402205

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик Зависимый от патента( 1698454/2 л. С 07 с 10.54 С 07(1 5,16 явлено 08,1 Х,197 Приори Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий(088.8) Опубликовано 12 Дата опубликования описания 2 б.111.197 вторзобретения Иностранец Линкольн Харви Вернер единенцые Штаты Лзерики) Иностранная фирма Циба-Гейги АГЗаявител ния формулы 1 гидролизуют и выделяют полученное соединение или переводят его в кислоту, цли свободную кислоту переводят в соль обычными прнемамн.Функциональньми процзводнымц исходной кислоты являются сложцые эфиры, например метнловый, этиловый, и-пропиловый, изопропиловый, н-бутцловый илц трет-бутцловый, бензиловый илц 1- цлн 2-фснетиловый; галогениды; незамещенные н замешенные амиды и гидразиды, например моно- илц дн-(низший алкил) -амиды цли гидразиды, ариламиды или гидразиды, такие, как метиламид, диметиламид, этнламид, диэтцламид, изонропиламид, дцизопропиламид, фениламид или 2-ацетнламицофениламид, а также соответствующие замешенные гидразиды; нитрилы или соли, в частности соли металлов или аммония.И-Ацильнызи производными исходных веществ являются производные алифатических, ароматических цли аралифатических карбоновых кислот, таих, как низшие алканкарбоцовые, например уксусная, пропиоцовая, масляная илн пивалиновая, низшие алкснкарбоновые кислоты, например акрцловая, мстакриловая илн бензоГная, фенцл-(низшие)- алканкарбоцовые или феннл- (ннзпие) -алкснкарбоновые кислоты, в частности бензойная, фенилуксусная цли коричная, Ацильная групие относится к способу полсоединения - 5- (2- аминофе ) - 4-хлор - И - фурфурилантрацили ее солей, обладающих логически активными свойств емый способ осцовац на извес ком синтезе реакции получ аминов взаимодействием пер в с галоген- или нитропроиз учеилило. ценами. тной ения вич- вод Изобрете ни я нового сульфамоил вой кислоть ными физио Г 1 редлага в органичес вторичных цых амино ными. Спосо фамоил кислоть- (2-аминофенил рфурилантрани у олучеция хлор - К мулы 1 воц Я Н- СН. в том, что 5- (2- лор -2- Х-бецзойгалогена (преимуили цитрогруппа, иональцое произ производное подфурфуриламином т в виде свободе функциональное изводное соедине ее солеи занофенилсульфкислоту, гдешественно фторили соответствуюводное кислоты,вергают взаимоди вьдсляют целеной кислоты илипроизводное или ключ аетсяамоил) - 4-хХ - атомили хлор)шее функцили М-ацилействио свой продукполученноХ-ацилпро или ами ную СОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-(2-АМИНОФЕНИЛСУЛЬФАМОИЛ)-4- ХЛОР-М-ФУРФУРИЛАНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫпа замещает в соответствующих исходных веществах преимущественно первичную, а также и вторичную аминогруппу.Реакцию взаимодействия исходного вещества, где Х - галогсн или пигрогруппа, с фурфурила мином проводят в присутствии соответствующего растворителя или смеси растворителей илн без них при комнатной или повышенной температуре, например при 30 - 150 С, в закрытом сосуде н под давлением и/или в атмосфере инертного газа, например азота.Взаимодействие 5-(2-аминофспилсульфамоил)-4-хлор-Х-бензойиой кислоты, где Х - галоген или питрогруппа, с фурфурилдмином проводят при избытке последнего с целью нейтрализации образующейся кислоты. Можно применять и эквивалентные количества, а реакцию проводить в присутствии конденсиру 1 ощего средства - неорганического или органического основания, например кдрбоната или би кар бои ата щелочного металла, третичного азотного основания, например три-(низший алкил) -амина, такого, как триэтиламин, М,)х-диметиланилипа нли пири- дина.Полученные функциональныс производные кислоты - сложные эфиры, галогениды, амиды, гидразиды или нитрилы, а также К-ацилпроизводные гидролизуют обычным способом, например действием водных гидроокиссй щелочных или щелочноземельных металлов или четвертичных гидроокисей аммония. Полученные И-ацильные производные, где ацильпый остаток замещает вторичную аминогруппировку фурфуриламипогруппы, можно гидролизовать, например, действием водными минеральными кислотами, такими, как соляная или серная.Целевой продукт в зависимости от условий можно получить в свободном виде или в виде его солей, например в виде натриевой, калиевой, магниевой, кальциевой соли или аммониевой соли с аммиаком или аминами, такими, как моно-, ди- или три-(пизший алкил)- амин, например моно-, ди- или триметиламин или моно-, ди- или триэтиламин, Полученные соли можно известными способами перевести в свободное соединение, кислотно-аддитивные соли, например,действием щелочных средств, таких, как гидроокиси или карбонаты щелочных металлов, пли анионообмсннпков, а соли металлов или аммония - действием кислот или катионообмспников. Свободное соединение можно получить из его солей при рН - 4 - 7. Из кислотно-аддитивпых солей получают соли, например, с соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, азотной, хлорной, муравьиной, уксусной, пропионовой, янтарной, глнколевой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, малеиновой, оксималеиновой, пировиноградпой, фенилуксусной, бепзойной, 4-аминобснзойной, антраниловой, 4-оксибензойной, салициловой, 4-ампносалициловой, эмбоновой, никотиновой,5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 метансульфоновой, эта нсульфоновой, оксиэтансульфоновой, 1,2-этапдисульфоновой, галогенбензолсульфоповой, толуолсульфоновой, нафталинсульфоновой или сульфаниловой кислотой.Исходную кислоту или ее производное можно получить известным способом. Например, 2,4-дигалогснбензойную кислоту вводят в реакцию с хлорсульфоновой кислотой, получая при этом соответствующую 5-хлорсульфонил,4-дигалогенбензойную кислоту. Затем эту кислоту или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с о-фенилендиамипом или его К-моноацильным производным с образованием исходной кислоты, где Х - галогеп, или ее функционального производного. Последнее, например сложный эфир или галогенид, амид или гидразид, можно получить известными способами из соответствующей кислоты,П р и м е р 1, Смесь 5,3 г гидрохлоридд 5- (2-аминофенилсульфамоил) -2,4 - дихлорбснзойной кислоты, 5,4 г фурфуриламина и 15 мл 2-мстоксиэтанола кипятят с обратным холодильиком 4 час в атмосфере азота, а затем упаривдют в вакууме. К остатку добавляют 30 мл 2 и. соляной кислоты; образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством ледяного водного этапола. Получают гидрохлорид 5- (2-аминофенилсульфамоил) -4-хлор-М - фурфурилантраниловой кислоты, т. пл. 208 С (с разл.),Исходный гидрохлорид можно получить следующим образом.В раствор 5,8 г 2,4-дихлор-хлорсульфонилбензойпой кислоты в 30 мл уксусноэтилового эфира вводят 12,0 г Х-ацетил-аминоанилина, а затем 50 мл уксусноэтилового эфира. Смесь перемешивают 2 час при комнатной температуре и 2 час прп кипении с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтруют, остаток (Л) промывают уксусноэтиловым эфиром, фильтр ат упаривают в вакууме, остаток (Б) обрабатывают водой и 10 мл концентрированной соляной кислоты, фильтруют, промывают водой и высушивают. Затем оба вещества А и В соединяют и растворяют в 60 мл 10% -ного водного раствора кар бои ата калия, Полученный раствор промывают диэтиловым эфиром и подкисляю соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают водой. Получают 5- (2-ацетиламинофенилсульфамоил) -2,4- дихлорбепзойную кислоту, т. пл. 222 - 225 С.Смесь 7,1 г полученнои кислоты и 60 мл 2 и. водного раствора едкого патра кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 час и после охлаждения до комнатной температуры подкисляют концентрированной соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфилы ровывгцот и растворяют в этаноле, раствор фильтруют и упаривают в вакууме. Полученный гидрохлорид 5- (2-аминофепилсульфамоил)-2,4-дихлорбепзойной кислоты подвергают402205 5 10 15 20 25 30 40 45 50 СООН 5-(2- ецзой- ци- кциоацил ию с про- полу- или дальнейшей обработкеОЧИСТКИ.П р и м с р 2. Смесь 46 г гидрохлорида 5-(2-амицофецилсульфамоил)-4-хлор - М-фурфурилацтрациловой кислоты, 110 мл 2 и. водцого раствора едкого патра и 100 мл ьоды нагревают до 50- - 60 С до полного растворения. Раствор фильтруют, фильтр ат коццецтрируюг, охлажда 1 от, после чего заражают несколькими кристаллами предварительно приготовленного гидрохлорида. Затем отстаивают при температуре - 4 С, отфильтровывают осадок и промывают цебольшим количеством смеси ледяная вода - изопропацол. Получают натриевую соль 5- (2-амицофенилсульфамоил) -4-хлор - Х - фурфурилантра 1 шловой кислоты, т. пл. 190 С (с разл.).Пример 3. Смесь 30 г 5-(2-ам 5 шофецилсульфамоил) - 2,4 - дихлорбензойцой кислоты, 30 г фурфуриламица и 75 мл 2-метоксиэтацола кипятят с обратным холодильником 4 час в атмосфере азота, затем в вакууме концентрируют до половины объема и при размешивации вылива 1 от в 250 мл 2 и. соляной кислоты. Полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем смесью этацол - вода (1: 1) при 70 С, после чего обрабатывают 95%-цым этацолом. Получают 5-(2-ацетиламицофсцилсульфамоил) -4 - хлор - Х - фурфурилацтрациловую кислоту, т. пл. 221- - 225 С.Смесь 15 м полученной кислоты и 90 мл 2 и. водного раствора едкого патра кипятят с обратным холодильником 2,5 час в атмосфере азота, затем охлаждают и подкисляют ледяной уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из водного этацола. Образуется цатриевая соль 5-(2-амицофецилсульфамоил) -4-хлор - Х - фурфурилаптрациловых кислот, т. пл. 246 - 248 С.Исходную кислоту можно получить следующим образом.В раствор 50 г К-ацетил-амицоацилица в 100 мл диметилформамида добавляют порциями при 20 С 30 г 2,4-дихлор-хлорсульфоцилбецзойцой кислоты. Реакционную смесь нагревают 2 час до 40 С, а затем упаривают в вакууме. Остаток выливают в смесь из 500 мл воды и 7 мл коццецтрироваццой соляной кислоты. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и разбавлеццой соляной кислотой и обрабатывают водным этацолом. Получают 5- (2-ацетиламицофецилсульфамоил) -2,4-дихлорбензойцую кислоту, 55 т. пл. 222 - 225 С, которую по примеру 1 переводят в 5- (2 - амицофенилсульфамоил) -2,4- ди хлор бепзой цую кислоту.Пример 4. Теплый раствор 1 г 5-(2-амицофецилсульфамоил) - 4 - хлор - М - фурфурил ацтрациловой кислоты в 100 мл уксусцоэтилового эфира подкисляют раствором хлористого водорода в уксусцоэтиловом эфире. Полученный после охлаждения осадок отфильтровывают и промывают уксусцоэтило вым эфиром. Получают гидрохлорид 5-(2-амицофецилсуль 1)амоцл) -4 - хлор - М - фурфурилацтрациловой кислоты, т. пл. 208 С (с разл.).П р и м с р 5. Смесь 7,5 г 5-(2-амицофецилсульфамоил) -4-хлор-цитробецзойцой кислоты и 25 мл фурфуриламина перемешивают в течение 1 час цри температуре - 100 С в атмосфере азота, затем при перемешивации и охлаждении льдом выливают в 200 мл 2 и. соляной кислоты. 11 збыточцый раствор отдекацтовыв 1 ют, а остаток растворяют в водном растворе карбоната калця. Раствор промыВа 10 т уксусцоэтиловым эфирОм и подкисл 5 от соляцои кислото 1 до рН 4. Полученный осадок отфильтровывают и псрекристаллизовыва 1 от из этацола. Получают 5-(2-амицофецилсульфамоил) -4-хлор - И - фурфурилацтрациловую кислот у, т. Ил. 219 - 221 С (разл.) .Исходную кислоту можцо получить следующим образом.В раствор 45 г Х-ацетил-ахИцоацилица в 90 мл диметилформамида при персмешивании и комцатцой температуре вводят 23,8 г хлорацгидрида 2-. лор-метил-цитробецзолсульфоновой кислоты. Получеш 1 ую смесь разогревают 30 пш при 40 С п выливают в 300 мл воды, содержащей 30 мл коццсцтрирова 1 шой соляной кислоты. Твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Получают М- (2-ацетиламинофеццл) - 2-хлор - 5- метил- цитробснзолсульфоцамид.В смесь 11,5 г полученного соедицеьп 1 я, 150 мл воды и 4 г едкого кали в течение 8 час при перемсшпвации и комнатной температуре вводят 14 г пермацгацата калия. Смесь фильтруют. остаток промывают горячей водой, фильтрат кипятят 30 мпц в атмосфере азота, охлаждают и подкисля 1 от соляной кислотой до рН 4. Полученный осадок отфильтровывают. Получают 5- (2-амицофецилсульфамоцл) -4-хлор-цитробецзойцую кислоту, которую подвергают далы 1 ейшей переработке без дополнительной очистки. Предмет изобретения1. Способ получения 5-(2-амицофецилсульфамоил) -4-хлор-Х-фурфурилацтрациловой кислоты формулы 1 или ес солей, От.1 пча 1 оцайся тем, что амицофеи 11 лсульфамоил) -4 - хлор - 2-Х-б цую кислоту, где Х - атом галогсца цл трогруцпа, цлц соответствующсе фу цальцое производное кислоты, или сс К- производное цодвсргсоот взаимодсйств фурфуриламицом и выделяют целевой дукт в виде свободной кислоты или чеццое фуцкциоцальцое производное402205 Составитель 3. Латыпова Тсхред 3. Тараненко Корректор М. Лейзерман Редактор 3. Горбунова Заказ 655,5 Изд. Ю 205 Тираж 523 Подписное 1111 ИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раугнская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 И-ацилпроизводное соединения формулы 1 гидролизуют и выделяют полученное соединение или переводят его в кислоту, или свободную кислоту переводят в соль обычными приемами.2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения применяют 5-(2 - аминофепилсульфамоил) - 4 - хлор - 2 - Х- бензойную кислоту, где Х - атом фтора или хлора или нитрогруппа.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что 5 функциональное производное или М-ацилпроизводное соединение формулы 1 гидролизуют действием основания.