Способ получения этилового эфира дипептидов

1ь 1. 1 . . Гн 1; с 383712 о Н-И ЕИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республиквисимое от авт. свидетельства1. Кл. С 07 с 103/ Заявлено 16.11,1971с присоединением за1620216/23 киПриоритетОпубликовано 23,К 1973. Бюл 1 бсударственный комитет Совета Министров СССР по делам изобретений и аткрытий54.466,07 (088.8 нь24 Дата опубликования описания 4.Х,1973 Авторыизобретения Н. Шкодинская, О. С. Васина и В. С, Мартын Институт экспериментальной и клинической онкологии АМН ССС явител ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА ДИПЕПТИДОВО-ДИ-(2-ХЛОРЭТИЛ)-АМИ НО-Я-АЦЕТИЛ-И- ФЕНИЛАЛАНИНА Изобретение относится к способу получения новых соединений - этиловых эфиров дипептидов о-ди-(2-хлорэтил) "аминоч-ацетил-И.- фенилаланина, которые могут найти применение в органическом синтезе пептидов.Известны способы получения пептидов на основе и-ди-(2-хлорэтил)-амино-Х-ацетилфенилаланина, применяющиеся,как физиологически активные соединения.Для получения дипептидов о-ди-(2-хлорэтил) -аминофенилаланина обычно применяемые способы не могли быть использованы, так как последний малодоступен для препаративного получения. Предлагаемый способ получения э силовых эфиров дипептидов о-ди- (2-хлорэтил) -амино- Х-ацетил,-фенилаланина заключается в том, что этиловые эфиры о-нитро-Х-ацетилфенилаланинаминокислот восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея, продукты реакции конденсируют с окисью этилена в 40 в 0%-ной уксусной кислоте при 20 С с образованием этиловых эфиров о-ди- (2-оксиэтил) -амино-Х-ацетил-РС- фенилаланинаминокислот, которые взаимодействием с хлористым тионилом преврап зют в этиловые эфиры дипептидов о-ди-(2-хлорэтил)-амино-И-ацетил.-фенилаланина.Предлагаемый способ представляет практический и теоретический интерес, так как позволяет синтезировать дипептиды о-изомера без использования труднодоступного о-ди-(2- хлорэтил) -аминофенилаланина, получение которого связано с циклизацией промежуточных 5 соединений по ортоположению.П р и м е р 1. Этиловый эфир о-нитро-Х-ацетилфенилаланилфенилаланина.приливают раствор 2,06 г (0,01 люль) Х,И а. К суспензии 2,52 г (0,01 люль) о-нитро И-ацетилфенилаланина в 20 лил хлороформаприливают раствор 2,06 г (0,01 моль) 1 ч,М- дициклогексилкарбодиимида в 20 мл хлороформа и 1,93 г (0,01 моль) этилового эфира фенилаланина в 20 лил хлороформа. Встряхивают 3 час и оставляют на ночь в холодильнике. Фильтруют, упаривают в вакууме и после кристаллизации пз спирта получают кристаллическое вещество с т. пл. 181 - 182 С. Выход 3,42 г (80% )20 Найдено, %: С 61,48; М 9,98.С 221 125 1 3 О 5Вычислено, %: С 61,83; Н 5,80; И 9,84.1 б, Вещество имеет т. пл. 156 - 157 С.Найдено, %: С 57,18, Н 6, 72; Х 10,95.25 С 15 Н 25 М 505Вычислено, %: С 56,99; Н 6,59; М 11,07, 1 в. Полученное подобным образом вещест.во имеет т. пл. 138 - 148 С (смесь диастереоизомеров с т. пл, 163 в 1 и 140 в 1 С).30 Реакция данных веществ протекает по приведенной ниже схеме.(1 Ч)Р = а) - СН,С,Н,; б) - СН (СН,),; в) - СН,СООС,Н,50 П р и м е р 2. Этиловый эфир о-амино-К-ацетилфенилаланилфенилаланина, 11 а.11 а. 4,27 г нитросоединения (0,01 моль) в 100 мл спирта гидрируют в,присутствии никеля Ренея при 45 - 50 С. Теплый раствор фильтруют, упаривают,в вакууме и получают 3,37 г (85%) аминосоединения в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 166 - 168 С (из спирта).Найдено, %. С 66,59; М 10,46.С 22 Н 27 И 304.Вычислено, %: С 66,49; Н 6,80; Ы 10,57.11 б, т. пл. 214 - 216 С.Найдено, %: С 61,86; Н 7,88; М 12,21.С 18 Н 27 Х 304.Вычислено, %: С 61,89; Н 7,73; И 12,03.11 в, т, пл. 155 - 158 С.Найдено, %. С 58,10; Н 7,00; Х 10,98.С 12 Н 27 К 306.Вычислено, %; С 58,01; Н 6,86; И 10,68, П р и и е р 3. Этиловый эфир о-ди-(2-оксиэтил)-амино- М- ацетилфенилаланилфенилаланина.111 а. Смесь 1,55 г (0,0026 моль) аминосоединения, 10 мл окиси этилена и 60 мл 40%-ной уксусной кислоты оставляют на 48 час при 20 С. После обычной обработки растворитель отгоняют, остаток выдерживают в холодильнике с серным эфиром 48 час Твердое вещество перекристаллизовывают из спирта и получают 0,76 г (42%) 111 а с т. пл. 90 - 94 С.Найдено, %: С 64,20; Н 7,08; И 8,98.С 26 Н 35 М 306. Вычислено, %. С 64,33; Н 7,21; К 8,66.35 111 б - без выделения.111 в - без выделения,П р и м е р 4. Этиловый эфир о-ди-(2-хлорэтил) -амина- М- ацетилфенилаланилфенилаланина.40 1 Ча. 2,43 г (0,005 моль) оксисоединения,50 мл сухого хлороформа и 3,35 мл хлористого тио 1 нила кипятят 25 мин и упари 1 вают досуха. Полученное масло, растворяют в абсолютном спирте, нейтрализуют диэтиламином,45 фильтруют и снова упаривают. Остато 1 к растворяют в этилацетате, фильтруют и высаживают петролейным эфиром. После кристаллизации из спирта получают 0,54 г (20,7%) ве 1 цества с т, пл. 117 - 119 С. Найдено, %: С 60,03; Н 6,49; С 113,23; И 8,18.С 22 нззс 1 Л 304.Вычислено, %. С 59,77; Н 6,32; С 1 13,60;М 8,04.55 1 Чб, т. пл, 140 - 142 С.Найдено, %: С 55,79; Н 7,0; С 1 14,72;И 8,79.С 22 Н 35 С 12 Х 304.Вычислено, %: С 55,69; Н 7,35; С 1 14,91;60 И 8,82.1 Чв, т. пл. 88 - 92 С.Найдено, %, С 53,60; Н 6,36; С 13,17; Х 8,01,С 2 знззс 1 Р 1306Вычислено, %: С 53,26; Н 6,48; С 1 13,51;65 Х 8,10.383712 Предмет изобретения Составитель Л, Ивановская Редактор Л. Герасимова Техред 3. ТараненкоКорректор А. Дзесова Заказ 2642/4 Изд. М. 1676 Тираж 523 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 Способ получения этилового эфира дипептидов о-ди- (2-хлорэтил) -амино-К-ацетил.- фенилаланина, отличающийся тем, что этиловый эфир о-нитро-М-ацетил,-фенилаланинаминокислоты восстанавливают водородом в присутствии никеля Ренея, полученный продукт конденсируют с окисью этилена,в уксусной кислоте с образов"нием этилового эфира о-ди- (2-оксиэтил) -амино-М-ацетил- И- фенилаланинаминокислоты, который взаимодействует с хлористым тионилом,в хлороформе пре вращают в этиловый эфир дипептидов о-ди-(2 хлорэтил) -амино-М-ацетил-И - фенилаланина и целевой продукт выделяют известным способом.