391778

Союз Советских Социалистических РеспубликОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАУЕН 1 У 391778 Зависимый от патента-Заявлено 11,11.1966 ( 1054780/1430164/23-4)Приоритет -Опубликовано 25 Х 11.1973. Бюллетень31Дата опубликования описания 9.Х 1.1973 М. Кл. С 070 93/12 Государственный намитет Совета Министров СССР по делам изобретений и атнрытнйАвторыизобретения Иностранцы Яни Ренц, Жан-Пьер Буркэн, Ханс Винклер, Пьер Ганьо,Симон Гульдиманн, Лео Рюеш и Густав ШварбЗаявитель Иностранная фирма Сандос АГ (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТИЕНО-БЕНЗОТИАЗИНОВЪХ ПРОИЗВОДНЫХ 1 2сте с атомом азота образуют пипаридиясеый остаток, замещенный в,положении 4 гидроксильной группойили липеразиновый остатокзамещенный у второго атома азота ал.5 кильной группой с 1 - 4 атомамиуглерода или2-оксиэтилыной группой, а также их солей, при взаимодействии соединений оощей формулы 2: 10 Я к Н - -й,Ы Гф 1 520 где На 1 - хлор,или бром, а все остальные обозначения соогветсгвуют вышеназванным, с аиинами общей формулы НИКОВ, где Я, и Р, имеют вышеуказанные значения, Эту реакцию проводят в присутствии щелочного агента в инертном органическом растворителе, например в суспензии карбоната щелочного металла в ароматичееком углеводороде.Полученные соединения общей формулы 1 являются прои комнатной температуре вязкиИзобретение относится к области получения новых гетероциклических соединений с двуьмя гетероатомами - азотом и серой, которые обладают высокой физиологической активностью, Получение указанных соединений основано на известной реапсции галоидуглеводородов с вгоричными аминами,Предложен способ получения, соединения общей формулы 1: в которой К, - водород, хло алкокси-, асакилмеркапго-, алкилсу алкилсульфинилгруппа с 1 - 4 атома рода, алифатичеокая ацильная г 2 - 4 атомами углерода, трифто ная или циангруппа; К, Кз и К 4 род или метильная группа; Р 5 и Р 6 ная группа с 1 - 4 атомами углерода р, бром, льфонил-, ми углеруппа с ,рметиль - водо - алкильили вме Н - С - Взми или ириоталлвчеокими основаниями, которые при обрабопке неарганичевкими или ор. ганическими кислотами образуют кристаллизующнеся при комнатной температуре соли. Полученные тиено-бензотиазиновые производные физиологически активны и могут найти применекие в медицинской практике.П р и м е р. 6-хлор-2-метил-оки - пиперидил-) чпропил-4 Н-тиено 2,3-Ь 1,4 бензотиазин.а) (2 - нитро - тиенил) -2-амино-хлор фенилл-еульфид. В раствор, содержащий 192 г 2-амино-хлортиофенола (т, пл. 44 - 46), 48,2 г гидроокиои натрия в 900 мл метанола, ,при 60,порциями добавляют 250 г 3-бром- нилро-тиофена (т.,пл. 81 - 83) и затем в течение /2 час поддерживают температуру 60, Реащиэнную смесь охлаждают, фильтруют н сушат. После двухразовой перекристаллиза. ции .из трехкрапного раствора уксусного эфира,получают чистый (2 нитро-тиеяил) -2. амино-клорфенид-сульфид с т. пл, 165 - 167.б) (2-нитро-тиенил-) .2-ацетамидо-хлорфенилсульфид. В кипящий раствор, содержащнй 267 г (2-нитро-тиенил) -2-амипо-хлорфенилсульфида в 800 мл толуола, в течение 5 мин по каплям добавляют 192 г ацетангидрида и затем;кипятят еще 1 час; после достаточного охлаждения реакционную смесь фильтруют,и промывают толуолом. После кристаллизациями из десятикратной смеси ацетона полу. чают чистый (2-нитро-тиеннл) -2- ацетамидо-хлорфенил-,сулыфид с т. пл. 178 - 181 С.в) 6-хлорН-тиено 2,3-6 1,4 бензотиазин.Смесь, содержащую 96,5 г (2 чнитро-тиеннл)- 2-ацетамидо-хлорфенилсулвфида, 85 г,мелкозернистого поролкообразного карбоната калия, 5 г медной .бронзы в 650 мл диметилформамида, нагреваютв потомаке газообразного азота ари температуре,масляной бани 150 в течение 40 мин до того, как прекратится выделение оииси азота, Реакционную смесь разбавляют 2 л воды, охлаждают, фильтруют,и сушат. Вещество - сырец экстрагируют ь сокслете с 350 мл эфира в течение 3,5 час.После выпаривания эфирного экстракта перекристаллизовывают остаток выпаривания 4 раза из хлороформа и 1 раз - из циклогексана. Полученный чистый 6-хлорН-тиено 2,3-61,4 бензотиазын имеет т, пл. 167 - 170.г) 6-хлор-(2-метил-хлорпрепил- 4 Н - "с 11- тиено 2,3-6 1,4 бензотиазин. 100 г б-хлор Н-тиено 2,3-Ь 1,4 бензотиазина, 19,6 г мелкозернистого парощкообразного амида наприя и 500 мл абсолютного толуола нагревают при помешивании в течение 1 час при температуре масляной бани 150 до флепмы кипения. Затем внутреннюю температуру охлаждают на 50,и в течение 1 час добавляют по каплям распвор 89,5 г 2-метил-хлор-бромнропана в 100 мл абсолютного толуола. После этого реакционную смесь напревают в течениеПредмет изобретения Способ получения тнено-бензотиазиновыхпроизводных общей формулы 1: 1Н - С - ВгН - С - В 5 где Р - водормеркапто-, алкгруппа с 1 - 4тил- или цианили метильнаягруппа с 1 - 4с атомами азостаток, замексильной,груп од, хлор, бром, алкокси-, алнилилсульфонил-, алкилсульфинилатомами углерода, трифтормепруппа; Рь Р, и Я 4 - водородпрувпа; Я 5,и Й 6 - алкильная атомами углерода или вместе ота образуют пиперидиновый щенный в положении 4 гидропой, иди пиперазиновый оста/, час в масляной бане при 120 - 145,и затем охлаждают; после промывания 3 раза (каждый раз - 100 мл воды) еонденсируют в водоструйном вакууме при температуре масляной бани 90. Полученный,выпариванием сырой 6-хлор 4-(2-метил-хлорпрепил - 1) - 4 Н- тиено 2,3-6 1,4 бензотиазин прииеняют в дальнейшем процессе.д) 6-хлор-2-метил - 3-.(4-окси-пиперидил) -пропил - 4 Н - тиено 2,3-Ь 1,4,бензотиазин. Смесь, содержащую 103 г сырого 6-хлор- (2-метил-хлорпрапил) -4 Н-тиено 2,3-Ь 1,4 бензотиазина, 63,0 г 4-гидрокси-пиперидина, 64,7 г мелкозернистого пороппкообразного карбоната калия,и 500 мл исилола, нагревают при помешивании в течение 20 час при температуре масляной бани 180 до флегмы кипения, После охлаждения реакционную смесь промывают 400 мл воды и экю прагируют 700 мл 15%-ной водной нинной кислоты. Промывают экстракт винной кислоты 2 раза (каждый раз - 100 мл бензола) н проводят реакцию щелочного замещения, добавляя в раствор 175 мл концентрированного едкого натра. Выпавшее в осадок маслянистое основание берут вместе с 400 мл бензола, слой бензола промывают 2 раза (какдый раз - 75 мл воды), выпаривают и остаток выпаривания дистилдируют в высоком вакууме; ула(вливают главную фракциюперегоняемую при давлении 0,04 мм рт. ст, и 225 - 232. Для приготовления малеината при кипении растворяют 10,7 г дистиллята,и 3,3 г малеиновой соли в 65 мл абсолютного этанола и затем охлаждают. После кристаллизации из 50 мл абсолютного этаиола,получают частый б-хлор- 2-метил- (4-оксипиперидил) -прапил-4 Н- тиено,3-Ь 1,4 бензотиавин-малеинат с т. пл.137 - 140.391778 второго атома азота ал - 4 атомами углерода группой, а также их сотем, что соединения ооЬд" 10 Составитель И. ГудковаТехред Л. Богданова Корректоры А. Дзесова и Е. Сапунова Редактор А. Батыгин Заказ 608/2020 Изд.869 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Тип. Харьк. фил. пред. Патент ток, замещенный у килыной труппой с или 2-оксиэтильной лей, отличающийся щей формулы 2: Н-С - В,1 Н - С - В Н -- Н 1 На 1где На 1 - хлор или бром, а все остальные ооозначания соответствуют вышеуказанным, вводят во взаимодействие с амином общей формулы НЯЙзйе, где Яв и Яе имеют выше указанные значения, в присутствии средства,связывающего хлористый или оромистый водород с последующим выделением целевого продукта извеспным опособом в ьиде основания или соли,