Способ получения (3 s, 6 r)-1-(1-фенилэтил)-дигидро-1н фуро-(3, 4 )-имидазол-2, 4(3н, 3 н)-дионов

,х,н н (И0 зуемый не только, дство для тве стиму рму в сел чение (ЗаЯ )1 -ди гидр о-2,4(ЗН, клав емк 8,98 г (3 ак витамин, но и ак леч енилир ующ ь ском я дерматоза и и рост добав хозяйстве.1- (К) в (1-феро-(3,4-И)- она.250 мл вводят оль) 1- ГИ 1 каче вит ки к к Пол,баК)-1 Н-фуЗаН)-диостью овь более -имисинте- Висполь- раст зол вто ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР юл. В 381)ррити (СВ) и Леандер Тенуд (СН)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ЗаЯ, баК)-1- в (1-ФЕНИЛЭТИЛ-ДИТИПРОН-фуро-(3,4-с 1 -ИМИДАЗОЛ,4(ЗН, ЗаН)-ДИОНОВ (57) Изобретение касается гетероциклнческих веществ, в частности получения (ЗаЯ, баЕ)-1 в (1-фенилэтил)-дигидроН-фуро-(3,4-д)-имидазол,4 (ЗН,ЗаН)-дионов обшей ф-лы (1),Изобретение относится к спполучения новых соединений, явщнхся промежуточными в синтезмина Н- (+)-биотина.Цель изобретения - синтезсоединений - промежуточных длтеза витамина Н, позволяющихпростым и доступным способомзировать этот ценный продукт,С 07 Р 491/048 (С 07 Р 491/04307:00, 233 й 32) где К 1- (К или 8-1-фенилэтил, Кд . - Н, не- или замещенный алкоксигруппой бензил, алкоксикарбонил или алкоксиалкил - полупродуктов для синтеза витамина Н- (+)"биотина . Цель - создание новых полупродуктов указанного назначения. Синтез ведут гидрированием соединения ф-лы (11) с помошью водорода в присутствии платинового, сф родидвого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция, При этом, если К 1 - (Я)-1-фенилэтил, а Кд- указано выше, то гидрируют водородом в присутствии палладия на окиси алюминия или карбонате кальция. Новые вещества получают с выходом до 543; они позволяют получать ценный витамин простым и доступным способом.табл.- (1-фенилэтил)1-1 Н-фуро-З, 4-т 1 ) -имидазол,4(ЗН,6 Н)-диона в 90 мп ДМФ идобавляюг 0,90 г К 1 т/А 10 (5%). Затем автоклав два раза подряд промывается водородом и заполняется водородом до давления 40 бар . Смесь перемешивают 10 ч, после чего отфильтровывают катализатор. Растворитель отгоняют под давлением 13,3 мбар, а 10остаток перекристаллизовывают из10 мп этилового эфира уксусной кислоты.В виде белого кристаллического продукта получают (ЗаЯ,баК)-1- 1(К)-(1- 5( 1 Фенилэтил) 1 Н Фуро (3 р 4 с) имидэол,4(ЗН,бН)-диона в 100 мл уксусной кислоты и добавляют 0,4 г палладия на активном угле (5%). Затем автоклав два раза подряд промывают водородом, повышая давление до 50 бар.Полученную смесь перемешивают прикомнатной температуре в течение 15 ч.Затем фильтруют катализатор. Потомвыпаривают растворитель под давлением 20 мбар и полученный остатокхроматографируют силикагелем (элюент - уксусный эфиР)В результате элюирования получают 2,0 г (выход 54%) целевого продукта После перекристаллизации в метаноле получают белые иглы. Т и,123-125 С,р Н-ЯМР-анализ (СПС 1 р 300 МГц ),д: 1,65 (д, Л 7,4 Гц, ЗН), 4,08(100%)3/С0,5 СНС 1 э/+бр 7Элюицованием затем получают (ЗаКрбаЯ)-изомер с выходом 1,05 г (287),Получение (ЗаЯ, баК)-1-(К) в (1-Фенилэтил)1 -3-бензил-дигидроН-Фуро(3,4-6)-имидазол,4(ЗН, ЗаН)-диона,В трехгорлую колбу емкостью 100 мл,снабженную магнитной мешалкой, ватмосфере аргона и без доступа влагивводят 48 мл диметоксиэтана и 0;39 г-диона. После 10 мин перемешиваниясмеси добавляют 2,76 г (16,2 ммоль)бензилбромида и перемешивают взвесь втечение 30 мин. Реакционную массу затем выпаривают, Остаток растворяют в25 мл дихлорметана и 25 мл воды.Раствор разделяют по фазам и воднуюфазу промывают водой три раза по15 мл. Органические фазы собирают,высушивают 5 г сульфата магния и упаривают, В качестве продукта бежевогоцвета получают (ЗаЯ,баР)-1 в (Р)-(1-фенилэтил)-3-бензил-дигидроН-Фуро(Зр 4-с 1)-имидазолр 4(ЗНрЗаН)-дионс выходом 3,56 г 80,57 Т п 163164 р 5 С.Н-ЯГ.Р-анализ (СРС 1 р 300 МГц ),Р: 58(д, Л = 7 Гц, ЗН) , 3,38 (дд,д = 10 и 3 Гц, 1 Н), 3,82 (дд,10 и 5 Гц, 1 Н); 3,89 (дрЛ = 9 Гц,1 Н); 4, 32 (д, Т = 15 Гц, 1 Н)"; 4,445160063Получение (За 8,баР)-1- (К)-Ф-Фе-, нилэтил) -3-(4-метоксибензил)-бензил" дигидроН-фуро-(3,4-й)-имидазол,.4- (ЗН, ЭаН)-диона.К раствору 50,0 г (0,2 моль) (ЗаЯ; баК) в 1 3(К)-(3-Фенилэтил)-дигидро- -1 Н-фуро-(3,4-й)-имидазол,4(ЗН,ЗаН)- -диона и 39,8 г (0,25 моль) 4-метоксибензнлхлорида в 500 мл высушенного И Ж-диметилформамида 10-ю порциФями в течение 2 ч при -10 С добав" ляют 9,75 г (0,22 моль) гидрида нат" рия (553 в вазелиновом масле) в атмо" сфере аргона. После этого перемеши вают полученную реакционную массу в течение 2 ч при 5 С, а затем при комонатной температуре в течение еще 2 ч. Добавляют 8 мл уксусной кислоты. Выпаривают смесь досуха. Растворяют ос таток в 100 мл воды и 200 мп дихлорметана. Потом осушествляют разделение по фазам, после чего полученную водную фазу два раза экстрагируют 100 мл дихлорметана, а органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют, После взмучивания сконцентрированного продукта в этаноле при температуре дефлегмации, охлаждения и 4 вльтрации получают 53,5 г (723) конечного продукта в ниде белых игл. Тр, 146,1-146,4 С.Н-ЯИР-анализ (С 3)С 1, 300 МГц ),Ю: 1,58 (д, 1 = 7 Гц, ЗН), 3,37 (дд, 3 = 10 и 3 Гц, ЗН), 3,82 (с, ЗН); 35 3,82 (ддУ = 10 и 5,5 Гц, Н); 3,88 (д, 1 = 8,5 Гц, 1 Н); 4,25 (д, Л14,5 Гц, 1 Н), 4,34 (ддд, 1 = 8,5 и 5,5 Гц, ЗН); 4,97 (д, Ю = 34,5 Гц, 1 Н) ,5,34 (кв,1 = 7 Гц, 1 Н), 6,88 40 (дУ = 8,5 Гц, 2 Н); 7,32-7,28 (м, 7 Н).1 /С = 1 СНС 1 з/+104,7Получение (ЗаЯ, 6 аР,) - 3 (К) - (1-фенилэтил) 3 -3-трет- бутоксикарбонил-дигидроН-Фуро-(3,4-й)-имидазол- -2,4(ЗН,ЗаН)-диона.К раствору 20,0 г (83 ммоль) (ЗаЯ, баК) - 3(К) - (,1-фенилэтил)Д -дигндроН-Фуро- (3, 4-й) -имидаз ол,4 (ЗН, ЭаН) - -диона и 21,3 г (97 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 200 мл высушенного М,34-диметилформамида 1 О-ю порцияж в течение 2 ч при - 10 С в атмо- .55 сфере аргона добавляют 3,83 г(88 ммоль) гидрида натрия (553 ввазелиновом масле). Реакционнуюомассу перемешивают 2 ч при 5 С и затем еще 2 ч при комнатной температуре. Затем к массе добавляют 1 мл уксусной кислою, после чего массу выпаривают досуха. Полученный остаток растворяют в 50 мп воды и 100 мп дхлорметана, разделяют по фазам и водную фазу экстрагируют дихлорметаном два раза по 100 ма. Органические фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют.После взмучивания в зтаноле при температуре дефпегмации, охлаждения и Фильтрации получают 25,8 г (923) указанного продукта. в виде белых игл. Т пь77,4-1 78,аС.Н-ЯМР-спектр (СПС 15, 300 МГц ),1,59 (с, 9 Н), 1,63 (дХ 7,5 Гцю ЗН), 3,53 (, Л = 11 Гц, 1 Н); 3,97 (дд, Л = 11 и 5 Гц, 1 Н); 4,50 (дд, Л = 8 и 5 Гц, 1 Н); 4,90 (дХ = 8 Гц, 1 Н), 5,39 (кв., Л ф= 7,5 Гц, 1 Н),7,3-7,4 (м, 5 Н).Гф 1 д /С 1 СНС 1 э+558Получение(ЗаЯ,баК)- 3 (К)- (1-фенил- этилЦ -3-метоксиметилдигидроН-фуро- -(3,4-Й)"имидазол,4(ЗН,ЗаН)-диона.К раствору 19 г (77 ммоль) (За 8, баК)-3(К)-(1-фенилэтил)3 -дигидроН" -фуро-(3,4-д)-имидазол,4(ЭН,ЗаН)- -диона и 9,42 г (120 ммоль) простого хлорметилметилового эфира в 200 мл высушенного И,И-диметилформамида 10-ю порциями в течение 2 ч при -10 Со в атмосфере аргона добавляют 4,0 г (93 кроль) гидрида натрия (557 в вазелиновом масле). Реакционную массу перемешивают затем 2 ч при 5 оС и 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 2 мл уксусной кислоты. Полученную смесь упаривают досуха, а остаток растворяют в 50 мл воды и 100 мл дихлорметана. После разделения раствора по фазам экстрагируют водную Фазу дихлорметаном два раза по 100 мп. Органические Фазы высушивают сульфатом магния и концентрируют.После хроматографии маслянистого остатка силикагелем (элюент - 500 мл смеси дихлорметана и метилового эфира уксусной кислоты) и концентрации фракций пслучают 4,0 г (187) указанного продукта в виде белого горошка. Т 96-98Н-ЯЗР-анализ (СЮС 1 , ЗОС 3 Гц), д; 1,61 (д 1 = 7,5 Гц, ЗН), 3,36 (с, ЗН); 3,43 (ддУ.= 30 и 3 Гц, 3 Н), 3,89 (дд, 3= 10 и б Гц, 1 Н);1600631 шиванием в атмосфере аргона до 70 С.Продолжают перемешивать в течение40 мин до прекращения выделения водорода. Потом охлаждают раствор докомнатной температуры и добавляютраствор 801,5 мг (18 ммоль) бромида(4-карбоксибутил)-тркфенилфосфония в1 мл ДМС. Полученную темно-краснуюреакционную массу перемешивают в те"чение 15 мин, потом ее по каплям добавляют к раствору 271 мг (0,77 ммоль)(ЗаБ, баК) -1-(К) - (1-Фенилэ тил)Д -3-бензил-дигидроН-тиено- (3,4-0) -имидазол,4(ЗН,ЗаН)-диона в 2 мл ДМС и0,2 мл толуола. Реакционную массуперемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляют1 г льда, 1 мл конц.соляной кислотыи еше 9 г льда. Через 5 мин добавляют 5 мл воды, 10 мл бензола и 5 млуксусного эфира. Полученную смесьперемешивают при 60 С в течение 1 ч,Потом осуществляют разделение по 5 Фазам. 1(оричневую органическую Фазувысушивают 5 г сульфата магния и раз"деляют с помощью 4 препаративных тон"кослойных силикагелевых пластинок(мм)элюируя уксусным э 1 ир ом.Получ е нный пр одук т - (3 а Я, 6 аК) --2 - оксо-бензилткено- (3,4-Й) -кмидазол-илкденпентановая ккслотапредставляет собой бесцветное маслоВыход 38,2 мг (12 ).35Н-ЯМР-анализ (СПС 1, 300 МГц),д; 1,58 (дТ = 7 Гц, ЗН); 1,59(кв, Т 7,5 Гц, 1 Н) ", 7,35-7,4 (м 5 Н).5Получение (ЗаЯ,6 аК)-1 - 1(К).- (1-Фенилэтил)-3- бензил-ди гидр оН-ти ено-(3,4-6)"имидаэол,4(ЗН,ЗаН)-диотла.В колбу емкостью 25 мл, снабженную магнитной мешалкой к холодиль- Оником Аллина, вводят раствор 2,03 г(6,03 ммоль) (ЗаЯ,6 аК 1-1- (К)-(1-Фенилэтил)2 "3-б ензил-дигкдроН-Фуро"- (3, 4-й) -имидаз ол, 4 (ЗН, ЗаН) -дионав 2 мл диметилацетамида. Раствор нагревают до 150 С и добавляют 0,81 г(7,14 ммоль) тиоацетата калия, 45 мкнспустя реакционной смеси дают остытьи обрабатывают ее 40 мл толуола и40 мл воды. После разделения по Фазам 2промывают толуоловую фазу водой трираза по 20 мл, а собранные водныеФазы - толуолом три раза по 30 мл,) Толуоловые фазы собирают высугивают кконцентрируют.Полученное таким образом2твердое коричневое вешество промывают5 мл диэтилового эфира, Затем отфильтровывают бежевый продукт - (ЗаЯ,6 аК)- -1- (К)-(1-фенилэтил) -3-бензкл-длгидроН-тиано-(3,4-й)-кмкдазол,4,/с ф/С0,5 СНС 5/+128,5Получение (ЗаЯ,6 аР)-гексагкдроЗ- 11 К)-(1-ФенклэтклД-оксо-бензклтиено"(3,4-с)-кмкдазол-илкденпентановой кислотыВ.круглодонную колбу емкостью25 мл вводят 159,8 мг (3,66 ммоль)гидрида натрия и 1,7.мл ДМС. Затемнагревают полученную взвесь с переме 1600631тетраметилзтилендиамина и выдерживают массу еще 1 ч при температуре дефлегмации, К охлажденной до 0 С взвеси в течение 20 мин дозами добавляют 3,52 г (1 О ммоль) (ЗаЯ,баК)-1- (К)- "( -фенилэтил) -3-бензил-дигидро" 1 Н- -тиено(3, 4-с 1) -имидазол,4- (ЗН, ЗаН)- "она в 50 мл ТГФ. Реакционную массу перемешивают 2 ч при комнатной тем"оО пературе и охлаждают до 0 С. В тече-. ние 1 ч при 0 С и 1 ч при комнатнойотемпературе в массу вводят углекислый газ.Реакционную массу выливают на 85 г 5 льда и 11,5 мл конц.соляной кислоты, после чего экстрагируют уксусным эфиром. Собранные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом О магния и концентрируют.Остаток растворяют в 170 мл толуола и к раствору добавляют 50 мг и-толуолсульфокислоты, Массу нагревают до температуры дефлегмации и с помо щью водоотделителя отгоняют реакционную воду. Остаюшийся толуолоный раст-вор концентрируют, а полученное масло хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью уксусрого эфира и то луола.Получают 1,22 г (287) указанного продукта и виде желтоватого масла,Получение (ЗаЯ,баР.)-гексагидро- - - ЙК)-(1-фенилэтил) -2-оксо-бен 35 зилтиено- (3, 4-с) -имидаз оп-илиден-пентаноной кчслоты.8,6 г магниевых стружек помещают в 75 мп ТГФ. В. течение 15 мин к этой смеси добавляют смесь 3,2 г 1,2-ди бромэтана и 2,5 г 1,4-дихлорбутана в 35 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура смеси не превышала 30- 35 С, Затем и течение 30 мин добавляют еше 20,5 г 1,4-дихлорбутана в 75 мп ТГФ. Реакционную массу ныдержинают при этой температуре в течение 3 ч, после чего к ней добавляют 9 г тетраметилэтилендиамина и 100 мл ТГФ. Реакционный раствор затем охлаждают до (-40)-(-45) С, после чегоО 5 О к нему в течение 20 мин добавляют раствор 30 г (ЗаЯ,баК)-1- Г(К)-(1-фенилэтил) -3-бензил-дигидроН-тиено- -(3,4-Й)-имидазол,4(2 Н,ЗаН)-она в 180 мп ТГФ. При этой температуре перемешивают массу в течение 1 ч и затем н течение 30 мин вводят углекислый газ. Реакционную массу выпивают на400 мл 10 Х-ного водного раствора серной кислоты и несколько раз экстрагируют толуолом. К толуоловой фазе добавляют 0,8 г конц.серной кислоть 1, проьывают ее водой и концентрируют еес помощью ротационного испарителяК полученному остатку добавляют 400 мл107.-ного раствора карбоната калия иэкстрагируют уксусным эфиром. Органическую фазу вновь промывают. 107-ным раствором карбоната калия. Собранныеводные фазы с помощью водяной сернойкислоты доводят до значения рН 7,3 изатем их неоднократно экстрагируютуксусным эфиром. Высушивают органическую фазу с помощью сульфата магния и концентрир ют ее. После добавкигексана продукт выпадает в осадок иего отфильтровывают и высушивают.Получают 32,5 г (89,3 Ж) указанного продукта в виде белоснежного порошка концентрацией (по данным ТСХ)свыше 992 Тц 101,0-102,0 ОС.Ы/ /С = 1,0 метанол/+253,8 ф.Получение (ЗаЯ,баР) -гексагидро- - (К) - (1-фенилэтил)1 - 2-оксо-бензилтиено- (3, 4-й)-имидаэоп-ил-пентановой кислоты.В автоклав емкостью 100 мл вводят раствор 78,6 мг (ЗаЯ,баК)-гексагидров - .(К) в (1-фенилэтил)1-2-оксо-бензилтиено-(3,4-Й)-имидазол-илиденпентаноной кислоты в 5 мл изопропанола и добавляют 39 мг палладия ца угле (5"). Автоклав промывают дна раза водородом и перемешивают массу под водородным давлением в 50 бар при 50 С в течение 24 ч. Затем отофильтровывают катализатор и упаривают растворитель. В качестве продукта получают (ЗаЯ;баК)-гексагидро- - (К)-(1-фенилэтил)1-2-оксо-бензилтиено-(3,4-й)-имидазол- ип пентаноную кислоту в ниде бесцветного масла свыходом в 56,1 мг (.722).Н-ЯМР-анализ (СВС 1, 300 МГц) д: 1,57 (м, 6 Н), 161 (д, .Т = 7 Гц, ЗН), 2,13 (м, 1 Н); 2,33 (и, 2 Н), 3,03 (м, Н); 3,90 (дд, 3 = О и 5 Гц Н). 3,94 (дУ = 15 Гц, Н), 4,22, (м, 1 Н), 5,06 (д, .У = 15 Гп, 1 Н), 5,28 (кв = 7 Гц, 1 Н), 7,20-7,40 (м, 10 Н).МС-анализ (Е.1. 70 е 7): и/е 438 (137), 423 (67), 333 (167), 187 (ЗОБ), 174 (157), 105 (637), 91 (СОИ).Получение Й-.био тина.1 б 006 31 где К - (К)- или (Я) -1-фенилэтилводород, замещенный низшейалкоксигруппой или не замещенный бенэил, алкокси 1где К - (К)-1-фенилэ тил; миния или карбонате кальция или, еслиК - (Б)-1-фенилэтил, К,2 имеет указанные значения, гидрируют водородомв присутствии палладиевого катализатора на угле, окиси алюминия или карбонате кальция. ЭО еКо имеет указанные значения, гидрируют водородом в присутствии платинового, родиевого или рутениевого катализатора на угле, окиси алюКолнче- Выкодт Х Т.пл. осство каКаталнэатор талиэатора, Х РЬ/А 05исРа 7 А 1,0,Рй/саС 09ВЬ/СРс/0Кн/АаО эКЬ/(РЬ) эР/ЗСМКкь 7 А 1 оз К-Фенилэтнл Водород 2 8-Фенилэтил Водород 3 8-Феннлэтил Еенэнл 4 8-Фенилэтил Родород 5 К-Фенилэтил Нетокснметил 6 К"Фенилэтил 4-Иетоксибенэнл 7 К-Феннлэтил Водород 8 К-Фенилэтнл Водород 9 , К-Фенилэтил трет-БутоксикарбонилК-Фенилэтил Водород 8-Фенилэтил Водород 153-154123-125163-164,5122-12496-9846,1-146,4154153-53,51774-78,1 54 54 51 48 51 50 46 42 50 153" 154 124-125 ВЬ/А е 08Рд/С 54 46 10 10Составитель Г. ЖуковаРедактор Т. Лазоренко Техред Л,Сердюкова Корректор М.ШарошииЗаказ 3153 Тираж 315 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета па изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "атент", г,ужгороде ул. Гагарина,101 В круглодонной колбе емкостью руют водную фазу до 10 мп и охлахда 25 мл нагревают раствор 100 мг (Задаю ют. Получают 40 мг й-(+)-биотинабаК)-гексагидро-1(К)-(1-фенилэтил)1 в виде кристаллов бежевого цвета (вы- -2-оксо-з-сенеилтиено-т 3,4-8)-иниде- код 7271. тле 227-229 с, зол"4-ил пентановой кислоты в 4 мл о /С 0,1 н. На 01/+84,5 ф, 483-ной бромистоводородной кислоты в данные по получению предлагаемых течение 3 ч при 120 С под вакуумом соединений сведены в таблицу, 400 мбар. После охлаждения реакцион ф о р м у л а и з о б р е т е н и я ной массы ее экстрагируют 5 мл толуола, Затем выпаривают водную фазу в Способ получения (ЗаЯ,баК)-1-(1-Фенилэтил)-дигидроН-фуро-(3,4-6) - ряют в 10 мл воды и экстрагируют -имидазол,4(31,ЗаН)-дионов обшей 10 мп хлороформа при бО С. Концеитри- ФормулыЮОм -мв.Н -НО20карбонил или алкоксиалкил, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы