402204

О и И С А Н И В 402204ИЗОБРЕТЕН ИЯ Сотов Советских Социалистицеских РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента07 с 91/041628597/2 явлено 04.111.197 Приоритет 07.111.1970,Опубликовано 12,Х,1973. Б 010883.2, ФРллетень4 1 я 23.1 Ъ.1974 сударственный камитеавета Министров СССРпо делам изобретенийи открытий УДК 547,233,07(088.8) ата опубликования опис Авторызобретени Иностранцы рл Гейнс Больтце, Дитрих Лоренц(Федеративная Республика Иностранная фира Тропонверке Динклаге уанс Дитер Лененр мании) явител д Коермании) СПОСОЬ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТАНОЛАМИНОВ Изобретение ния новых, не изводных алка фармакологиче ти применение Известен сп фенил) -2-аралк мулыийся в том способу получе литературе про торые обладают ью и могут най или их солеи, заклюкетон общей формулы относится к описанных в ноламинов, к ской активнос в медицине. особ получени иламинозтано КК ),-,и и п имеют вышеуказанные зн Сн - Снг - м одород или бензил,авливают известным способол ли Х - бензил, то в присутс ора гидрирования, а если У. - идридом натрия. Целевой про известным способол 1 в свобод иде соли. напритвии каводород, дукт вывосстан мер, ес тализат то борг деляют или в в Н мой или развет углерода, х фарм аколо енный алкил с 15ческой активтом виде ния этанолами 20 спос 2- 1-меюксифенил (1) -амино П р и м е р 1. 1- (3,4-Дтил-циклогексилпропил(1)Раствор 20 г гидрохлотил-циклогексилпропилдиоксиацетофенона в 20рируют с 5 г 10%-ногокачестве катализаторапературе и несколько пдо поглощения теоретичдорода. После отфильтр 1 у анол Н 2 ИН-А ила 2-(Х-бе- (1) - амино0 мл метанпалладия ипри нормальониженномского количовывания ка Н 2) 1 т 125 3, 4 и/или 5; й алкилен с е Х - гидроксил в положени А - прямой или разветвленн 1 - 6 атомами углерода;гп - 0,1 или 2;п - О, 1,2 или 3,гд где К - пря2 - 4 атомамобладающпостыл.Предлагаенов общей ф зил- ме-- 3,4- ола гида угле в ной темдавлении ества во- тализато 402204ра растворитель выпаривают в вакууме, полученный остаток растворяют в горячей воде в присутствии небольшого количества МяН 50, и разоявлснным аммиаком доводя рН до 8,3. Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в экснкаторе. Получают 11,8 г (83% от теории) целевого продукта, т. пл. 143 С.П р и м е р 2, 1-(3-Оксифенил) -2-(пиклогсксил мстиламино) -этанол- (1) -гидрохлорид,Это соединение получают из 3-окси-бснзилциклогексилметиламиноацстофенош идро хлорида по примеру 1, Выход 71% от теории, Полученный гичрохлорид после перекристяллизации из изопропанола плавится при 170 С.1-1 айдсно, %: С 63,16; 1-1 8,43; К 4,89.С 15 Н 23 МО 2 НС 1.Вычислено, %; С 63,0; 11 8,46; М 4,90. П р и м е р 3. и-Аминобензоат 1- (3-оксифенил)-2-(1-метил - 2 - циклогексилэтиламино)- этанола-(1).Соединение получают восстановлением 3- окси- (бензил - 11 - циклогексилпропил - (2)- амино) -ацетофенонгидрохлорида по примеру 1. После отфильтровывания катализатора и выпаривания растворителя остаток растворяют в небольшом оличсстве смеси метанол в во, доводят рН раствора едким натром до 8,3 и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия, фильтруют и прибавляют к нему концентрированный метанольный раствор рассчитанного количества и-аминобензойной кислоты, Затем отгоняют растворитель и кристаллический остаток псрекристаллизовывают из уксусного эфира. Полученный целевой продукт плавится при 127 С, Выход 83% от теории,Найдено %; С 69,25; Н 8,25; М 6,45.СпН 2 гМО 2С 7 Н 7 М 04.Вычислено, %: С 69,60; Н 8,26; Х 6,76. Пример 4. п-Аминобснзоат 1-(3-оксифенил) -2- 1- метил - 3- циклогексилпропил - (1)- амино -этанола- (1) .К 91 г 2- 1-метил-циклогексилпропил- (1)- амино -3-оксиацетофенонгидрохлорида в 1,5 л метанола прнкапывают при охлаждении раствор 10,5 г боргидрида натрия в 50 мл ледяной воды, После отстаивания в течение 1 час катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме, сиропообразный остаток растворяют в воде и экстрагируют простым эфиром, Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и к раствору прибавляют рассчитанное количество гаминобензойной кислоты в 200 мл метанола. Затем растворители выпаривают и остаток псрекристаллизовывают из смеси изопронанол - эфир. Получают 83 г (67% от теории) целевого продукта, т. пл. 124 - 125 С,Найдено, %: С 70,02; Н 8,08; 1 Ч 6,69.С 18 Н 291 х 102С 711 г 1 х 102,Найдено, %: С 70,00; Н 8,42; М 6,54. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4П р и м е р 5. п-Аминобепзоат 1- (3-оксифенил) -2-13- циклогексил - 2 - меилпропил - (2)- амино -этанола- (1) .Соединение получают восстановлением 3- окси-11 - метил - 3 - никлогсксилнропил - (2) - ямино -аце офснонгидрохлорида по примеру 4. 11 осле выпаривания растворителя в вакууме и растворения остатка в воде раствор эксзрягирют нросзым эфиром. Эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и после филырования к ней прибавляют эфирный расвор расс ппанного количества и-аминобензоннон кислоты. Целевой продукт выделяется в виде белой кристаллической массы, т, пл, 10(С. Выход 88% от сории,11 р имер 6. и-Аминооснзоат 1-(3,5-диокснфенил) -2-11-метил-циклогексилпропил - (1)- а мино -этанола- (1) .Расвор 29 г 2- 1-метил-циклогексил пропил- (1) -амино -3,5-диоксиацетофеноня в 200 мл мезяноля восстанавливают и перерабатывают аналогично примеру 4. Полученнын целевой продукт плавится при 119 в 1"С.П р и м е р 7. и-Аминооензоат 1- (3-оксифенил) -2-11- метил - 3- циклогсксилпропил - (1) - ямино-этанола- (1).К раствору 43 г гидрохлорида 2-(В-бензнл-метил-циклогексилпропил - (1) - ямнно)- 3-оксиацетофенона в 200 мл метанола добавляют 18 г 10% -ного палладия на угле в качестве катализатора и гидрируют при 30"С до поглощения рассчитанного количества водорода, После отфильтровывания катализатора растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в воде, доводят рН раствора разбавленным едким натром до 8,3 и экстрнгируют простым эфиром, Эфирную фазу сушат над сулъфаом натрия, фильтр ют и смешивают с метанольным раствором рассчитанного количества и-аминобензойной кислоты. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в изопропаноле и фракциошю осаждают медленным прибавлением простого эфира. Получают 15 г целевого продукта с т. пл. 153 С и 14,2 г с т. пл. 125 С. Низконлавкая форма соответствует соединению, полученному в примере 4.Найдено, %: С 69,82; Н 8,08; Я 6,29.С,Н 29 Ы 02 СгН;Х 02 (низкоплавкая форма).Вычислено, %: С 70,00; Н 8,42; К 6,54.П р и м е р 8. 1- (3-Оксифеннл) -2- 1-метил- (2,2,6-триметилциклогсксил) - пропил-(1) -амино-этанол-(1)-гидрохлорид.Раствор 23 г (0,05 моль) 2-(М-бензил)-(1- метил- 2,2,6-триметилциклогексил - пропил- (1) -амино) -3-оксиацетофенонгидрохлорида в 200 мл этанола гидрируют с 5 г 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора при земнературе 50 С до окончания поглощения водорода. Послеотфильтровывания катализатора растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в горячей воде в присузсчвии небольшого количества спирта, рН раствора доводят бикарбонатом натрия до 8,3 и после охлаждения экстрагируют эфи 4022045 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5ром. Затем эфирный раствор промывают водой и сушат, после чего прибавляют эфирный раствор хлористого водорода. Осажденный целевой продукт после перекристаллизации из этилацезата плавится при 170 - 172 С. Выход 18,1 г (78,8% от теории).11 айлспо, %, С 68,18, Н 9,73; И 4,00; С 1 9,53.С 211 135 г О 2Н 1( 1.Вычислено, ,",; С 68,20; 1-1 9,81;3,78; С 1 9,58.П р и м.е р 9. гг-Амипобензоат 1- (3-оксифецил) -2- 1-метил-циклопентилпропил - (1)- амицо -этацола.20 г (0,05 моль) 2- Х-бецзил- (1) -метил- циклопегпилпропил- (1) -амипо -3 - оксиацетофенонгидрохлорида гидрируют и перерабатывают аналогично примеру 8, причем к высушенному эфирному раствору прибавляют концентрированный раствор рассчитанного количесгва и-амицобензойной кислоты в метаноле, Осажденный целевой продукт после пере- кристаллизации из этилацетата плавится прц 81 С. Выход 18,5 г (92% от теории).Найдено, %: С 68,40; Н 8,17; М 6,40.СггНт 1 чО СНгО,.Вычислено, %: С 68,40; Н 8,31; М 6,65.П р и м е р 10, 21,5 г (0,05 моль) 2- М-бепзил- (4-метил-циклогексилпен г ил - (2) - амино -3-оксиацетофеноцгидрохлорила гидрируют и перерабатывают по примеру 9. 11 олучецный и-амицобензоат 1- (3-оксифенил) -2- 4-метил-циклопентил - (2) - амицо - этацола - (1) плавится при 195 С.П р и м с р 11. и-Амишобензоат 1-(4-оксифенил) -2- 1 - метил - 3 - циклогексилпропил - (1)- амино -пропацола- (1) .Раствор 21,5 г (0,05 моль) 2- К-бецзил- метил-циклогексилпропил- (1) -амицо - 4-оксипропиофенонгидрохлорида приблизительно в 200 мл этанола гидрируют при 50 С с 5 г 10%-ного палладия ца угле в качесгве катализатора до окончания поглощения водорода. Затем катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают в вакууме и остаток поглощают простым эфиром, После этого эфирную фазу промывают водой, сушат нал сульфатом натрия и прибавляют к ней рассчитанное количество и-аминобензойной кислоты, растворенной в небольшом количестве метанола, Далее растворители выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из смеси этилацег ат - петролейный эфир. Полученный целевой продукт плавится при 106 в 107. Выход 16,2 г (75,5% от теории),Найдено, %: С 69,45; Н 8,62; Х 6,03, Сг 5 НэгХ 02 СгНгХО 2.Вычислено, %; С 69,50; Н 8,69; Х 6,23.П р и м е р 12. и-Амицобецзоат 1-(4-оксифенил) -2- 1 - метил - 3- циклогексилпропил - (1)- амино -этанола.21 г (0,05 моль) 2- М-бензил- (1-метил- циклогексилпропил- (1) - амицо -4-оксиацетофепоцгидрохлорида гидрируют по примеру 11. После отфильтровывания от катализатора и выпаривания растворителя остаток промывают водой, а за" ем петролейным эфиром, Образовавшееся твердое вещество поглощают метанолом и превращают описанным выше способом в гг-аминобензоат. После перекристаллцзации цз смеси этилацетат-петролейный эфир сосдцнегше плавится при 140 - 142"С.1 р и мер 13. и-Амцнобензоат 1-(3-окспфенил) -2- (1 - метил-ццклогексилпропплампно)- этацола- (1).0,5 г 10%-ного палладия ца угле в качестве катализатора активируют прц 40 С и давлении водорода 560 мм в 20 мл метанола. Затем добавляют раствор 3,2 г (0,01 моль) 2-(1- метил- ццклогексцлпропцлампно) - 3- оксиацетофецонгцлрохлорила в 30 мл метанола ц продолжают гидрцровагше ло окончания поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора растворитель перегоняют в вакууме, рН масляного остатка доводят разбавленным водным раствором двууглекислого калия до 8,5 и смесь экстрагируют простым эфиром. После высушивация эфирной фазы нал сульфатом натрия к последней прибавляют эфирный расгвор рассчитанного количества и-ампцобензойпоц кислоты. Получают ,5,5 г (83;о от еорцц) целевого продукта, т. пл. 124 С. Пре гмет изобретения 1. Способ получения этацоламццов общецформулы ОН (сн, , СК- СН - МН А -(СНйщ ,ЖФ В где Х - гцЛРоксцл в положении 3, 4 цггпли 5; А - прямой цлп разветвленный алкцлен с 1 - 6 атомамц углерода;гп - 0,1 цлц 2;п - О, 1, 2 или 3,пли их солей, отличающийся тем, что кетоц общей формулы 0 (Н ) гг- С - СН 2 - Ы - А (СК)тХХ где Х, А, гп ц и имеют вышеуказанные значения;2 - волород цлц бензил,восстанавливают известным способом с последующим выделением целевого продукта в свободном виде цлц в виде соли.2. Способ по п, 1, о т л н ч а ю щ ц й с я тем, что в случае, если 2 - водород, восстановление проводят боргидридом натрия.3. Способ по и. 1, отл и ч а ю щи йся тем, что в случае, если Х - бецзил, восстановление проводят каталцтцчески.