Способ получения ангидридов 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1, 4 дигидро-хинолин-3-карбоновой кислоты и борных кислот

(51) ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР ОМИТЕТОТКРЫТИЯМ РЕТЕНИЯ ОПИСАНК ПАТЕНТУ ро-хинолин-З-,рных кислот В 1В Н где К - алсигруппа, ми свойств соба получ ний в синт лока сп не-: СН=С (С 1)-С (Р) -СН (СООВ.,) -С (О) ние, ведутиСН-С=С-Кгде К 2- Нводным боалкильнаяПроцесс псутствиилота). 1 е акцией ,Н,)-СН-алкил с произОСОК)з, где Кзппа, при 80-110 С ельно ведут в приля (уксусная кисра ф-лы В С -С-гру редпочтит растворите з,п,ф-лы. Изобретение ополучения новыхтов полезных прицика, Более конкспособа получени1-этнл-фтор-хлгидро-хинолин-Эборных кислот об 0(71) Хиноин Дьедьсео Еш ВедьесетиТермекек Дьяра РТ (Н 11)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНГИДРИДОВ"1-ЭТИЛ-ФТОР-ХЛОР-ОКСО,4-ДИГИДРО-ХИНОЛИН-Э-КАРБОНОВОИ КИСЛОТЫ ИБОРНЫХ КИСЛОТ(57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частностик получению ангидридов 1-этил-фторносится к способу ромежуточных продукполучении норфлоксаетно оно касается новых ангидридовор-оксо,4-диарбоновой кислоты и ей формулы 1,ЯО 1604156 7-хлор-оксо,4-дигкарбоновой кислоты иф-лыВ ифатическая С - С- бладающих антибакте ми, Цель - разработ ния промежуточных с зе норфлоксацина. Пгде Б. - алифатическая С-С ацилоксигруппа, которые могут с большей эффек"тивностью использоваться в синтезепри получении 1-этил-б-фтор,-заме 5щенных-оксо,4-дигидро-хинолин-Зкарбоновых кислот, обладающих антибактериальными свойствами.Цель изобретения - получение новыхпромежуточных соединений (1) в синтезе норфлоксацина, имеющих преимущества перед известными аналогами.П р и м е р 1. Смесь 9,3 г барнойкислоты и 70 г пропионового ангидридаперемешивается при 100 С в течение 1515 мин, после чего реакционная смесьнагревается до точки кипения. Черезполчаса температура понижается до.110 С и добавляется 29,8 г этил"1 этил-б-фтор-хлор-оксо,4-дигидро-щхинолин-карбоксилата. Реакционнаясмесь, которая через несколько минутпревращается в густую суспензию, перемешивается при 110 С в течение 2 ч,затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 30 мл воды. Ре-акционная смесь охлаждается, выпавшиев осадок кристаллы отфильтровываются,Таким образом получается 41,5 г1-этил-фтор-хлор"4-оксо,4-дигид.зцро-хинолин-карбоновая кислота -борди(пропионилокси)-ангидрида, выход:97,7%, т,пл. 252 С (с разложением),Вычислено, % С = 50,70; Н 4,26Б 3,29.35С 6 Н,8 ВРС 1 ЮтНайдено, %: С = 50,941 Н 4,15;Б 3.41,П р и м е р 2, Смесь 46,3 г борной кислоты и 345 г пропионового ангидри 40вода перемешивается при 100 С в течение 15 мин, после чего реакционная смесь нагревается до кипения. Через полчаса реакционная температура понижается до 110 С и добавляется 134,5 г 1-этил" б-фтор-хлор-оксо,4-дигидро-хинолин-карбоновой кислоты. Реакционо ная смесь перемешивается при 10 С в течение 2 ч и охлаждается при 10 С. Реакционная смесь разбавляется 150 мл50 воды и оставляется кристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпавшие в осадок кристаллы отфильтровьваются, промываются водой и сушатся в вакууме, Таким обра 55 зом получается 208,6 г бор-ди-пропио-нилокси-. ангидрида 1-этил-фтор"7-,; хлор-оксо,4-дигидро-хинолин-Зкарбоновой кислоты, выход 98%, Продукт плавится при 269 С (с разложением). Смесь образовавшегося продукта с некоторым количеством соединения, полученного в соответствии с примером 1, не обнаруживает никакого понижения температуры плавления.П р и м е р 3. Смесь 9,3 г борной кислоты и 54,1 г уксусного ангидрида нагревается при 110 С в течение 30 мин. Реакционная смесь охлаждается до 80 С и добавляется 298 г этил-этил-б-фтор-хлор-оксо,4-ди." гидро-хинолин-З-карбоксилата, Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч, охлаждается до ниже 10 С и разбавляется 100 мл воды. Охлажденная реакционная смесь оставляется кристаллизоваться в холодильникев течение ночи. На следующее утро осажденные кристаллы отфильтровываются, промьваются водой и сушатся, Таким образом получается 33,5 г бар- ди(ацетокси)ангидрида 1-этил-фтор-хлор-оксо,4-дигидро-зинолин-карбоновой кислоты. Выход 84,4%.о Продукт разлагается при 274 С.Вычислено, %: С 48,34; Н 3,543 Б 3,52,С Н 1 РС 1 ВЮНайдено, %: С 48,48; Н 3,43; Н 3,571П р и м е р 4. 2,74 г борной кислоты и 22,6 г ангидрида уксусной кислоты подвергаются взаимодействию в присутствии 2 мг хлористого цинка, К ангидриду уксусной кислоты постепенно добавляется барная кислота, при этом температура реакции поднимается до 88 ОС, Температура реакционной смеси затем медленно повышается до 110 С и добавляется 8,79 г этил-этил-фтор,4-дигидро-хлор-оксо-З"хинолинкарбоксилата, который предварительно растворялся в 18 мл горячей 96 вес.Е./ /объем уксусной кислоты, Оранжево- красный прозрачный раствор перемешивается в течение 2 ч при 110 С, а затем ему дают возможность охладиться, Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровываются и промьваются несколько раз водой и один раз метанолом и сушатся. Получается 10,8 г (92,1%) не совсем белого (1-этил-б-фтор-хлор,4-дигидро-оксо"хинолин-карбоксилат , 0 (-бис/ацетат)"бора, разлагаю фщегося при 273 С.6 6гидридного производного 1-этил-фтор-хлор-окси,4-дигидро-хинолин-З- карбоновой кислоты, выход 97,7%. ПроФ дукт реакции разлагается при 252 С.Вычислено, %: С 50 79; Н 4,26; Ю 4,29.С щН АРС 1 ЮНайдено, %: С 50,94; Н 4,5; Ы 3,41.Таким образом, с помощью целевых продуктов 1 упрощается синтез конечных фармакологически активных производных 1,4-ди-гидрохинолин-карбоновых кислот. Формула изобретения 1, Способ получения .ангидридов 1 этил-б-фтор-хлор-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты и борныхкислот общей формулы ЕВ 1 ВГВО Огс1 ОС 1 Ж1С,11,где К - алифатическая С -С ацилоксиггруппа,о т л н ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 11О где К - водород или С-С -алкил, подвергают взаимодействию с производным бора общей формулы 111 осоа в осокОСОВзгде К - алкипьная С-С - группа, при 80-110 С.2, Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводят в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота. 5 160415Вычислено, %: С 48,35%; Н 3,55%;Н 3,52%,СП ВС 1 ГИО,Найдено, %; С 48,2 ь; Н 3,5;Б 3,2%.П р и м е р 5. 19,5 г Бор-ди-пропионилокси-ангидридного производного1-этил"фтор-хлор-оксо,4-дигщро-хинолин-карбоновой кислоты и 1011,9 г пиперазина подвергаются реакциивзаимодействия в 72 мл диметилсульфокосида при 110 С в течение одного часа,Реакционная смесь охлаждается до 90"Си добавляется 116 мл 6%-ного, 15(вес)объем) водного раствора гидрокиси натрия. Водная реакционная смесьвыдерживается в течение 1 ч при слабом кипении, после чего она охлаждается до комнатной температуры. Величина рН раствора регулируется до 7 спомощью 96%-ной (вес/объем) уксуснойкислоты. Реакционной смеси позволяюткристаллизоваться в течение ночи в холодильнике. На следующее утро выпадающие в осадок кристаллы фильтруются,промываются водой и высушиваются подвакуумом при 90-95 С до постоянноговеса. Таким образом, получаются14,0 г 1-этил-б-фтор-оксо,4-дигидро-пиперазинохинолин-карбоновойкислоты, выход 95,9%. Продукт реакцииразлагается при 221-222 С (из смесидихлорметана н метанола),Вычислено, %: С 60,18; Н 5,68;Н 13,16СеНе РИзО зНайдено, %: С 60,07; Н 5,74;Н 13,18.Исходное вещество получается следующим образом,Смесь 9,3 г борной кислоты и 70 гпропионового ангидрида перемешиваетсяпри 100 С в течение 15 мин, после чесго реакционная смесь нагревается до 45температуры кипения. После получениятемпература понижается до 110 С и добавляется 29,8 г этилового эфира 1 этил-б-фтор-хлор-оксо,4-дигидрохинолин-карбоновой кислоты. Реакционная смесь, которая превращается вгустую суспензию в пределах нескольких минут, перемешивается при 110 С втечение 2 ч, охлаждается до комнатнойтемпературы и разбавляется с помощью300 мл воды. Реакционная смесь охлаждается и выпадающие в осадок кристаллы фильтруются, Таким образом получаются 41,5 г бор-ди(пропионилокси-ан