Триокси-трет-бутиламид 4-ди(2-хлорэтил) аминобензилиденциануксуснойкислоты, обладающий противоопухолевойактивностью, и способ его получения

ОП ИСАКИИ ИЗОБРЕТЕН ИЯ(1 и 622284 Сфез Советски кСфциалистическикРеспублик АВТОРСКОМУ СВИЯЕТЕЛЬСТВ 6 ) Дополнительное т. свид-в но 04,01,(22)Заявс присое 2 ) 2563672/23-04 ( киМ,01,81. Бюллетень М 1ания описания 07.01.81 7 С 103/101 К 31/16К 547.233.7 (088.8) кием зая етеенний квинтет СССР-АМ ИНОБЕНЗИЛ ИДЕНЦИАНУКСУСНОЙ К И ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯклинике нашел применение лофенал (и-аи(2-хлорэтил) аминофенацетил-с 1-фенилаланин), сарколизин 1, Обычно эти соединения получают конденсацией хлорангиарида соответствующей ди-(2-хлорэтил) аминофенилалкановой кислоты сгиароксилсоаержашими соединениями 2).Целью изобретения является расшарсенала средств воздействия на жиорганизм,Указанная цель достигается выптеописанным соединением и снос бом его. йолучения, заключавшимся в том, что триокситрет.-бутиламин кипятят в абсолют 5ном этаполе с циануксусным эфиром, затем образовавшийся триокситрет.-бутиламид циануксусной кислоты кипятят в диоксане с 4-ди (2-хпорэтил), аминобензальаегиаом в присутствии основного катализатора, например, пипериаина.Синтезированное соединение - триокситрет.-бутиламиа 4-аи-(2-хпорзтил)аминобензилиаенциануксусной кислоты,яшее изобретение отн иологически-активном ретно к триокситретхлорэтил )-аминобензил кислот ы формулы ится ксоеаинетиламииу щф сигонЩ=Ю - Ю-ЯН.-Ж ОКуг гнг 1 г" ирениевой воопухопевои активноего получения,тиламид 4-ди-(2-хлориденциан уксусной кистивность на ряде пеей животных и можетв медицине в качествего средства. о обпааатошему пр т 1 стью, и к способуТриокситрет-бу этол)-аминобензил лоты проявляет ак ревиваемых опухоп быть использован антинеопластическо одных новых большое число произ этил)-аминофенилапка стности пептианых пр е можно рассматрива амиды, Некоторыс иэ тнвны в эксперимент эвестн (2-хл 4-шф ор ислот, в ча ых, которьпмещенныеказались а оизводь как в на Трудового Красного Знамени научно-исследовательски институт онкологии им. профессора Н. П. Петрова М инистерства здравос хранения СССР3, .87представляет собой устойчивое оранжевожелтое кристаллическое вещество, котороехорошо растворимо в тетрагидрофуранеумеренно растворимо в хлороформе, низших спиртах, трудно растворимо.в бенэоле, гексане, эфире и воде,Состав и строение описываемого соединения доказаны элементарным .анализом (С, Н, СЕ,Ю) Уф, ИК и ЯМР Н иС спектрами.УФ спектры описываемого соединенияв спирте (спектрофотометр Сф) характеризуются наличием пяти абсорбционныхполос в:областях (4,нм Хф 6); 390.(3 4).В ИК-спектрах суспензий веществ ввазелпновом масле (приборЩ -10) обнаружены дпя соответствующего соединения полосы поглощения С=С связи(1615 см ), Си С-С (10001290 см), амиди амид-Й (16501680, 1580-1620 см ) и паразамещенного бенэопьного кольца (1530 см ),В сйектрах ПМР описываемого соединения в (СД ) 50 и (СД 5)г СО (спект-,рометр Р".бл -Рияд, Я, 60 МГц,относительно ГМДС, шкала б) общимиявляются следующие сигналЫ; сингпетгруппы 9 Н (7;27 м.д.) (исчезающий придобавлении ДО в раствор), квартетпротонов пара-замешенного бензопьногокопьца (7,06-8,9 м.д.), сложный муль-.типпет метиленовых протонов группФ (СН СН С 1 ) и С (СН ОН)5 (3743,90 м.д.) и сингпет протона - СН =группы (8,16 м.д.):В спектрах ЯМР С описываемого)3соединения обнаружены сигнапы всехнеэквивалентных атомов углерода.Молекулу противоонухолевого апкиилируюшего препарата принято делить нацитотоксические группы и их носитель.За счет первых .осуществляется химическое взаимодействие с биопопимерамиклетки, а носитель способствует транспорту препарата через клеточную обопочку.Нижеследующий пример подтверждаетспособ получения описываемого соединенияя.П р и м е р. Триокситрет.-бутиламид 4-ди(2-хлорэтил) аминобенэипиденциануксусной кислоты, Смесь 12 г (0,106г-мол) свежеперегнаниого циануксусного эфира, 121 г. 0,1 г-мол) трноксптрет-бутипамина в 80 мп абсо 40 45 50 55 Далее сырой продукт выделяют либоотгонкой диоксана в вакууме досуха,либо фильтрованием выпавшихиз реак-ционной массы при длительном (3-5, суток) стоянии кристаллов, Выход послеперекристапдизации из этаноца 5,85 г(70,3"0). Т. пл. 178-180 С. Продуктппохо растворим в цихлорэтане, хлороформе, гексане, эфире, воде, умереннорастворим в спиртах, растворим в тетра-гидрофуране.Анализ: Найдено,о. С 52,20; Н 5,65;С 1 1700;Ф 1073.С Нд С 1" ИЗМОР.Вычислено,%: С 52,03; Н 5,57;С 1 .17,08; Ю 1011,Результаты биологического тестирования триокситрет.-бутипамида 4-ди(2- -хлорэтил) аминобензилциануксусной кис 7284 4лютного этанола кипятят 24 часа, защищая от влаги воздуха. Выпавшие послеохлаждения в течение суток в холодильнике кристаллы отфильтровывают, промывают абсолютным этанолом, эфиром исушат в вакуум-эксикаторе. Вес 13,2 гПродукт перекристалпизовывают из абсолютного этилового спирта. Выходтриокситрет-бутиламида циануксусной0 кислоты 10,45 г (56% от теоретического). Бесцветные кристаллы, т.плавл. 132133 С. Продукт хорошо растворим в воде,умеренно растворим в низших спиртах,не растворим в эфире, гексане.15ИК-спектр (И, ваэелиновое мас ло, см"): 880, 895 ср. 940, 960, 985 ср,1040, с, 1130 ср, 1170, 1190 ср,1240, 1260, 1280 ср, 1580 с 1655 ос,2260 ср 2830 сл; 2910 ср 2946,2980 сл 3080, 3090 с,шир. 3200-,3300 с, 3500-3530, с, Спектр ПМР.(ОН), 7.48 (РН) - изчезают при добавпении Д 0,Анализ: Найдено,%: С 44,89; Н 6;35 Ф 14,97,С,Н 4 О,Вычислено,%: С 44,73; Н 6,4 ЦЯ 14,86.Смесь 4 92 г (О 02 г-моп) ди(2, -хпорэтип) аминобенэапьдегида, 3,76 г(0,02 г-мол) триокситрет.-бутиламйда35 циануксусной кислоты и 0,5 мл пиперидина кипятят в 50 мл безводного ди- .,оксана защищая от влаги воздуха, до полного растворения (но не менее 6 часов),Таблица 1Результаты биологического тестирования предлагаемого соединения ПРКА Я 47, 7 200 200 У 100 ью Эрлиха препараты в суточной ао одили 8 р%)Мышам с асцитной оп П поскокпеточный рак жи на мыша ингенная опухопь),0,1 Р )0,05, остальные показатели торм ния роста опухолей достоверны аблица Влияние предлагаемого соединения на с в периферической крови здоровы ержаиие лейкоцмышей 2 677284лоты и влияние его на содержание лейко, пинии опухолью ПРК (плоскоклеточнынцктов в периферической крови здоровых рак кожи). Ванная опухоль отличаетсямипей приведены в таблицах 1 и 2;крайне низкой чувствительностью к иэРезультаты испытаний свидетепьст- вестным протнвоопухолевым препаратам,вуют о том, что описываемое соединение 3 цозтому получение на такой модели выобпадает выраженной биологической ак- сокодостоверного и хброаО вобпроизводитивностью, проявляет способиость пол- мого эффекта (см. таба.1) значительностью подавлять развитие асцитной опу- но повышает ценность описываемого соехоли Эрлиха (при этом наблюдается нез- динения как противоопухопевого агента и,: начитепьное падение веса подопьтнйх а : кроме того, служит свидетельством, чтоживотных) и тормозить рост ряда плот- подавление им роста .других перевиваеных перевиваемых опухолейу мышей и мых опухолей не является артефактом,крыс (см. твбп.1), Лофенап, например,: связанным с трансппантационным иммунитормозит рост асцитной опухоли Эрлиха тетом,всего на 60,9%. Описываемое соединение вызывает уживотных временную пейкопениь: к 20-муОсобый интерес представляет дейст- . дню после прекращения его применениявие укаэанного соединения на линейных уровень нейкоцитов периферической кровимышей ССл М с сингениой дпя этоймышей восстанавливается (табл.2).Формупа 7,6 77изобретения 1. Триокситрет-бутипамид 4-ди(2- -хпорэтил) -аминобенэипиденциануксусной . кислоты формулыАЩИ, Жую асн,а,),к О ан:е - и-инсн,онф . сион обпадающий противоопухопево активностью2. Способ попучения триокситретбутипамида 4-ди-(2-хпорэтип) аминобенэилиденциануксусной кислоты, о т - и и ч а ю щ и й с я тем, что триокситрет.-бутипамин кипятят в абсолютном атйноле с циануксусным эфиром, затем 2848образовавшийся триокситрет.-бутиламид циануксусной кислоты подвергают взаимо действию в диоксане с 4-ди-(2-хлорэтил) аминобенэальдегидом в присутствии ос новного катализатора, например пиперидина,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе10 1. Ларионов Л. ф. Химиотерапиязлокачественных опухолей, Изд. мед.пит-ры,М, 250,(1962),2.Ягужинская В.П. и др.СложныеЗаказ 10706/75 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по деаам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-З 5, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, 4