Циклогепта

Союз Советских Социалистицеских Республик39 777 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ЙАХЕНТУ Зависимый от патента-Заявлено 20.1.1965 ( 939305/31-11469622/23-4) М. Кл. С 070 63/18 Приоритет -Опубликовано 25,ЧП.1973. Бюллетень3Дата опубликования описания 9.Х 1.1973 э 47, (35.07 (08 Авторыизобретения Иностранцы Эбнетер, Жан-Мишель и Андрэ Штоллстиан, Эрвин Рисси рнст Юккер, Анто Иностранная фирм житель Сандос АГ (Швейцария) Щ Р УЫ ф 4 "ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4 Н-БЦИКЛОГЕПТА(1,2-Ь)-ТИОФЕНА1 Изобретение относится к области получеия новых производных 4 Н-бензо(4,5) -циклоепта (1,2-Ь) -тиофена общей формулы СНСН-СН,-СН;1 ,СН,СН, ДН СН -начения, подиром хлормугде К 1 и 2 имеет указанные вергают взаимодействию с э равьиной кислоты формулы дород, хлор,или б уппы - СН=СН -х солей, обладающихческими свойствами. де К, - во 2 - гр и,или С 1 - СО - О - Ке,5 где К 2 - низший алкил или цесс проводят в среде инерт ского растворителя, например ченное при этом соединение ными фар илимакол л. Про- рганиче, ПолуСогласно пред ному на известно третичных,амина ные гмины дейст кислоты, получаю ставляющие соб ные соединения. лагаемому способу, основан- и реакции дезалкилированияс переводом их во вторичием эфиров хлормуравьиной т новые соединения, предой фармакологически активСНг СНг - М,Сущность описываемо ия соединений формул ом, что производное 4 илиден) - 4 Н-бензо (4,5) иофена формулыспособа получе 1 заключается в иметиламинопро клогепта (1,2-Ь) где Кп К и 2 имеют указанные значения, об рабатывают гидролизупощим агентом, напри Государственныи комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытийзо 50 Од 5 О 65 мер водным р 1 аствором хлористото аммония, а затем водоотщепляющи 1 м средством,Целевой продукт может быть выделен в виде солей обменной реакцией с органическими или неорга 1 ническими кислотами.П р и м е р 1, 4-(З-метиламинопропилиден).9,10-дигидроН-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен. а) К раствору 6,5 г этилового эфира хлор- уксусной кислоты в 25 сл абсолютного бензола добавляют по каплям в течение 30 лин при комнатной температуре раствор 5,7 г 4-(3- диметиламинопропилиден)-9, 10 - дигидро - 4 Н- бензо(4,5) -циклогепта(1,2-Ь) -тиофен в 25 сл" абсолютного бензола, Затем эту смесь нагревают при перемешивании еще,в течение 2 час до кипения, промывают после охлаждения 2 н, соляной кислотой, затем еще дважды водой и сушат бензольный раствор над серно- кислым мапнием. После отгонки растворителя получают чистый 4- (3-метпл-этоксикарбониламинопропилиден) - 9, 10 - дигид 1 ро - 4 Н- бензо (4, 5) - циклогепта (1,2-Ь) -тиофен; и" 1,5857;в) нагревают раствор 6,2 г 4-(3-метил- этоксикарбониламинопропилиден) - 9,10-дигидроН-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофена и 5 г едкого кали в 55 слз и-бутилового спирта при перемешивании в течение 6 час до кипения в атмосфере азота. Затем выпаривают растворитель, растворяют остаток прп 60 С в смеси 65 слз 2 н. серной кислоты и 55 с,яз воды и охлаждают раствор, Кислый раствор взбалтывают с 55 сл гексапа, при этом получают три слоя. Нижние два слоя отделяют, а верхний гекоа 1 новый слой промывают еще раз серной кислотой (20 сл 1 н. кислоты). Соединенные водные растворы снльно подщелачивают едким натром и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные промытые водой и высушенные над сернокислым магнием эфирные экстракты выпаривают, Полученнып осадок растворяют в изопропиловом спирте и обрабатывают п 1 олучвнный раствор раствором соляной кислоты в изопропиловом спирте. После нескольких часов отфильтровывают солянокислый 4- (3 метиламинопропилиден)- 9,10 - дигидроН-бензо- (4,5) -циклогепта (1,2- Ь) -тпофен и перекристаллизовывают его из смеси этиловый/изопропиловый спирты, Т. пл.236,5 - 238,5 С (с разложением).Используемый в качестве исход 1 ного продукта 4- (3-диметиламинопропилиден) - 9,10- дигидроН-оензо (4,5) - циклогепта - (1,2-Ь)- тиофен получают следующим образом.2-2- (2-тиенил) -винил-оензойная кислота, К раствору 117 г тенил-диэтилфосфата (т. кип. 120 - 124 С/0,06 лл рт, ст,) в 200 с,яз свежеперегнанного диметилформампда добавляют 30 г порошкообразного хорошо высушенного метилата натрия, при этом раствор нагревают до 45 - 50 С. Затем колбу помещают в ледяную баню и в нее добавляют по каплям раствор 90 г о-альдегидфталевой кис 5 о 15 20 35 40 45 лоты в 200 слз диметилформамида так, чтобы температура смеси оставалась на уровне 35 - 40 С, а затем перемешивают еще 30 - 60 лин при комнатной температуре. Затем при хорошем охлаждении реакционную смесь смешивают с 1600 сл воды (температура 10 - 15 С), прп этом выделяется красное масло. Затем раствор подщелачивают угле- кислым калием, при этом масло снова растворяется. Взбалтывают три раза коричневато. красный раствор с бензолом и подкисляют водный раствор осторожно при 10 - 15 С соляной кислотой до рН 4, После стояния в течение нескольких часов в холодильнике выпавшую кислоту отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из бензола. Т. кип.2-2-(2- тиенил) - винил - бензойной кислоты 133 - 135 С. Маточный раствор экстрагируют трижды метиленхлоридом, органические фазы сушат над сернокислым натрием и отгоняют при 15 лл. рт. ст. Осадок перекристаллизовывают из бензола, при этом получают еще одну порцию кислоты с т. пл. 133 - 135 С.2-2-(2-тиенил)-этил-бензойная кислота.,5 г металлического натрия плавят под безводным толуолом, затем туда при частом встряхивании добавляют по каплям 375 г чистой ртути с такой скоростью, чтобы толуол кипел. Затем смесь нагревают при перемешивании до 120 - 140 С и охлаждают ло 50 С как только отгонят весь толуол. К гомогенной амальгаме добавляют раствор 20 г 2-12- 2-тиенил)-:винил-бензойной кислоты в 150 сяР 95% чного этилового спирта и взбалтывают эту смесь в течение 30 лин. После этого отделяют ртуть, промывают ее дважды этиловым спиртом и разбавляют соед 1 иненные промывки 1200 сл воды. Раствор фильтруют через тщательно очищенную диатомную землю, подкисляют соляной кислотой и охлаждают до 5 С, По истечении нескольких часов отфильтровывают выпавшую кислоту,и перекристаллизовывают ее из смеси хлороформ/гексан, Т, пл, 110 - 111 С. 9,10-дигидро - 4 Н - бензо (4,5) - циклогепта(1,2-Ь) -тиофен-он,59 слз 84%-ной фосфорной кислоты и 86 гпятиокиси фосфора сначала перемешивают пр 1 и 125 - 130 С в течение 30 лин. Затем в эту смесь вносят при этой температуре 20 г порошкообразного 2-12- (2-тиенил) -этил- бензойной кислоты, Смесь перемешивают еще в течение 2 час при 125 - 130 С, затем ее выливают в 1000 слз воды, раствор фильтруют через тщательно очищенную диатомную зем;.ю и трижды экстрагируют его метиленхлоридом, Органическую фазу промывают 2 н.раствором углекислого натрия, сушат 1 над сернокислым магнием, отгоняют растворитель и оста.ок перегоняют при высоком в 1 акууме, При этом 9,10-дигидроН-бензо(4,5) -циклогепта(1,2-Ь)-тпофен-он отгоняют в виде зеленого масла при 125 - 140 С/0,05 лл. рт. ст.; ю, 1,6559.4- (3-диметиламинопропил) -9,10-дигидро Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тпофен-ол2,2 г активированного иодом магния смачивают небольшим количеством тетрагидрофурана и несколькими каплями этиленбромида, После завершения реакции добавляют раствор 10,8 г 3-диметиламинопропилхлорида в 20 сл тетрагидрофурана по каплям так, чтобы раствор кипел, затем его подогревают до кипения в течение 2 час, Потом по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 8,2 г 9,10- дигидроН-бвнзо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-она в 30 смз тетрагидрофурана и нагревают при перемешивании до кипения в течение 10 лин,После охлаждения реакционную смесь выливают в раствор 30 г хлористого аммония в 200 сл воды, туда добавляют 200 слз метиленхлорида и все фильтруют через тщательно очищенную диатомную землю. После отделения органической фазы водную фазу экстрагируют дважды метиленхлоридом. Соединенные метиленовые фракции промывают водой, сушат над сврнокислым магнием и отгоняют при 15 мл рт. ст. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси эфир/петролейный эфир, 4- (3-диметиламинопропил) -9,10-дигидроН-бензо- (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) - тиофен-ол плавится при 101 С.4- (3-диметиламинопропилиден) -9,10 дигидроН-бензо (4,5) -циклогепта(1,2-Ь) -тиофен8 г 4- (3-диметиламинопропил) -9,10-дигидроН-бвнзо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) - тиофен-ола, 80 сл уксусной кислоты и 32 сл концентрированной соляной кислоты нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником, реакционную смесь упаривают при 15 лл рт. ст. и остаток обрабатывают смесью этиловый спирт/эфир (1: 1). Выпавший осадок солянокислой соли отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси этиловый спирт/эфир. Солянокислый 4- (3-диметиламинопропилиден)- 9,10-дигидроН-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь)- тиофен плавится при 222 - 224 С (с разложением),П р и м ер 2, 6-хлор-(3-метиламинопропилиден) - 9,10 - дигидро - 4 Н - бензо (4,5)- циклогепта (1,2-Ь) -трофеи а) По способу, опиеанному в примере 1 а, получают из 2 г 6-хлор- (3-диметиламинопропилиден) - 9,10 - дипидро - 4 Н-бензо (4,5)- циклогепта (1,2-Ь)-тиофена и 2,1 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 25 смз абсолютного бензола 6-хлор- (3-метил-этоксикарбониламино-и-пропилиден) - 9,10- дитидро Н-оензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен; и Я 1,5881;в) аналогично примеру 1,в получают соединение нагреванием р,аствора 2 г 6-хлор- (3-метил-этоксикарбониламинопропилидвн)- 9,10-дигидроН-бензо (4,5)-циклогепта(1,2-Ь)- тиофена и 1,45 г едкого кали в 16 см и-бутилового спирта. 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 бо б 5 Для получения солянокислой соли эфирный раствор основания обрабатывают насыщенным эфирным раствором хлористого водорода. Выпавший солянокислый 6-хлор-(3 метил а ми нопропилиден) - 9,10-дигидроН-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) - тиофен плавитсяпосле перекристаллизации из изопропиловогоспирта при 215 - 217 С (с разложеннем).Используемый в качестве исходного соединения 6 - хлор-(3-дитидропропилиден)-9,10 дигидроН - бензо (4,5) - циклогепта (1,2 - Ь)тиофен получают следующим образом.5-хлор-12-(2-тиенил)-винил-бензокислота,К суспензии 45,6 г этилата натрия в135 сл диметилформамида добавляют покаплям 1 - 2 сл раствора 70 г 5-хлоральдегидфталевой кислоты (т. пл, 136 - 138 С) и89 г тенилдиэтилфосфоната в 135 слз диметилформамида, при этом реакционую смесьнагревают до 35 - 40 С, После этого реакционную колбу ставят в ледяную браню и добавляют остальной раствор 6-хлор-альдегидфталевой кислоты и тенил-диэтилфосфоната покаплям с такой скоростью, чтобы температура в колбе оставалась 35 - 40 С. Затем реакционную смесь перемешивают прои комнатнойтемпературе еще в течение 30 лин. Потомпри хорошем охлаждении реакционную смесьмедленно при 10 - 15 С смешивают с 4300 слзводы, и полученный водный раствор экстрагируют при встряхивании 300 смз бензола,Водный раствор при 10 - 15 С осторожноподкисляют до рН 3 - 4 2 н. соляной кислотой. После нескольких часов отстаивания выпавшую кислоту отфильтровывают и сушат.Т, пл. из бензола 152 - 153 С.5-хлор-(2-(2-тиенил)-этил-бензокислота.Т. пл. 134 в 1 С ,из этилового спирта.Кислоту получают аналогично 2-12-(2-тиенил)этил-бензокислоте (пример 1),6-хлор,10-дигидроН-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-он,Т. пл, 107 - 108 С из эфира, Это соединение получают аналогично 9,10-дигидроНбензо (4,5) - циклогепта (1,2 - Ь) - тиофен-ону(пример 1).6-хлор(3-димеигл аминопропил) -9,10 дигидроН-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь)- тиофен-олТпл. 140,5 - 141,5 С, из этилового спирта, получают аналогично соответствующемусоединению без хлора (пример 1).6-хлор- (3-ди метил а м ино пропил иден) -9,10 дпгидроН-бензо (4,5) -циклогепта(1,2-Ь) -тиофен5 г описанного соединения напревают сосмесью 75 см ледяной уисусной кислоты и30 слз концентрированной соляной кислоты втечение 1 час с обрапным холодильником, затем реакционную смесь упаривают до полокшы при 15 мм рт, ст., разбавляют 600 с,1 Ргоды и сильно подщелачивают едким натром,Вод; о-щелочной раствор экстрагируют метилепхлоридом трижды, соединенные фракцииметиленхлорида промывают водой и сушатнад сернокислым магнием, После упаривания растворителя маслянистый остаток кристаллизуют из лигроина (т. кип. 70 - 80 С); 6- хлор(3-диметиламинопропилиден) - 9,10-дигидроН-бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) - тиофен плавится при 106 - 107 С.П р н мер 3. 4-(3-метиламинопропилиден)- 4 Н-бензо (4,5) .циклогепта (1,2-Ь) -тиофен.а) По способу, онисанному,в примере 1 а, получают из 4,46 г 4-(3-дииетиламинопропплиден) -4 Нбензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) -тиофена и 5,1 г эпилового эфира хлормуравьиной кислоты в 40 слз абсолютного бензола 4-(3- метил-этоксикарбониламинопропилиден) - 4 Н- бензо (4,5)-циклогепта (12 - Ь) - тиофен; л"-р 1,6075;в) 4- (3 -,метиламинопропилиден) -4 Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен получают при нагреваниями 4,2 г 4-(3-метил-этоксикарбониламинопропилиден) -4 Н-бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь)-тиофена и 3,4 г едкого кали в 40 слР я-бутилового спирта.Солянокислая сольРаствор основания в изопропиловом спирТе смешивают с раствором хлористого водорода в изопропиловом снирте. Выпавшую чсрез несколько часов солянокислую соль пере. кристаллизовывают из смеси этиловый/изопропиловый спирты. Т. пл. 219 - 220 С (с разложением) .Применяющийся в качестве исходного соединения 4- (3-чнметиламинопропилиден) -4 Н- бепзо(4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен получают следующим образом.Описанный в,прииере 1 9, 10-дигидроН- бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) -тиофен - 4 - он (т. кип. 125 - 140 Сl 0,05 лл рт. стп " 1,6559) депидрируют в положении 9, О. Это производят следующим образом.4 Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-онСмесь 32,1 г дегидрссоединення, 26,7 г имида бром-янтарной кислоты и 0,3 г перекиси бензоила в 250 см аосолютпого четырех- хлористого углерода нагревают в течение 4 час до кипения. После охлаждения до 50 С реакционную смесь фильтруют через очищенную диатсяную землю и отгоняют раствори- тель при 15 лл рт. ст. Полученный маслянистый остаток при перемешивании нагревают в течение 2 час с 200 слз триэтиламина, После отгонки триэтиламина остаточек смешивают с 250 с,из метиленхлорида и полученный раствор промывают 2 н, соляной кислотой н дважды водой, После сушки раствора над сернокислым магнием растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток перегоняют затем в высоком вакууме, при этом 4 Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-он отгоняют при 173 - 180 С/0,1 лл рт. ст. в виде масла.При охлаждении сн кристаллизуется. После перекристаллизации из этилового спирта т, пл. 109 - 110 С.4- (3-диметилаиннопропил) - 4 Н-бензо (4,5)- циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-ол Т. пл. 121 - 122 С из этилового спирта илисмеси этилового спирта с гексаном. Соединение получают аналогично получаемому в примере 1 9,10 дигидросоединенню.4- (3-диметиламинопропилиден) -4 Н-бензо(4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофенНагревают раствор 4 г описанного соедипения в 250 сл уксусного ангидрида в течение 6 час до кипения. После отгонки около 200 сяР растворителя остаток выливают при перемешиванип в 1200 сл воды, фильтруют водный раствор через тщательно очищенную ди атомную землю, сильно подщелачивают 20%-ной едкой щелочью и трижды экстрагируют щелочной раствор эфиром. Соединенные, промытые водой и высушенные над сернокислым магнием эфирные экстракты выпаривают. Полученный остаток перегоняют в высоком вакууме, при этом 4-(3-диаметиламинопропилиден) -4 Н - бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) -тиофен перегоняют при 160 - 165 С/ 0,1 лл рт. ст.П р им е р 4, б-хлор-(3-,метиламинопропилиден) -4 Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь)- тиофен.а) К раствору 5,25 г этилового эфирахлоруксусной кислоты в 30 сл абсолютного бензола добавляют по каплям в течение зо30 лин при 15 - 20 С раствор 5 г б-хлор-(3- диметиламинопропилиден) -4 Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофена в 40 слз абсолютного бензола. Затем смесь нагревают в течение 2 час до кипения при перемешивании, промывают ее водой и сушат бензольный раствор сернокислым магнием, После отгонки растворителя получают чистый 6-хлор-(3-метил- этоксикарбониламинопропилиден) - 4 Н - бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен; пр 5 1,6095;4 о,в) нагревают раствор 5,4 г 6-хлор-(3-метил - 3-этоксикарбониламинопропилиден) - 4 Н- бензо (4,5) - циклогепта (1,2-Ь) -тиофен и 3,7 г едкого кали в 40 сл и-бутилового спирта при перемешивании в течение 5 час в атмосфере 45 азота до кипения, Затем растворитель упаривают при 15 лл рт. ст., остаток растворяют при 60 С в смеси 65 слР 2 н. серной кислоты и 55 с,яз воды, Полученную смесь охлаждают.Кислый раствор затем экстрагируют при 50 встряхивании с 55 сл гексана, при этом получают врехслойную смесь, Нижние,два слоя отделяют, а верхний гексановый слой промывают еще раз 20 слз 2 н. серной кислоты. Соединенные водные растворы сильно подщела чивают едким натром и трижды экстрагируютпри взбалтывании эфиром. Соединенные, промытые водой и высушенные над сернокислым магнием эфирные фракции упаривают. Полученный остаток растворяют в изопропиловом 60 спирте и вмешивают с раствором хлористоговодорода в изопропиловом спирте. После отстаивания в течение нескольких часов при ко.анатной температуре отфильтровывают солянокислый 6-хлор(3-метиламинопропилиден) -4 Н-оензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен и бд перекристаллизовывают его из изопропилово391777 10 Пр ед м ет из о бр ете ни я Способ получения производных 4 Н-бензо (4,5)-циклогепта(1,2-Ь)-тиофена общей фор- мулы Н, - СН-,1. Нгде К, - водород, хлор или бром; 2 -пы - СН = СН - или - СН 2 - СН 2 - ,или их солей, отличающийся тем, чтоводяное 4 - (3-диметиламинопропилиденбензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) - тиофенамулы руп роиз- - 4 Н- фори СН СНг где К, и У, имеют указ ргают взаимодействию вьиной кислоты формул ные знач эфиром ия, под- хлормуО - К 2,пде К 2 -ченное приСН;Н, - тгСО - 0-В СН - С где Кь К 2, Х гидролизуют с чевых продукто соли обычным суказанные значения, щпм выделением цепом виде или в виде- ,имеют последую в свобод пособом. Составитель Т, Титоваедактор Т. Загребельная Техред Л. Богданова Корректоры С, Сатагулова и Л. ЧуркинаЗаказ 508/2020 И ЦНИИПИ Госуда по Мосзд. Уа 859 Тир рственного комитета Сове делам изобретений и отк ва, )К, Рауаская иаб.,ж 523 а Министров С ытий Подписноер Тип. Харьк. фил, пред. Патент го спирта, Т. пл. 253 - 255 С (с разложением),Применяющийся в качестве исходного продукта 6-хлор- (3-диметиламинопропилиден)4 Н-бензо(4,5)-циклогепта(1,2-Ь)-тиофен полу- очают следующим образом.1,0 г активированного иодом мапния смешивают с тетрагидрофураном и добавляютнесколько капель этиленбромида. После окончания реакции в реакционную смесь добавляют по каплям раствор 4,5 г 3-диметиламинопропилхлорида в 10 слР тетрагидрофурана,так, чтобы он кипел, затем смесь нагреваютеще в течение 2 час до кипения. Затем тудапо каплям добавляют при 20 С в течение5 мин раствор 3,8 г 6-хлорН-бензо(4,5)-циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-она в 15 смз тетрагидрофурана и нагревают при перемешиваниидо кипения еще в течение 30 мин.После охлаждения реакционную смесь выливают в 200 см 20/о-:ного раствора хлористого аммония, и водный раствор экстрагируюттрижды эфиром. Соединенные эфирные вытяжки промывают дважды водой, сушат надсернокислым натрием и растворитель отгоняют при 15 мм рт. ст. Маслянистый остатоккристаллизуют из этилового спирта. 6-хлор(3-диметиламинопропил) -4 Н-бензо (4,5) - циклогепта(1,2-Ь)-тиофен-ол плавится при 164 -165 С,30 Раствор 8 г 6-хлор-(3-диметиламинопропил) -4 Н-бензо (4,5) -циклогепта (1,2-Ь) -тиофен-ола в 10 смз изопропилового спирта, 50 слР этилового спирта и 10 слР 6 н, соляной кислоты в изопропиловом спирте перемешивают 35 при 80 С в течение 30 вин, Затем отгоняют растворитель при 15 мм рт. ст. и остаток растворяют в 3 слР ацетона, После отстаивания выпадает солянокислый 6-хлор- (3-диметиламипопропилиден) -4 Н-бензо (4,5) - циклогепта 40 (1,2-Ь)-тиофен. Его отфильтровывают и перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Т, пл, 183 - 186 С (с разложением),зшии алкил или арадкил, а поом соединение формулы