Смешанные ангидриды хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты как промежуточные продукты для получения производных пиперазинил-3-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью

(5)5 С 07 О 215/5 К 31 41 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССРОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИК ПАТЕНТУ содержа или фторРеаге фтор, хло плекс ил ное обще алкил, со и необя ном, или углерод 1(71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ(НО)(54) СМЕШАННЫЕ АНГИДРИДЫ ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И БОРНОЙ КИСЛОТЫ КАК ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНИЛ-ХИНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИХ АНТИБАКТЕ РИАЛ Ь НОЙ АКТИВ НОСТЬ Ю (57) Использование; в качестве промежуточных продуктов в синтезе производных пиперазинил-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью. Сущность изобретения: продукт общей формулы Изобретение относится к новым произ- одным смешанных ангидридов хинолинарбоновой кислоты и борной кислоты бщей формулы где Я - циклопропил г 3 группа общей формулы 0,В В СН 2 СЯ 5 йбй 7, где Я 5-Я 7- водород, галоген, фе О, нил, 4-галогенфенил,2,4-дигалогенфенил или3,4-дигалогенфенил: Я и Я 2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа, щая 2-6 атомов углерода йз-хлор Я 4 водород или фторнтск: продукт общей формулыгде Я, Яз,Я 4 имеют укаСООБЩА занные значения: йаводород или алкил, со- У держащий 1-4 атома углерода. Реагент П: тетрафторборная кислота НВР 4 или тригалоидный бор ВХз. где Х- р или бром или его эфирный комтриацилоксиборатное производ- Й формулы В(ОСОЯ 9)31. где Я 9 держащий 1-5 атомов углерода ательно замещенный галогеарил, содержащий 6-10 атомовгде Я - циклопропил или группа общей фор 1мулы"СН 2 СЯ 5 Я 6 В 7е которой В 5, Я 6 и Я 7- водород, или галоген,или фенил, или 4-галогенфенил, или 2;4-дигалогенфенил, или 3,4-дигалогенфенил;Я 1 и Вг-галоген или алифатическая ацилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода;Вз - хлор или фтор;Я 4 тДРДОрод Или фтор,которыяются промежуточными продуктамидля йолучения производных пиреразинил-хинолинкарбоновой кислоты,обладающих антибактериальной активностью,Последние соединения могут быть получены иэ этилового эфира 1-и-фторфенилфтор-хлор-оксо,4-дигидрохинолин-Зкарбоновой кислоты в две стадии, 1-и-фторфенил-б-фтор,4-дигидро-оксо-(4-метилпиперазинил)- 3-хинолинкарбоновая кислота может быть получена путем взаимодействия1-п.фторфенил-б-фтор-хлор,4-дигидрооксохинолин-карбоновой кислоты (получается путем гидролиза сложного эфира) с1-метилпиперазином в присутствии растворителя при 100 С в течение 20 ч,Цель изобретения - получение новыхпромежуточных продуктов для полученияпроизводных пиперазинил-хиноликарбоновой кислоты, позволяющих получить,ихболее простым путем,Соединения общей формулы 1, в которой В, Я 1, Я 2, Вз и В 4 являются такими, кэк1установлено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения общейформулыв которой В 1 Вз и В 4 являются такими, как установлено выше, а Вв- водород или С 1-.С 4- алкил, и тетрафторборной кислоть 1 формулыНВГ 4или тригалоидного бора общей формулыВХзв которой Х - фтор, хлор или бром, или его эфирного комплекса или триациклоксиборатного производного общей формулыВ(О СОВ 9)зв которой Я 9 - С 1-С 5 и необязательно замещенный галогеном, или арил, содержащий 6-10 атомов углерода.П р и м е р 1, К смеси 093 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 4,6 г уксусной кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получаетсяпри 80 С. К прозрачному раствору добавля 5 ют при 100 С по каплям раствор 3,1 г этилового эфира 1-циклопропил-фтор-хлор 1,4-дигидро-оксохинолин-З-карбоновойкислоты в 5 мл горячей 96 вес/об.%-нойуксусной кислоты. Реакционная смесь пере 1 О мешивается при 110 С в течение 2 ч, затемохлаждается до 10 С и разбавляется 10 млводы. Полученная таким образом суспензияперемешивается при 10 С 2 ч. Выпавшие восадок кристаллы кремового цвета фильтру 15 ются, промываются водой и этанолом и высушивэются. Таким образом получаются4,02 г смешанного ангидрида борной кислоты - (1-циклопропил-фтор-хлор4-дигидро-оксохинолин-З-карбоксилат-О,320 0 )-дис(ацетато-О)-бора, Продукт реакцииразлагается при 254-256 С,Вычислено,%: С 49,86; Н 3,45; М 3,42.С 17 Н 1407 МВ С Г:Найдено,%: С 50,03; Н 3,41; й 3,50,25 П р и м е р 2. В 15 мл 50 вес/Об.%-номводном растворе тетрафторборной кислотыперемешиваются З,О г этилового эфира 1 атил,7,8-т р и фто р,4-ди гидро-о ксохинолин-карбоновой кислотой при 80-90 С вЗО течение 2,5 ч. Выпадение в осадок кристаллов из прозрачного раствора начинает происходит после 30 мин, после чего получаетсягустая суспензия. Реакционная смесь охлаждается до комнатной температуры и кри 35 сталлизуется в течение ночи путемохлаждения льдом. Выпадающие в осадоккристаллы фильтруются и промываются водойи метанолом. После высушивания получают 3,1г (1-атил,7,8-трифтор,4-дигидро-оксо 40 хинолин-З-карбоксила-О, 0 )-дифторбора;зПродукт реакции разлагается при 289 С,Вычислено,%; С 45,18: Н 2,21; К 4,40.С 12 Н 7 В Е 5 ИОЗНайдено: С 45,26; Н 2,18; М 4,3245 П р и м е р 3. Смесь 093 г борнойкислоты и 6,9 г ангидрида пропионовой кислоты перемешивается при 95-100 С в течение 30 мин, к реакционной смеси при стабилизированном нагревании добавляет ся раствор 3,0 г этилового эфира 1-этил 6,7,8-трифтор,4-дигидро-оксохинолин 3-карбоновой кислоты в 12 мл теплой пропионовой кислоты. Полученный таким образом красный раствор перемешивается при 110 С в течение 5 ч, а затем охлаждается до комнатной температуры и разбавляется 150мл воды. Выпадающие в Осадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метано-. лом и высушиваются. Таким образом получаются 4;1 г смешанного ангидрида борной45 50 55 С 57.95; Н 5,37; М 11,90 кислоты -(1-этил,7,8-трифтор,4-дигидро 4-оксохинолин-З-карбоксилат-О, 0 )бис(про 3 4и ко нато-О)-бора. П родукт реакцииразлагается при 195-196 С,Вычислено,%: С 50,61; Н 4,01; й 3,29.С 1 вН 17 ВЕзИО 7Найдено.%: С 50,72; Н 4.11; И 3,31.П р и м е р 4. К смеси 1,85 г борнойкислоты и 20 мг хлористого цинка добавляется 10 мл ангидрида уксусной кислоты, Суспензия перемешивается, в то время кактемпература смеси поднимается до 80 С, азатем понижается, Перемешивание продолжается в течение дополнительного часа при110 С, после чего по каплям добавляетсяраствор 6,0 г этилового эфира 1-зтил,7,8 трифтор,4-дигидро-оксохинолин-З-карбоновой кислоты в 20 мл теплой 96вес/об,%-ной уксусной кислоты, Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 2 ч и охлаждается до .комнатнойтемпературы. К реакционной смеси добавляется 150 мл воды и полученная таким образом суспензия перемещивается приохлаждении в течение 3 ч, Выпадающие восадок кристаллы фильтруются, промываются водой и метанолом и высушиваются.Таким образом получаются 7,7 г (1-этил 6,7,8-трифтор,4-дигидро-оксохинолинЗ-карбоксилат-О, 0 )-бис(ацетато-О)-бора,зПродукт реакции разлагается при 211 С.Вычислено,%: С 48,15; Н 3,28; й 3,52.С 16 Н 1 зВЕМ 07Найдено.%: С 48,12; Н 3,28; М 3,54,П р и м е р 5, К 30 мл 50 вес/об,%-номуводному раствору тетрафторборной кислоты при перемешивании добавляются 3,64 г(0,01 моль) этилового эфира 1-(4-фторфенил)-6-фтор-хлор,4-ди гидро-о ксохинолин-карбоновой кислоты, после чего реакционная смесь нагревается до 110 С.Полученный таким образом раствор перемешивается при 110 С в течение 2 ч, за этовремя начинается выпадение осадка. Реакционная смесь охлаждается и кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения сольдом. Выпадающие в осадок кристаллыфильтруются, промываются 5 мл воды и 5 млметанола. Таким образом получаются 3,66 г1-(4-фторфенил)-6-фто р-хлор,4-дигиуро-оксохинолин- карбоксилат,0 - здифторбора в виде белых кристаллов, т.пл.324-326 С.Вычислено,%: С 50,11; Н 1,84: Н 3,65.С 16 Н 7 ЙОзВ Е 4 ОНайдено,%: С 50,21; Н 1,92; й 3,68.П р и м е р 6; К смеси 0 93 г борнойкислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляются 4,59 г уксусной кислоты, после чегосуспензия нагревается медленно при пере 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 мешивании, Прозрачный раствор получается при 80 С. Раствор 3,64 г (0,01 моль) этилового эфира 14-фторфенил)-6-фтор-хлор,4-дигиидро-оксохинолин-карбо- новой кислоты в 20 мл горячей 96 вес/об.%-ной уксусной кислоты добавляется по каплям к прозрачному раствору при 100 С, Реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение 3 ч, охлаждается и разбавляется 10 мл воды. Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом, Выпадающие в осадок белые кристаллы фильтруются, промываются 5 мл воды и 5 мл этанола. Таким образом получаются 4,54 г кристаллического 1-(4-фторфенил)-6-фтор-хлор,4- дигидро-оксохинолин-карбо- ксилат-О,з 0 )-бис(ацетато-О)-бора. Продукт реакции разлагается при 248-250 С.Вычислено,%: С 51,82; Н 2,83; й 3,02.С 2 ОН 1 ЗМО 7 В Е 20Найдено,%: С 52.01; Н 2,92; й 3,07.П р и м е р 7. К смеси 0,93 г борной кислоты и 1,5 мг хлористого цинка добавляют 5,3 г 97 вес/об.%-ного ангидрида пропионовой кислоты, после чего суспензия нагревается медленно при перемешивании. Прозрачный раствор получается при 90 С. К раствору добавляются 3,64 г(0,01 моль) этилового эфира 1-(4-фторфенил)-6-фтор- хлор,4-дигидро-оксохиноли н-карбоновой кислоты и реакционная смесь перемешивается при 110 С в течение получаса, затем охлаждается и разбавляется 6 мл воды, Смесь кристаллизуется в течение ночи путем охлаждения льдом. Выпадающие в осадок кристаллы фильтруются и промываются 5 мл воды и 5 мл этанола, Таким образом получаются 4,72 г кристаллического 1-(4- фто р фен ил)-6-фто р-хлор,4-ди гидро- оксохинолин-З-карбоксилат-О, 0 3-дифтор 4бора. Продукт реакции разлагается при 278- 280 С,Вычислено,%; С 53,75; Н 3,49, й 2,85.С 22 Н 17 ИО 7 В Е 2 СНайдено.,4: С 53,71: Н 3,39: И 2,79.Получение целевых биологически активных соединений на основании новых промежуточных продуктов. П р и м е р 8, 1,06 г (1-атил,7,8-трифтор4-дигидро-оксохинолин-карбоксилат,0 )- бис(пропионато)-борона подз 4вергали взаимодействию с 0,75 г 1-метилпиперазина. В результате получали 0,79 г1-атил,8-дифтор,4-ди гидро-оксо-(1 метилпиперазино)-хинолин- карбоновойкислоты, т.пл. 239-240 С,Рассчитано,%: С 58,10; Н 5,45; М 11,91,С 17 Н 19 Е 2 ЙЭОЗНайдено,%:П р и м е р 9. 0,46 г 1-(4-фторфенил)-6 фтор-хлор4-дигидро-оксохиноинкарбоксилат-О, О )-бис(ацетат)-бороназподвергали взаимодействие с 0,6 г К-метилпиперазина в 5 мл диметилсульфоксида при110 С в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляли 10 мл 5%-ного (мас.%)водного раствора гидрокарбоната натрия икипятили ее в течение 2 ч с обратным холодильником, после чего с помощью 96%-ной(мас.%) уксусной кислоты, устанавливали еерН равным 7, Реакционную смесь затем охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали холодной водой, Врезультате получали 3,54 г 1-(4-фторфенил)б-фтор-(К-метилпипераэинил)-1,4- дигидро- оксохинолин-карбоновой кислоты,т.пл, 282-284 С, Полученную карбоновуюкислоту растворяли при нагревании в разбавленном растворе соляной кислоты, раствор упаривали в вакууме, получая врезультате хлористоводородную соль 1-(4 фторфен ил(-6-фтор-(К-метил пи пераэинил)1,4-дигидро- оксохинолин-карбоновойкислоты, Полученный продукт разлагалсяпри температуре выше 270 С,Рассчитано,%: С 63,15; Н 4,79; К 10,52,С 21 Н 19 Р 2 КЗОЗНайдено,: С 63,27; Н 4,89, М 10.35,П р и м е р 10. 4,1 г (1-циклопропилфтор-хл оо,4-дигидро- оксохинолинкарбоксила-О,Оц)-бис(ацето-О)-борона и 2,8г ангидрида пипераэина нагревали при премешивании в 16 мл диметилсульфоксида до110 С. К красно-коричневому раствору добавляли 40 мл 3%-ного (мас,%) водного раствора гидроксида натрия и кипятилиреакционну 1 о смесь с обратным холодильником в течение 1 ч, Горячий бледно-желтыйраствор фильтровали и устанавливали егорН равным 7 путем добавления 1,8 мл 96%ной уксусной кислоты. Реакционную смесьзатем охлаждали до комнатной температуры, выпадающие кристаллы отфильтровывали, промывали водой и метанолом ивысушивали, Сырой продукт подвергалиочистке путем кипячения в 10 мл воды. Врезультате получали 2,99 г 1-циклопропил 6-фтор-(1-пипераэинил)-1,4-дигидро-оксохинолин-карбоноаой кислоты, Полученный продукт разлагался при 255 С.Рассчитано,%: С 61.62; Н 5,48; К 12,68,С 17 Н 16 КзОзНайдено,%: С 61 58, Н 550, К 12,61.П р и м е р.11. 1,99 г (1-этил,7,8-трифтор4-дигидро-оксохинолин-карбоксилат-О,О )- бис(диацетэто-О)-борона подверЗ 4гали взаимодействию с 1,29 г пипераэина в8 мл диметилсульфоксида при 110 С в течение 2 ч, После этого к реакционной смеси добавляли 20 мл 3%-ного (мас,%) водногораствора гидроксида натрия, кипятили ее втечение 1 ч с обратным холодильником иустанавливали рН равным 7, добавляли к5 ней 96%-ную (мас.%) уксусную кислоту, После охлаждения и разбавления 10 мл водывыпадающие кристаллы отфильтровывали ивысушивали. В результате получали 1,59 гбледно-коричневого желтого цвета 1-этил,810 дифтор-.1,4-дигидро-оксо-пиперази- нохинолин-карбоновой кислоты, т.пл. 234 С.Рассчитано,%: С 56,90; Н 5,07; К 12,45.С 16 Н,17 Р 2 КЗОЗНайдено,%: С 57,03; Н 5,11; К 12,51.15 П р и м е р 12. 1,06 г (1-атил,7,8-трифтор4-дигидро-оксохинолин-карбоксилат-О, 0 )-бис(пропионато)-борона подз 4вергали взаимодействию с 0,64 г пиперазина в 4 мл диметилсульфоксида, После этого20 добавляли 6,3 мл 6%-но. о (мас,%) водногораствора гидроксида натрия и кипятили реакционную смесь в течение 1 ч с обратнымихолодильником, После фильтрации рН раствора устанавливали равным 7 с помощью25 96%-ной (мас.%) уксусной кислоты, добавляли 10 мл воды и охлаждали смесь в течениеночи. Выпадающие кристаллы отфильтровывали, промывали водой и высушивали. В результате получали 0,74 г 1-этил,8-дифтор,430 дигидра-оксо-пиперази- нохинолинкэрбоновой кислоты, т,пл, 232 -236 С,Рассчитано,%; С 56,90; Н 5,07; К 12,45,С 16 Н 17 Г 2 К 303Найдено,%: С 56,85; Н 5,00; К 12,39,35 П р и м е р 13. 1,99 г (1-атил,7,8-трифтор4-дигидро-оксохинолин-карбоксилат-О, 0 )-бис(ацетато)-борона подвергаЗ 4ли взаимодействи 1 о с 1,5 г 1-метилпипперазина, В результате получали 1,5 г40 1-этил,8-дифтор,4-дигидро-оксо-(1 метилпиреразино)-хинолин-карбоновойкислоты, т. пл,238-240 ОС.Рассчитано,%: С 58,10; Н 5,45. К 11 91.С 17 Н 19 Г 2 Кз 0345 Найдено,%: С 58,19; Н 5,53; К 11,87.П р и м е р 14, 4,1 г (1-циклопропилфтор-хлор,4-ди гидро-оксохин олин-Зкарбоксилат-О, 0 )-бис(ацетэто)-борона из а3,7 этилпиперазина нагревали в 16 мл диме 50 тилсульфоксида при перемешивании до90 С; Через 10 мин добавляли 40 мл 3%-ного (мас,о ) водного раствора гидроксида натрия и реакционную смесь кипятили втечение 1 с с обратным холодильником. Горячий раствор фильтровали и устанавливэли его рН с помощью 96%-ной уксусной кислоты равным 7. Реакционную смесь охлаждали, выпадающие кристаллы отфильтровывали и промывали водой. В результате получали З,З г 1-циклопропил-(4-этилпи1838302 10 10 щей формулы алоген, фенил, генфенил или2 Составитель Г. ЖуковТехред М,Моргентал Редак ректор Е, Пап акаэ 2900 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКН 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 перазинил)-6-фтор,4-дигидро-оксохино лин- карбоновой кислоты, т,пл. 183-185 С,Формула изобретенияСмешанные ангидриды хинолинкарбоновой кислоты и борной кислоты общей 5 формулы 1; где Й - циклопропил, группа1СН 2 СВ 5 ВбВ 7,где Вб. Йб и В 7 - водород,4-галогенфенил, 2,4-дигал3,4-дигалогенфенил В и Й 2- галоген или алифатическая ацилоксигруппа. содержащая 2-6 атомов углерода;Йз - хлор или фтор;В 4 - водород или фторкак промежуточные продукты для получения производных пиперазинил-хинолинкарбоновой кислоты, обладающих антибактериальной активностью. П риоритет по приз на кем: 08.04.81 при В - циклопропил или В 1 и1В 2 - галоген или алифатическая ацилоксигруппа, содержащая 2-6 атомов углерода. Йз хлор, Й 4 - фтор;10.01.81 при Й - группа формулы СН 2 СВбйбВ 7, где Вб, Вб, В 7- галоген, фенил, 4-галогенфенил, 2,4-дигалогенфенил или 3,4-дигалогенфенил, Вз - фтор; В 4 - водород.