Способ получения аргининовой соли амоксициллина

О П И С А Н И Е (и)567411ИЗОЬЕЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ПАТЕНТУ ополнительный к патенту) 2163237/04 л, С 07 О 499/14 С 07 О 499/22// А 61 К 31/43 22) Заявле 5 23) Приоритет31) 11433/74 2) 21.08.74 осударствеииый комитетСовета Министров СССРоо делам иэсоретеиийи открытий(45) Дата опубликования описания 15 72) Авторы изобретения Иностранцыленмейер, Петер Кв (Швейцария) 71) Заявитель Иностранная фирма Ф, Гоффманн - Ля Рош и К54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРГИНИНОВОЙ СОАМОКСИЦИЛЛИНА Изобретение относится новой соли амоксициллина применение в медицине как ство. к способу получениякоторая может найтиантибиотическое сред.раствсульфосмеси Извес 1 ен способ получения амоксициллина 6. 5 (В) . а - амино . и - оксифенилацетамндо пенициллиновой кислоты и его солей 1, обладающих широким спектром антибактериального дей.ствия 1, 2, 3Способ заключается в том, что 6.аминопеницил. 10 лаковая кислота или ее соль взаимодействует с функциональным производным а . амино - л;оксифенилуксусной кислоты. Полученная соответ.ствующая кислота реагирует с основанием и полу.чают соответствующую соль 3 . 15Основным недостатком известных соединений является то, что амоксициллин практически нерастворим в воде и в водных растворах, а его известные соли, в частности соль натрия и калия, не пригодны для парентерального введения, 20Целью изобретения является получение не из.вестной ранее нетокснчной аргининовой соли амок сициллина, которая может применяться паренте.рально, имеет водорастворимость 50% и пригодна для получения готовых к иньекции растворов. 25 Способ получения аргнниновой соли амокси цкллина заключается в том, что - 6 - (В) . а. амино и . оксифенилацетамщцо . пенициллиновая кислота или ее пщратированная форма, причем аминогруппа может быть защищена, взаимодействует с арги. нином в воде или органическом растворителе или их смеси при 0 - 30 С с последующим удалением защитной группы, если она имеется.6. (В) - а- амино. л- оксифенилацетамидо- пеиициллановая кислота вместо свободной амино. группы может иметь защищенную аминогруппу, которую после реакции 6 . (В) - а - амино - локсс,)енилацетамицо . пенициллановой кислоты с аргинином переводят в свободную аминогруппу. Так, например, э 1(мещенную бенэнлокснкарбониламидогруппу превращают в свободную аминогруп. пу каталитическим гидрированием.При взаимодействии амоксициллина или его гццратированной формы с аргинином применяют предпочтительно эквивалентные количества обоих реагентов. Однако применяют также избыток до10% аргинина. Реакцию проводят в присутствииорителя, например воды, метанола, диметилксида, диметнлформамида или т.л., или в, растворителей, например проиилешликоля и 156741метанола или в смеси воды или пропиленгликоля с этанолом или пропанолом, или изопропанолом, причем предпочтительно применяют метанол, смесь пропиленгликоля и метанола и смесь воды или пропиленгликоля с этанолом, пропанолом или изот Лучей считывается смесь пропиленгликоля и.эта иола. Процесс проводят при 0 - 30 С, но предпочти.тельна комнатная температура или, если в качестве растворителя берут воду, реакцию проводят при 50 С 10Если в предлагаемом способе в качестве раство.рителя берут воду, то целевой продукт выделяют путем лиофилизации. Если в качестве растворителя применяют, например, метанол, диметилсульфоксид или диметилформамид, то для вьщеления И целевого продукта из реакционной смеси послед.нюю перемешивают со вторым растворителем, например диэтиловым эфиром, этилацетатом или т.п., в котором аргининовая соль амоксициллина не растворяется, При этом на 1 об.ч, первого раствори геля применяют, по меньшей мере, 2 об.ч. второго растворителя.Если процесс проводят в смеси с этанолом или пропанолом, или иэопропанолом, то применяют 15 - 25 об.ч предпочтительно 20 об.ч. воды, на 100 обл этанола и 40 - 60 об,ч., предпочтительно 50 обл., воды на 100 об.ч. пропанола или изопропанола. Если реакцию проводят в смеси пропиленгликоля с метанолом или этанолом, или пропано лом, или изопропанолом, то берут ЗО - 50 об.ч., предпочтительно 40 об.ч., пропйленгликоля на 100 об.ч. метанола или этанола и 60 - 100 об.ч.; пред.почтительно 75 обл., пропиленгликоля на 100 об.ч, пропанола или изопропанола, 35Если при получении целевого продукта в качестве растворителя применяют смесь приполенгликоля и метанола или смесь воды или пропиленгликоля с этанолом или пропанолом, или изопропанолом, то для вьщеления соли амоксициллина из реакционной смеси последнюю перемешивают с растворителем, например с этанолом или пропанолом, или изопропанолом, в котором аргининовая соль амоксициллина не растворяется, при осаждении последней применяют Зоб.ч. одного из трех 45 укаэанных растворителей на 1 об,ч. применяемой при реакции смеси пропиленгликоля и метанола или смеси воды или пропиленгликоля с этанолом или пронанолом, или изопропанолом.Аргининовая соль амоксициллина обладает ан. 50 тибиотическим действием, соответствующим действию амоксициллина, который имеет широкий спектр действия против грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.П р и м е р 1. К перемешиваемой при 5 С 51 суспензии 4,20 г тригидрата амоксициллина в 200 мл воды прибавляют по порциям 10 мин 1,70 г 1.аргинина. После перемешивания в течение 1 О мин отсасывают нерастворенную часть и фильтрат под.вергаю. фильной сушке, Получают 5,2 г лиофи. 60 4лизата, Вещество разлагается выше 200 С, а)+ 175 ОС (с 1, в воде).П р и м е р 2, К перемешнваемой при комнатной температуре суспензии 184 г -аргинина в 4 л абсолютного метанола 3 мин прибавляют 429 г три. пщрата амоксициллина и сильно перемешивают 15 мин, Отсасывают нерастворенную часть и переме шивают с 10 мл диэтилового эфира, затем промывают на путче 6 л диэтилового эфира и сушат. Получа. ют 491 г аргининовой соли, которая разлагается выше 2% С, 1 а,+ 174,T С (с 1, в воде) .П р и м е р 3. К перемешиваемой при комнат. ной температуре суспензии 12 г 1 аргинина в 21 млводы прибавляют 100 мл абсолютного этанола и 24 г трипщрата амоксициллина. После перемешива. ния в течение.5 мин отсасывают на путче до прозрачности и приливают сиропообразный раствор к 1,2 л сильно перемешиваемого и охлажденного до - 5 С абсолютного этанола. Отсасывают выпавший продукт на путче и промывают 400 мл абсолютного этанола. После сушки в вакууме получают 20,5 г аргининовой соли, которая разлагается выше 2%С, (а + 165,9 С (с 1, в воде),П р и м е р 4, К суспензии 21 г 1-аргинина в 70 мл пропиленгликоля и 180 мл абсолютного эта. ноле прибавляют 42 г трипщрата амоксициллина и интенсивно перемешивают 45 мин при комнатной температуре, фильтруют и раствор при - 5 С, перемешивая, вносят; в 1,4 л абсолютного этанола. Выпавшую соль. отсасывают на нутче, промывают 4 раза по 5 мл:абсолютного.этанола.и сушат в вакууме. Получают:40;4 г аргининовой соли, которая разла. гается выше. 200 С, 1 а 1 5 + 157 (с 1, в воде),П р и м е р 5, К суспензии 4,2 г :аргинина в 60 мл пропиленгликоля и 80 мл изопропанола прибавляют 8,2 г тригидрата амоксициллина и интенсивно перемешивают 60 мин при комнатной температуре, фильтруют и раствор при 5 С, перемешивая, вносят в 500 мл изопропанола, Выпавшую соль отсасывают на путче, промьвают 4 раза по 30 мл изопропанола и сушат в вакууме. Получают 8,2 г аргининовой соли, которая разлагается выше200 С, Ы+ 168,7 (с 1, в воде),П р и м е р 6, К суспенэии 20 г -аргинина в смеси 70 мл пропиленгликоля и 170 мл метанола прибавляют 40 г тригидрата амоксициллина и интенсивно перемешивают при 20 С 15 мин. Фильтруют, дополнительно промывают смесью 28 мл пропиленгликоля и 72 мл метанола и вносят раствор в 1,4 л охлажденного до 5 С изопропанола, пере. мешивая. После 15 мин отсасьвают аргининовую соль на путче, промьвают 5 раз по 50 мл изопропанола и сушат в вакууме, Получают 50,2 г аргиннновой соли; которая разлагается выше 200 С, а+ 159 (с 1,493, в воде).П р и м е р 7, К суспензии 20 г 1-аринина в смеси 70 мл пропиленгликоля и 180 мл абсолютного этанола прибавляют с интенсивным леремелпванием 40 г трипщрата амоксициллина и перемешиваРедактор В Мирзаджанова Корректор Н, Золооиская Заказ 1775/692 Тираж 553 Подписное 1 ШИИПН Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретениЯи открытиЯ 113035. Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 1 от 30 мин при 20 С, отфильтровывают небольшую нерастворенную часть, промывают смесью 14 мл пропиленгликоля и 36 мл этанола и густотекучий раствор, перемешивая, вносят в 1,4 л охлажденного до 5 С изопропанола, Перемешивают 15 мин при 5 С и отсасывают вьшавшую аргининовую соль на нутче, Остаток промывают 5 раз по 50 мл изопропанола и потом 5 раз по 50 мл диэтилового эфира, сушат в вакууме. Получают 45,7 г аргининовой соли, которая разлагается выше 21(Г С, а)+172 (с 1,5, в воде) . Формула изобретения 1, Способ получения аргининовой соли амокси. циллина, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 6 . (й) а - амино . и - оксифенилацетамидо 1 . пенициллановая кислота или ее гидратированная форма, в которой аминогруппа может быть защищена, вза.имодействует с аргинином в воде или органическомрастворителе или их смеси при 0 - 30 С, с последую.щим отщеплением аминозашитной группы, если онаб имеется.2. Способ по п, 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтов качестве растворителя используют метанол илисмесь воды или пропиленгликоля с эганаломилипропанолом, или иэопропанолом.19 3, Способ поп.1,отличающийся тем,чтов качестве растворителя используют смесь прони.ленгликоля и метанола,Источники информации, принятые во вниманиеб при экспертиезе: 1. Патент Англии йе 978178, кл, С 2 А, 1966. 2. Патент ФРГ И 1212089, кл. 12 р, 4/01, 1966, 3. Патент СССР Ме 309520, кл. С 07 О, 499/.1 2, 1969,