Способ получения d, l-п-ди-(бета-хлорэтил)-амино фенилаланина

-ХЛОРЭТИЛИНА ОЛУЧЕ АМИНО СПОС Я В, 1.-п-ди ЕНИЛАЛА юля 1954 г. за М 2624/453755 в Министерство здравоохранения СССР аявле тробензцл - ацс 1 цламицомалоцовой кислоты с температурой плавления 191 - 192", 55 лх,г 955-ного этилового спирта и 1,76 г скелстцого никелевого катализатора. Теоретически вычисленное количество водорода поглогцастся в течение 30 - 45 мцц. прц энергичном встряхивании и температуре 45 - 60, После отделения ка гализатора фильтроваицем, упарцвация раствора досуха при уменьшенном давлении и растирании остатка с 20 - 30 ил диэтплового эфира получают 2,9 г продукта восстановления с температурой плавления 129 - 130, что составляет 90 % от теоретического выхода,Аналитически чистый дцэтиловый эфир и-аминобснзил-ацетцламиномалоновой кислоты получают при пере- кристаллизации продукта восстановления из бензола. Оц имеет температуру плавления 130 - 131.П р и м е р 2. Получение дцэтцлового эфира л-ди- (ф"-оксцэтцл) -амицобензил-ацетилагмицомалоцовой кислоты.В ампулу из молибденового стекла емкостью 300 лл, погруженную в охладительную смесь с температурой минус 15, помещают 3,08 г (0,009 моля) диэтилового эфира п-амяноПредлагается способ получения О, А,-п-ди- (-хлорэтил) -амино-фенилаланина - продукта, имеющего значение в медицинской практике.Осоосццссть способа заключается в том, что и-цитро-бензил-ацстиламццомалоцовый эфир в присутствии скелстного цикелевого катализатора восстанавливают водородом в п-а,цицобензил - ацетиламиномалоцовый эфир, конденсируют его в водно-спиртовой среде с окисью этилена с образованием п-ди- (8-оксиэтил) - амицобензил-ацетиламиномалонового эфира, который путем взаимодействия с хлористым тионцлом в хлороформном растворе превращают в п-ди- (3-хлорэтил) -аминооензил - ацетиламиномалоновый эфир, последний нагревают с соляной кислотой для получения хлоргидрата В, Е-п-ди(ф-хлорэтил)-амино - фенилалаиина, цз которого действием диэтиламина в спиртовом растворе получают свободную аминокислоту В, 1.-п-ди- (3-хлорэтил) -амино-фенилаланиц.П р и м е р 1. Полученне диэтилового эфира и-аминобензил-ацетиламиномалоновой кислоты.В утку для гидрирования, снабженную водяным обогревом, помешают 3,52 г диэтилового эфира п-ниВасина, А. С. Хохло)т теоретического кдлпчссАа) жпдкоц окиси этилща, Апулу запя:ван)г и нагревают па водяой бац рсмпературс 85 - 90- в тсчс)гис 7 часов, После окончания реакции содсржмое ампулы упаривяот досухапри пош жснпом давлении, остатокрастирают с 25 - 30,л дизвиловогоэфиры и фильтруют.Получают 3,5 г (89% сттеоретичес кого выхода) продукта с темпера урой плавления 15 в 1,Лналитически чистый диз;овыэфир и-ди-(3-оксизтил) -амипобснзил-ацегиламиномалоновой кислотыс температурой плавления 116 - 117получают цри псрскрцсталлизациипз амплацетата,П р и м е р 3. Погуч 1 не дзтц;свого эфира )-дпхл)рэпг) -амццобецзил - ацетилямипомалоповойкислоты.2,75 г (0,0067 моли) лиэтцловогозфра )-ди-(-ониз;) -ям ипобснзи -ацетисаминозалоново кислотыи 53 л сухого хлороформа загружают в круглодопную трехгорлую колоу емкостьо 150,)л, сцабжепную кацслыюй воронкой, термометром и обратцым холодильником, зацицсппьо хлоркальциевой трубкой. х образовавцсмуся раствору пгспонно(в течение 10 ъцут) прибавляют покап ям расгвор 1,98 г (0,016 воля)хлористого тионила В 16 лл сухогох;юроформа, Температура реакционной смеси поднимается при этом га5 - б.После прибавления хлористого тионила греют реакционпуо смесь прптемпературе 40 - 45 в течение 1 час.30 мцц., отгоняют раствортель приуме ыцснном давлении и тем срятурс бани пе выше 40. Для удалениязбытка хлористого тионила к остатц дв)жды црцоав,гцот )по 50,л сухого бспзола и вновь отгоняют сгопри поппжспном давлении досух,Остаток (около 2,5 г ссровато-бегого вещества) кристаллизуют из12,5 мл 95%-ного этилового спирта.Получают около 1,7 г почги бесцветного кристаллического диэтилового эфира и-ди- (3-хлорэтил) -аминобензил-ацетиламипомалоновой кислоты с температурой плавления 120- - 121. Вых), с)савг)ц г 56 -60% ит тсср гп пескго коч 3 чсства.Г р ц мс р 1. Получсццс хлоргид);тг и-дхгорзтцг) -амццо-фсплсганинс,Ь дВс мпулы цз .олцо;с)оцсГостекла емкостью по 100,), зягружаот в каждую по 1,3 г дпзтп,свогоэфира и-ди- (1-хлрзтил) -амипобензил-ацстцлампцомалоновой кислотыи по 30 ). концентрированной соляной кислоты, насыщенной при 0 - 5"хлористым Водородом. Лмпулы запаивают и греют па кипящей водянойбанс в течение 12 часов. Затем ампулы охгаждаот в холодильной смеси(примерно до минус 10) и вскрывают.Содержимое ямп л сбьединяот,переносят в колбу с)кост.о 100,ц.и упаривают прп пониженном давлении, Для удалсця следов Воды и со,"5 по Кцс,Оты дВ)кды дооавлян)т40 цл сухого хлозофсрхг и стоп)ют его, Оставшссся всцссво серогоцвета сушат В тсчспис 8 - 10 часовВ вю умэксикаторе цад фосфорнымангидридом, растворяст В абсогцог: см спирте ц осторожно высаживатабсолютным дпзтиловым эфиром,Получают 1,15 г (67% тсорети сского количества) хлопдрата ) ),1.-и-д- (д-хлорэтил) - амцпо-фспилаланина с температурй плавления171 в 1.Лпалитическц чисто Вещество получают путем многократного псреосакдения из спирта эфиром или путем быстрой псрекристаллизации изводы. Оно имеет темперагуру плавления 173 в 5 (при скорости нагрева 2 - 3 в минуту) или 175 в 1(при скорости нагзева 4 - 5 в и.цуту) .П р и м с р 5. Получение О, )-)дцхгорэи;) -ахиво - фспила,апццс.13 круггод)ццун),когбу лкостью500,ял, снабженную обряпым х),одцльпиком и соедицсццуо с источником хлористого водорода, помещантт5,5 г диэтилового эфира и-ди- (3 хлорзтил) -аминобензил - ацетиламиномалоновой кислоты и 225 лл концентрированной соляной кислоты.Реакционпуо смесь греют на сетке,пропуская через нее ток сухого хлористого водорода, втечение 22 часов, Ъге 104781Затем уца 1 зцвают образовавшийся раствор при цоццжсццом давлсццц досуха. Оставшееся маслоооразцсс вещество растворяют в абсолютном этиловохг спиртс и высаживают свободную аминокислоту путем осторожного прибавления спиртового раствора диэтилахгица до бледно-зеленого окрашивация универсального индикатора.Получают 3 г (80 О 1 О теоретического количества) О, 1,-гг-ди- (г 3-хлорэтил) -амино-фенилаланина с температурой плавления 159 в 1.Для получения аналитически чистого образца аминокислоты приготовляют взвесь технического продукта в горячем абсолютном этцловом спирте осторожным прибавлением воды переводят основание в ра;твср, который фильтруют. По охлаждении выпадают кристаллы с температурой плавления 164 в 1" при скорости нагрева 3 - 4 в минуту, илц с температурой плавления 169 в 1- при скорости нагрева 5 - 6 в минуту.Хлоргидрат О, У.-гг-ди-(д-хлорэтил)-амино-фецилаланина, под названием препарат Сарколизин, Фармакологическим, комитетом Министерства здравоохранения СССР допущен для лечения некоторых злокачественных опухолей,Предмет изобретения 1. Способ получонця О, 1-гг-дц-(г 3- хлорэтпл) -амццо-феццлалаццца, о тл и ч а ю гц и й с я тем, что н-ццтробсцзил-ацетиламцномалоцовый эфир в присутствии скелетцого никелевого катализатора восстанавливают водородом в гг-аминобензил-ацетиламицомалоновый эфир, кондснсируют его в водно-спиртовой среде с окисью этилена с образованием гг-ди-(уЗ-оксиэтил)-аминобензил - ацетцламиномалонового эфира, который путем взаимодействия с хлористым тионилом в хлороформном растворе преврагцают в гг-ди-(г-хлорэтил)-аминобензил-ацетиламиномалоновый эфир, последний нагревают с соляцой кислотой для получения хлоргцдрата О, У,-гг-ди-(р"-хлорэтил)-амино-фенилалацица, из которого действием диэтиламина в спиртовом растворе получают свободнуго аминокислоту О, 1.-гг-ди-(р-хлорэтигг)-амино-феннл алании.2. Применение хлоргидрата О, 1- гг-ди- (р"-хлорэтил) -амино - фецилалацпца (препарат Сарколцзиц) для лечения некоторых злокачественных опухолей,