Способ получения метилового эфира 8-(2, 5-диметокси -2, 5 дигидрофурил-2)-октен-5-овой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 5 с 07 о 307132ДОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯИДЕТЕПЬСТВУ АВТОРСКОМ УДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтезаАН Латвийской ССР(56) 1, И.В,Р 1 оуд "Ргоьсад 1 апспавапд Сопуепегь 18, Бупсйез 15, о 1сус 1 орепсепо 1 опе Ргесцгьогз соргозса 91 апс 1 пз 1 гов 2,5 д 11 у 3 го,5"д "пес)1 оху)цгапвн) - 6. Огд. Спев,)1978) М 47, с. 1641 (прототип).(54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЕТИЛОВОГОЭФИРА 8-(2)5-ДИМЕТОКСИ)5-ДИГИДРОФУРИЛ"2)ОКТЕН"ОНОЙ КИСЛОТЫ с использованием конденсации с карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом поВиттигу и окислительного метоксипирования бромом в метаноле, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью упрощения и улучшения безопасности процесса, диацеталь 3-(2-фурил)акролеина подвергают каталитическому восстановлению в присутствии палладия на угле, полученныйдиацеталь 3"(2-фурил)пропионовогоальдегида.подвергают кислотному гидролизу в присутствии гидрохинона,полученный 3-(2-фурил)пропионовцйальдегид подвергают конденсации скарбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом по 3 иттигу, полученную 8-(2-фурил)-октен-овую кислоту этерифицируют метиловым спиртом в при.сутствии кислотного. катализатора и полу".ценный метиловый эфир 8-(2,5-диметокси)5-дигидрофурил)октен-овбйкислотц окислительно метоксилируютбромом в метаноле при минус 70 - минус 78 С.Изобретение относится к новомуспособу получения метилового эфира8-(2,5-диметокси,5-дигидрофурил)октен-овой кислоты, который явля"ется исходным продуктом для синтезапростагландинового синтона 2-(6-карметоксигексен-ил)-4-оксициклопент"2-ен".1-:,она.Известен способ получения метило1.о эфира 8-(2,5-диметокси,5-дигидрофурил)октен-овой кислоты восстановлением этилового эфира 3-(2 Фрил)акриловой кислоты на катализаторе - никель Ренея с последующимокислительным метоксилированием этилового эфира 3-(2-Фурил)пропионовой.кислоты бромом в метаноле при -30 оС,восстановлением сложноэфирной группировки этилового эфира 3-(2,5"диметокси-дигидрофурил)пропионовой кислоты диизобутилалюминий гидридом (ДИБАЛ) при -78 доальдегидной, конденсацией продуктавосстановления с карбоксибутилтрифенилфосфоний бромидом по В иттигуи метилированием карбоксильной группы полученной 8-(2,5-диметокси,5 дигидрофурир)октен-свой кислотыйодистым метилом в диметилсульфоксидеНедостатками данного спософ являются применение малодоступного ивзрывоопасного диизобутилалюминийгидрида, а также превращение фуранового цикла уже во второй стадиисинтеза в малостабильное ацидофобное производное 2,5-диметокси,5"дигидрофурана, что осложняет выделние и очистку промежуточных продуктов, Кроме того, этерификация карбоксильной группы проводится йодистым метилом в диметилсульфоксиде,применение которого затрудняет вы"деление целевого продукта,Целью изобретения является упро; щение и улучшение безопасности процесса.Цель достигается согласно способу, который заключается в том, чтодиацеталь 3-(2-Фурил)акролеина подегает каталитическому восстановлениюв присутствии палладия на угле, полученный диацеталь 3-(2-фурил)пропионового альдегида подвергают кислотному гидролизу в присутствиигидрохинона полученный 3-(2-фурил)пропионовый альдегид подвергаютконденсации с карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом по Виттигу, за" 10494892тем полученную 8-(2-фурил)октен-овую кислоту этерифицируют метиловым спиртом в присутствии кислотного катализатора и полученный ме- .тиловый эфир 8-(2,5-диметокси,5 б- -дигидрофурил)октен-овой кислоты окислительно метоксилируют бро"мом в метаноле при(-70)-(-78) С.во- Процесс окислительного метокси"10 лирования осуществляют при (-70)- (-78) С для уменьшения образовау- ния продуктов бромирования цис-двойной связи боковой цепи. Целевойпродукт выделяют с помощью колоноч 15 ной хроматографии на силикагеле,Выход продукта реакции 284,. РеагентВиттига готовят из карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида и димсилнатрия в растворе диметсульфоксидас20 и тетрагидрофурана при 0-3 С в инерт".ной атмосфере для предотвращенияразложения образовавшегося илида.,П р и м е р. Метиловый эфир 8"(25-диметокси-дигидрофурил)25 октен-.оной кислоты.Диэтилацеталь 3-(2-Фурил) пропионового альдегида. В колбу помещают 9 гизмельченного товарного катализатора КДФ (18 Рд на угле) и 200 млабс этайолд, Катализатор активируют в атмосфере водорода при перечешивании в течение 20 мин, затем добавляют 117,6 г (0,6 моль) диэтилацеталя 3-(2-фурил)акролеина растворенного в 300 мл абс, этанола,Реакционную смесь интенсивно перемешиваютт при комнатной температурее. в атмосфере водорода без избыточногодавления около 6 ч. Реакцию восстановления контролируют методом ТСХ напластинках силуфол ОЧ 4 Растворительгептан-этилацетат (7:3) для исходного соединения В 0,81, для целевого продукта й 0,82, Исходное соединение обнаруживает поглощение в Уфсвете, с ванилиновым реагентом дает синее пятно, Целевой прсдукт в.Уф-свете не абсорбирует, с ванилиномпятно малинового цвета, переходяеР щее в синее. Ванилиновый реагент приготавливают из 3 г ванилина, 100 млэтанола и 1 мл концентрированной серной кислоты, После опрыскивания пластинку нагревают,После окончания реакции катализатор отфильтровывают, отгоняют этанол,остаток перегоняют в вакууме, собираяфракцию с т.кип. 102- 105 оС (1213 мм рт.ст.), Получают 107,5 г ди"3 1049 этилацеталя 3-(2-фурил)пропионового альдегида (904 от теоретического). Т.кип. 110-115 оС (22 мм рт.ст,.) по литературным данным.3-(2-Фурил)пропионовый альдегид. К раствору 120 г (0,606 моль) диэтилацеталя 3-(2-фурил)пропионового альдегида в 500 мл абс. тетрагидрофурана добавляют 250 мл 2 н, соляной кислоты и 3,0 г гидрохинона. 10 Реакционную смесь в инертной атмосфере перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затеи постепенно добавляют 125 г твердого би" карбоната натрия для полной нейтрали зации НС 1, раствор насыщают твердым хлористым натрием и экстрагируют этилацета 1 ом (два раза по 100 мл). Органический слой сушат над безвод" ным сульфатом натрия, отфильтровывают и отгоняют растворитель, Остаток перегоняют в вакууме, собирая фракцию с т.кип, 58-62 оС (4 мм рт.ст.),Получают 523 г 3-(2-фурил)пропи" онового альдегида (7963 от теоретического).Т,кип. по литературным данным 59-61 оС (4 мм рт.ст.) .8-(2-Фурил)-октен-овая кислота.30П риготовление раствора димсилнатрия. В сухую колбу в атмосфере аргона помещают 41,54 г (1,3 моль) гидрида натрия и 650 мл абсолютного диметилсульфоксида (ДМСО). При переме" шивании раствор 2 ч нагревают до 60"70 С. Раствор охлаждают и фильтруют в атмосфере аргона, определяют концентрацию образовавшегося димсилнатрия титрованием 1 И раствора фено" ла в ДИСО йолученным раствором. Ин 40 дикатор " 23 ный раствор трифенилметана в ДИСО. Получают 640 мл 2,14 н. раствора димсилнатрия (77,9 Ф от теоретического).Проведение реакции фиттига. В су" хую колбу помещают 254 г (0,553 моль) карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида, добавляют 50 мл абсолютного ДИСО и 260 мл абсолютного тетрагидрофурана. При перемешивании в атмосфе ре аргона реакционную смесь охлаждают до 0 С и по каплям добавляют 518 мл 2,14 н. раствора димсилнатрия в ДИСО (1,108 моль). При температуре., 0-3 С перемешивают 45 мин, добавляют зз 57,0 г (0,46 моль) 3-(2-фурил) пропионового альдегида в течение 10 мин, затем температуру реакционной смеси,489 4повышают до 40 вС и при перемешивании выдерживают 30 мин, Реакционную. смесь охлаждают, добавляют 600 мл этилацетата и 400 мп 1,2-ного раствора карбоната калия. Отделяют водяной слой и промывают 400 мл этилацетата, затем водный раствор подкисляют 12"ным раствором соляной ки" слоты до рН 1, насыщают сухим хлористым натрием и экстрагируют этилаце" ,татом (два раза по 500 мл). Раствор этилацетата промывают насыщенным раствором хлористого натрия (два раба по 150 мл) и сушат над безводным сернокислым натрием. После упаривания растворителя получают техническую 8-(2-фурил)-октен-овую кислоту в количестве 132,47 г в виде корич" невого масла. Для анализа фурилоктеновую кислоту очищают колоночной хроматографией на силикагеле, Элю" ент - гептан;диоксан 7:3Найдено, Ж: С 70,03 Н ,65С, Н, О.Вычислено, Ж: С 69,21; Н 7 74.Метиловый эфир 8-(2-фурил)-октен- -5-свой кислоты. 66,4 г полученной в предыдущей стадии технической 8-(2" -фурил)-октен-овой кислоты растворяют в 500 мл метанола, добавляют 1,5 г (0,0075 моль) и"толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавляют 1,5 г бикарбоната натрия в 100 мл, воды. Отгоняют метанол и водный раствор экстрагируют этилацетатом (три раза по 100 мл). Экстракт сушат над безводным сернокислым магнием.После упаривания растворителя получают 67,83 г технического эфи" ра, который перегоняют в вакууме, собирая Фракцию с т.кип. 119-120 фС (1-2 мм рт.ст.). Получено 31,63 хро" матографически чистого метилового эфира 9-(2-Фурил)-октен-овой ки" слоты.(62 от теоретического считая на исходный 3-(2-Фурил) пропионовый альдегид).Найдено, Ж: С 70"20; Н 8,20С Н,ОзВычислено, Ж: С 70,24; Н 8,16Иетиловый эфир 8-(2,5-диметокси" -2,5"дигидрофурил)-октен 5-овой кислоты. К раствору 11,1 г (0,05 моль) метилового эфира 8-(2-Фурил)-октен- -5-свой кислоты в 500 мл метанола, охлажденному до -70 С, прибавляют 15,9 г (0,15 моль) безводного карбоЗаказ 8351/25 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Иосква, 3(-35, Раушская наб д. 4/5Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,3 10 ната натрия. К реакционной смеси в течение 40 мйн добавляют раствор 10,0 г (0,075 моль)брома в 100 мл метанола. Температуру реакции поддерживают в интервале (-70)-Т) С. После добавления брома реакционную смесь при перемешивании нагревают до 0 С и добавляют 1 мл концентрированного раствора аммиака, разогревают до 20 ОС и на ротационном испарителе упаривают метанол (температура водяной бани не выше 30 оС). К остатку добавляют 275 мл воды растворяют выпавшую неорганическую соль и экстрагируют эфиром два раза по 200 мл) . Эфирный раствор промывают 150 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над безводным сернокислым натрием. Растворитель упаривает на ротационном испарителе (температура водяной бани не превышает 30 С) и получают 16 г технического продукта, который хроматограФируют на 900 г силикагеля Л 100/160. Сначала через колонку с адсорбентом пропускают 500 мл смеси растворителей гексан"этилацетат (7:3), содержащей 12 мл триэтиламина, затем наносят хроматографируемую смесь и элюируют смесью гексан-этилацетат (7:3). Сначала элюируется исхсуный эфир, затем целевой продукт. Продукт бромирования боковой цепи выходит из коло(ки последним, После упаривания растворителей получено 1,5 г метилового эфира 8-(2-фурил)- октета-овой кислоты и 7 г метило" 5 вого эфира 8-(2,5-диметокси,5-дигидрофурил)октен-свой кислоты, Выход целевого продукта 542, сцитая на введенный в реакцию и 62,74 на прореагировавший метиловый эфир 8-(2-Фурил)октен-овой кислоты.Найдено 3 С 63 42 Н 8 30 С( Н 40Вычислено 3: С 63,36, Н 8,50,15 По сравнению с известным изобретение существенно упрощает технологию и улуцшает технику безопасности.Использование в синтезе таких широкодоступных исходных веществ, ка 20 кими являются фурфурол, ацетальдегид,ортомуравьиный эфир, позволяет избежать применения чрезвычайно взрывоопасного самовоспламеняющегося навоздухе.реагента - диизобутилалюми 2 Б нийгидрида, необходимого для генерации альдегидной группы в одной изстадий синтеза по известному способу.Хотя этот восстанавливающий реагентсравнительно дешев (17 руб,/кг), одзО нако он строго Фондируется и работатьс ним разрешается только при налицииотдельно построенного специальноприспособленного помешения,