Способ получения трийодированных анилидов -метил дикарбоновой кислоты

Номер патента: 474974

Авторы: Хайнрих, Хайнц

ZIP архив

Текст

О П ИС А Н И ЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Сс сз Саветскик Со иалистииескнх Республик) ФР нстроо Ср публнковано 25,06.75. Бюллетень Ъс 53), ),К 547,584ло делам нэобретении и открытийДата опубликова я описания 27.10.75 2) Авторы нзоб ретеноья Иностранцы Грис и Хайнри 1 ФРГ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯТРИ ЙОДИ РОВАН НЪХ АНИЛИДОВ-МЕТИЛДИКАРБОНОВОВ КИСЛОТ Изобретия трийодарбоновой способу получеидов М-метилдиформулы 1 ие относится к рованных ани кислоты общей сиалкокси- или алкоксХ - нормальныйсыщенный углеводороатомами углерода, ко5 рваодним илн нескорода илп серы, прекислорода,а также нх солей.Атомы серы могт10 валентном ( - 5 - ), тстоянии налкоксигруппа;или разветвленный на дный радикал с 2 - 1 л торый может быть пре чькимп атомами кисло мущественно атомам СО СО - Х - С где К, -оксил-, К-м мино-, И,Х том водорода или галогена, юациламино-, )-алкил-, К-а диациламино-, К-ациламин а И е О Под алкил-, алкокси- и аци 20 понимают преимущественно низт лы, например радикалы метила,ла, изопропила, бутила, метокси,тила, пропионила, бутирила, изо лерила и гексаноила. 25 В качестве солей используют таллов, например соли натрия,ция и магния, так и аминосоли,венно соли этаноламина, диэтапо фолина, глюкамина, М-моноалки зО алкилглюкамина, причем алкилчрадикала ми пие радика- этила, пропиэтокси, ацебутирила, вапричем А означает алкиленовый ради с 2 или 3 атомами углерода, который мо быть прерван атомом кислорода, и Кз и одинаковые или различные, означают ат водорода, низшие алкильные или оксиалк ные группы или К, и К 4 вместе с атомом та означают гетероциклический радикал, торый может содержать другой гетероаК, - галоген, окси-, низшая алкоксика же как соли мелития, каль- преимущестламина, морча ц М,-диьная группа А Ъ - М - 10- групп 4112 1 4 К 4 омы иль- азо- котом; окнаходиться как в двухк и в окисленном соможет дополнительно содержать гидроксильцую группу, поскольку алкцльцая группа содержит более одного атома углерода. Под моцоалкцлом и дцалкцлом понимают такис группы, которые в самом моноалкиле и в диалкиле (вмссте) содержат до четырех атомов углерода.Новые трийодироваццые ацилцды-Х-.,етцлдцкарбоновой кислоты общей формулы 1 могут найти применение в качестве затецяощцх веществ, рецтгенокоцтрастных препаратов и новых промежуточных продуктов для получения затеняющих веществ,Способ получения трийодироваццых ацилидов основан ца известной реакции взаимодействия соответствующих трийодцровацных ароматических галоидацгидридов аминокислот с цроизводцыми дикарбоцовых кислот.Сущность способа получения трийодированных ацилидов К-метилдикарбоцовой кислоты общей формулы 1 заключается во взацм; дсйствци соединения общей формулы 2 где К, и К, имеют указанные в формуле 1 значения,с производным дикарбоновой кислоты общей формулы 3 1-1 а 1 - СО - Х - СО - Н а 1,где Х имеет указанные в формуле 1 значения и На означает атом хлора цли брома,при 80 - 150 С в инертном растворителе с последующим выделением целевого продукта или переводом его в кислоту, эфир или соль известными приемами.Предлагаемые М-метиланилиды по сравнению с МН-ацилидами, полученными по известному способу, отличаются наличием метильной группы в положении 5 бензольцого кольца, тогда как Н-анилиды имеют в этом положении заместителем водород.Предлагаемые х 1-метиланимиды имеют значительно меньшую токсичность по сравнению с известными ИН-анилидами ц более высокую выделительцую способность желчи при использовании в качестве рецтгецокоцтрастных препаратов.П р и м е р 1, 144 г гидрохлорида 3-метиламио,4,6-трийодбензоилхлорида (т, пл, 249 - 251 С с разложением), полученного из 148 г З-метиламино,4,6-трийодбензойцой кислоты и 595 мл хлористого тиоцила при 50 - 55 С, растворяют в 1,4 л кипящего хлорбензола. Для этого прибавляют раствор 34,5 г дихлор ангидрида дигликолевой кислоты в 35 мл хлорбензола. После нагревания в течение 3 час с обратным потоком сгущают ис 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 ходцую смесь досуха ц .перекристаллизовывают остаток из десятикратного количества тетрагидрофураца. Получают 125 г (86% от теоретического) дц - (3 - хлоркарбоцил - 2,4,6- трцйод-Х-метилацилида) дцгликолевой кислоы, т. цл. 249 - 251" С (с разложением).П р и м е р 2. В раствор из 35 г 3-метиламицо,4,6-трийодбецзойцой кислоты в 50 мл дцоксаца прибавляют при 80 С раствор из 6,5 г дцхлорацгцдрида дигликолевой кислоты в 20 .л диоксаца. Через 30 ин гемцерагуру реакции цовышаот до 95 С. Исходнуо смесь выдерживают при этои температуре 4 чис, затем вводят в 2,5 л ледяной воды, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой и сушат при 50 С. Для удаления примесей дважды выпаривают каждый раз с 150 мг уксусного эфира. Остаток сушат прц 50 С и суспецдируют в 500 м, воды. Добавлением разбавленного раствора едкого патра получают раствор дццатрисвой соли, который осветляют 5 г активного угля и обесцвечцвают. После фильтроваци 5 с;Ооавлецием со,яцой кислоты производят осаждецие, осадок отсасывают, промывают водой для удаления хлос ат 50 С.Получают 21 г 54,5от теоретического) дц-(З-карбокси,4,6-триод - К - метилацилида)дигликолевой кислоты, т. пл. 260 С (с разложением).П р и м е р 3. 30 г З-метиламицо,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 45 мл диоксана при 80 С. Затем закапывают раствор из 8,5 г дихлорангидрида двухосповцой 3,6,9- триоксаундекановой кислоты в 20 мл диоксаца и выдерживают смесь 3 час при 90 - 95 С. После охлаждения выливают в 2 л ледяной воды, перемешивают 3 час в ледяной бане и отсасывают осажденный осадок. После промывки водой и сушки прц 50 С продукт реакции растворяется в водном растворе едкого патра. Раствор перемешивают 30 мин с 5 г активного угля, фильтруют, доводят добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5 - 5,5, снова обрабатывают 5 г активного угля, фильтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты при рН 1. После отсасывания осадка, промывки водой и сушки при 50 С получают 23 г (72% от теоретического) ди-З-карбокси,4,6-трийод-М-хетиланилцда двухо"новной триоксаундекановой кислоты, т. пл. 167 - 171 С с разложением).П р и м е р 4. 99,5 г 3-метилами 1 но-ацетиламинометил,4,6-трийодбензойной кислоты суопендируют в 350 мл диоксана. Нагревают до 80 С и прибавляют при перемешивании в течение 10 мин раствор из 16,5 г дихлорацгцдрида дигликолевой кислоты в 55 лл диоксана. Затем,выдерживаот смесь 4 час при 95 С. После охлаждения до комнатной температуры выливают в 3 л ледяной воды, дополнительно перемешивают 30 мин, отсасывают осажденный осадок, промывают его водой и сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (95 г) суспендируют в 350 мл этанола и растворяютдобавлением 60 мл безводного диэтиламина. После перемешивания в течение ночи отсасывают досуха, растворяют в 1 л воды, добавляют для обесцвечивания 5 г активного угля и доводят раствор после фильтрования добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1. После многочасового перемешивания в ледяной бане отсасывают осадок, промывают его водой и сушат при 50 С. Получают 84 г ди- (3-карбокси-ацетиламино-метил,4,6-трийод-Х - метиланилида) дигликолевой кислоты, т. пл, 245 - 248 С (с разложением).П р и м е р 5. В раствор из 52,9 г 3-метиламино,4,6-трийодбензойной кислоты в 75 лл диоксана прибавляют при 80 С в течение 10 мин раствор из 20 г дихлорангидрида тиодигликолевой кислоты в 40 лл диоксана. Затем выдерживают смесь 6 час при 100 С, охлаждают до комнатной температуры и медленно переносят при перемешивании и охлаждении в 3 л ледяной воды. Дополнительно перемешивают несколько часов при охлаждении льдом и фильтруют затем осажденный осадок. После сушки при 50 С полученный сырой продукт (55 г) суспендируют в 500 ял воды и растворяют добавлением полуконцентрированного раствора едкого патра при рН 11. После фильтрования через 5 г активного угля прозрачный желто-коричневый раствор посредством уксусной кислоты доводят до рН 5,5 и обесцвечивают многократной обработкой по 2 г активного угля, Бесцветный фильтрат добавлением разбавленной соляной кислоты при охлаждении льдом доводят до рН 1, осажденный осадок после многочасового перемешивания отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С, Получают 51 г (87,5% от теоретического) ди- (З-карбокси,4,6-трийод-Х-метиланилида)тиодигликолевой кислоты, т, пл.266 - 268 С (с разложением).П р и м е р 6. В раствор из 60 г 3-метиламино-М-метилацетиламино,4,6-трийодбензойной кислоты в 250 ял диоксана при 80 С прибавляют раствор из 18,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 30 лл дноксана. Выдерживают смесь несколько часов до окончания выделения хлористого водорода при 95 - 100 С. После охлаждения до комнатной температуры смесь при перемешивании выливают в 3 л ледяной воды, осажденный осадок сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (63 г) очищают многократной обработкой водным раствором динатриевой соли с активным углем. После осаждения соляной кислотой, отсасывания, промывки водой и сушки при 50 С получают 59 г (91 от теоретического) ди - (3-карбокси-К-метил - К - ацетиламино,4,6-трийод - М - метиланилида) дигликолевой кислоты, т. пл. 25. 256 С (с разложением).П р и м е р 7. 13,5 г сложного метилсвого эфира З-метиламино,4,6 - трийодбензойной кислоты растворяют в горячем состоянии в 40 лл толуола, Затем в кипящий раствор добавляют раствор из 2,8 г дихлорангидрида 5 10 15 20 25 зо 35 4 О 45 50 55 60 65 дигликолевой кислоты в 10 ял толуола. Начинается быстрое выделение хлористого водорода, и через некоторое время продукт реакции начинает осаждаться, Для завершения реакции смесь выдерживают еще 8 час с флегмой, затем отгоняют 20 лл толуола и оставляют на ночь при комнатной температуре. Выкристаллизованный продукт конденсации отсасывают, промывают толуолом и сушат при 50 С, Получают 11,5 г ди-(3-метоксикарбонил,4,6 - трийод-К-метиланилида) дигликолевой кислоты (74 ОО от теоретического), т. пл.253 - 256 С (с разложением).П р и м е р 8. 28,6 г З-метиламино,4,6- трийодизофталевой кислоты растворяют в горячем состоянии в смеси из 120 ли диоксана и 120 ял толуола. Затем в кипящий раствор добавляют раствор из 5,1 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 10 ял толуола. Нагревают 6 час с флегмой, охлаждают до комнатной температуры. Отделяют осажденный продукт реакции, промывают горячим толуолом и сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (27 г) растворется в водном растворе как тетранатриевая соль. Раствор обесцвечивают многократной обработкой активным углем. Затем раствор медленно вливают в горячую концентрированную соляную кислоту, причем осаждается белый творожистый осадок. Последний отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 25 г (81 Ъ от теоретического) ди- (3,5-дикарбокси,4,6- трийод-К-метиланилида) диглпколевой кислоты, т. пл. 257 - 260 С (с разложением).П р и м е р 9. 120 г полученного по примеру 1 ди-(З-хлоркарбонил,4,6-трийод-Х-метиланилида) диглнколевой кислоты растворяют в 1,2 г диоксана при 80 С. Затем добавляют постепенно 500,ял воды и 145 л,г концентрированного едкого патра. Смесь перемешивают 1 час при 90 С, добавляют 10 г активного угля, отсасывают и сгущают раствор в вакууме приблизительно до 500 ял. Потом разбавляют 1 л воды и осаждают продукт омыления при перемешивании и охлаждении в ледяной бане добавлением полуконцентрпрованной серной кислоты. После отсасывания, промывки водой и сушки при 50 С получают 105 г (90 оо от теоретического) ди-(3-карбокси,4,6-трийод-И-метиланилида) дигликолевой кислоты, идентичного с полученным по примеру 2 продуктом.П р и м е р 10. 14 г полученного по примеру 1 ди- (З-хлоркарбонил,4,6-трийодФметиланилида) дигликолевой кислоты растворяют с максимально возможной концентрацией в кипящем диметилсульфокспде, Затем добавляют частями 100 лл метанола и пагревают прозрачный раствор 8 час на паровой бане. Потом сгущают его досуха и разбавляют остаток 100 ял содового раствора (5 вес. "). После многочасового перемешивания остаток отсасывают, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 11,9 г (86 ОО от теоретического) ди- (З-метоксикарбонпл,4,6-триЙодЧ-метиланилида)дигликолевой кислоты, идентичного с полученным по примеру 7 продуктом.П р и м е р 11. 26,4 г З-метиламино,4,6- трийодбензойной кислоты растворяют в 300 мл горячего толуола и смешивают по каплям в течение 10 мин с раствором из 9,8 г дихлорангидр 1 ида двухосновной 4,7,10,13 - тетраоксагексадекановой,16-кислоты в 30 лл толуола. Выдерживают смесь 5 час с флегмой и охлаждают при перемешивании до комнатной температуры, Отделенный продукт реакции суспендируют в 200 лл воды и растворяют добавлением разбавленного едкого патра, Добавляют 5 г активного угля, перемешивают 30 мин, фильтруют, доводят фильтрат добавлением ледяной уксусной кислоты до рН 5,5, обрабатывают снова 5 г активного угля, фильтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1. После многочасового перемешивания в ледяной бане осажденный осадок отсасывают, промывают водой и сушат при комнатной температуре в вакууме. Получают 27,6 г (84% от теоретического) ди - (З-карбокси,4,6-трийод-Х-метиланилида) двухосновной 4,7,10,13-тетраоксагексадекановой,16-кислоты, т. пл. 95 С.П р и м е р 12, 8,7 г 3-метиламино-хлор,4,6-трийодбензойной кислоты растворяют в 20 ял горячего диоксана и по каплям добавляют раствор из 1,75 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 5 ял диоксана. Выдерживают смесь до окончания выделения хлористого водорода с флегмой, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 20 мл едкого патра (5 вес, %). Сгущают в вакууме досуха, поглощают остаток водой, добавляют 2 г активного угля, фильтруют, доводят фильтрат закапыванием ледяной уксусной кислоты до рН 5, снова добавляют 2 г активного угля, фильтруют и осаждают добавлением концентрированной соляной кислоты до рН 1, После замешивания полученного сырого продукта с изопропанолом при комнатной температуре получают 7,7 г (81% от теоретического) ди- (З-карбокси-хлор,4,6-трийод- К-метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл.218 - 220 С (с разложением).П р и м е р 13. 3,13 г монопирролидида- метиламино,4,6-трийодизофталевой кислоты суспендируют в 10 мл диоксана. Нагревают смесь до 95 - 100 С и прибавляют при перемешивании раствор из 0,5 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 1,2 мл диоксана. Затем,выдерживают смесь при 95 С 4 час, После охлаждения до комнатной температуры разбавляют водой до 50 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевания, промывают водой и сушат при 50 С. Полученный сырой продукт (2,7 г) перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,2 г (65% от теоретического) ди-(3-карбоксипирролидинокарбонил,4,6-трийод-И - метиланилида)дигликолевой кислоты, т. пл, 270 в 2 С (с разложением). П р и м е р 14. 16,4 г 3-метиламино-К-бутиролактамил,4,6-трийодбензойной кислоты суспендируют в 53,6 лл диоксана. Смесьагревают до 95 - 100 С и добавляют в течение 5 мин при перемешивании раствор из 2,75 г дихлорангидрида дигликолевой кислоты в 5 мл диоксана, Затем выдерживают смесь 4 час дри 95 С. После охлаждения до ком-, натной температуры разбавляют смесь водой до 250 мл. Осажденный осадок отсасывают после затвердевания, промывают водой и сушат при 50 С, Полученный сырой продукт (12,9 г) суспендлруют в 64,5 лл этанола и растворяют добавлением 29 лл концентрированного водного раствора монометиламина.После псремешиваия в течение ночи и охлаждения льдом отсасывают осажденную соль монометпламина, растворяют ее в 120 лл воды, добавляют для обесцвечивания 0,6 г активного угля и доводят раствор после фильтрования добавлением концентрированной сс- ляной кислоты до рН 1. 1 ерез некоторое время отсасывают осадок, промывают водой и сушат при 50 С. Получают 9,0 г (51% от теоретче:,кого ди- (3-карбокси-Х - бутпролактамил - 2,4,6-трйод-М - метиланилида)дн.гликолевой кислоты, т. пл. 266 - 268 С (с разложением) .П р и м е р 15. Получение годного к употреблению раствора.Компоненты: ди-(З-карбокси,4,6-трийодМ-метиланилид)дигликолевой кислоты 425,0 г; Х-метилглюкампп 143,5 г; динатриевая соль этилепдиамин - М,Х - тетрауксусной кислоты 0,1 г; двудистиллированная вода - около1000 л;л.Раствор соли готовят согласно указанномурецепту (рН 7,00,2), а затем наливают (10 - 20 ял) в ампулы и стерилизуют. Содер.40 жание йода - 280 лгг/лл.П р и м е р 16. Получение годного к употреблению раствора.Компоненты; ди-(3-карбокси-ацетиламинометил,4,6-трийод - М - метиланилид) дигликолевой кислоты - 256,0 г; К-метилглюкамип - 40,0 г; гидроокись натрия - 7,8 г; динатриевая соль этилендиами-Х,М-тетрауксуспой кислоты - 0,1 г; двудистиллированная вода - около 1000 мл.5 О Раствор соли готовят согласно указанномурецепту (рН 7,0+0,2), а затем наливают в пузырьки по 100 лл и стерилизуют. Содержание йода - 150 лл/ял.П р и м е р 17. В горячий раствор 32 г 3 метиламипо- ацетиламинометил - 2,4,6 - трийодбензойной кислоты в 400 лл диоксана при перемешивании прибавляют по каплям раствор 8 г 3,6,9-триоксаундекандноилхлорида в 10,ял толуола и реакционную смесь нагре вают в течение 5 час на паровой бане. Наследующий день маточный раствор отделяют, а остаток нагревают с ацетоном при температуре кипения. Получают 28,4 г (77% от теоретического) ди - (3-карбохси-ацетиламино- Я метил,4,6-трийод-К-метиланилида,6,9 - три;1;1 у"1 ъ 513 где К и Рзначения,подвергаютцым дцкарбонлыуле 1 имеют .казанные в ф СОР взаимодействию с и воц кислоты общей водХ-СО-Х - СО - ХСН С СО - Х - указа 1 шы ачает ато С в инер выделение его в кис иемамц. СО - На,е в формуле 1 зцачехлора цлц брома, тном растворителе с м целевого продукта лоту, эфир или соль На 1 -где Х имеет цця и На озцпри 80 - 150 последующим ИЛИ ПЕРЕВОДОМ известными пр логена, карбкил-, Х-ацил ациламинометил-,тавитель Н. ГозаловаТекред 3. Тараненко Загре бел Корректор. Снмкина слактор.о - ,";снос рахн о 2 оа Ми 1 истровь 1 тийд 4,5 комитета Советбретсний и открРаушскан наб.,фил. вред. Па Тии. Харьк. нт Окса ндексацдцкарбоцовОЙ 1 ецслоть 1;201 - 221 С (с разложением).Для дальнейшей очистки кислоту в виде 25 ой-ного раствора аммоццйцой соли хроматографируют на колонке, заполненной окисью алюминия. Основная фракция содержит 21 г (57 в 1, от теоретического) указанного вещества с т. пл. 210 - 222 С (с разложением).П р и м е р 18. Аналогично примеру 19 30 г 3-метиламино- ацетцламинометил,4,6- О трцйодбензойной кислоты в 350 11, диаксана вводят .во взаимодействие с 6 г 3,6 ьдиоксаоктацдиоилхлорида ца паровой бане. Выделившуюся в осадок кислоту (28,6 г) растворяют в виде аммонцйцой соли в 150,11 л 50",о-ного 5 водного метилового спирта, два раза производят обесцвечивание углем (при рН 7 ц рН 4) и затем продукт осаждают концентрированной соляной кислотой, влажный осадок вновь растворяют в виде аммоцийной соли в 20 200 11 л воды, обрабатывают углем и производят осаждение. Получают 25,2 г (751 от теоретического) ди - (3-карбокси-ацетцламинометил,4,6-трийод-И - метцлацилида) - 3,6- диоксаоктацдикарбоновой кислоты, т. пл. 25 1235 - 239 С (с разложением),Предмет изобретения Способ получения трийодцрованных ацичидов К-метилдикарбоновой кислоты общей формулы 1 где К - атом водорода или г оксил-, Х-моцоацилак 1 ицо-, Х-а, амицо, К,1 х 1-диациламино-, М Заказ 935,367зд. 1"о Я 2Ц И ППИ Государственногопо делам изоМосква, Ж,причем Л означает алкцлецовый радикал с 2 илц 3 атомами углерода, который может быть прерван атомом кислорода, ц Кз ц 144, одинаковые илц различцые, означают атомы водорода, низшие алкильные цлц оксиалкильные группы илц К, и К 4 вместе с атомом азота означают гетероццклцческ 1 гй радикал, который может содержать другой гетероатом;Ка - ГаЛОГЕН, ОКСИ-, НЦЗШая аЛКОКСЦ-, ОКСЦ- алкоксц- или алкоксц ал коксцгрупп а;Х - нормальный цлц разветвленный насыщенный углеводородный радикал с 2 - 14 атомами углерода, который может быть прерван одним или несколькими атомамц кислоро 1 а п тц серыа также цх солей,ит.гачаоцийся тем, что соединения общей формулы 2

Смотреть

Заявка

1817911, 03.08.1972

ХАЙНЦ ГРИС, ХАЙНРИХ ПФАЙФФЕР

МПК / Метки

МПК: C07C 103/30

Метки: анилидов, дикарбоновой, кислоты, метил, трийодированных

Опубликовано: 25.06.1975

Код ссылки

<a href="https://patents.su/5-474974-sposob-polucheniya-trijjodirovannykh-anilidov-metil-dikarbonovojj-kisloty.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Способ получения трийодированных анилидов -метил дикарбоновой кислоты</a>

Похожие патенты