектр ЯМР (ДМСО- д ) показывает поглощение 1,50 (с, ЗН), 2,10 (с, ЗН), 3,35 (к, 2 Н), 3,90 (с, 1 Н), 4,55,: (к, 2 Н)и 5,00 (м, .1 Н).ИК-спектр (КВг -диск) показывает по.- глощение при 1785, 1625, 1325 и 1240 см ". ния 1,1-диоксидов 2-аце илпенам-карбоновой ей с щелочными ме 9628 10 где К - атом водорода иди щелочного металла, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что производное 2-ацетоксиметил-метилпенам-3-карбоновой кислоты формулы (П)О н сн,-с 4-ск," сн,о "со где К - группа, защищающая карбоксигруппу, такая как бензильная,13 подвергают окислению путем обработкиорганической надкислотой в инертномрастворителе нри температуре от ОеС докомнатной с последующим снятием группы защищающей карбоксигруппу, такой20 как бензильная, гидрогенолизом и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или переводом ее в сольс щелочным металлом путем обработки ооснованием.3 2, Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве органыческой надкислоты используют 3-хлорнадбензойную кислоту.Источники информации,ЭЕ принятые во внимание при экспертизе1. Патент СССР по заявкеМ 2624408/23-04 кл, С 07 Ъ 499/ОО1977.ЛВ Тираж 445 ВНИИПИ Государственного по делам изобретений,и 113035, Москва Ж