333756

ОПИСАН И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента-И. Е,л. С 07 с 4961 Заявлено 29.711,1969 ( 1353688/23-4)Приоритет 29.И 1,1968,748161, США Комите по делатв изобретений и открытий пои Совете Министров СССРт 11, 54742 07(088,8) Опубликовано 21,111972, Бюллетень11 Дата опубликования описания 16 Л,1972 Авторизобретения Иностранец Вильям Пол Шнейдер(Соединенные Штаты Америки) Иностранная фирма Дзе Апджон КомпаниЗаявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА А,Соединения формулы 11, но с боковойцепью, оканчивающейся карбоксилом, связанной с циклопентановым кольцом в р-конфигурации, называются 8-изопростановыми кисло тами и имеет следующую формулу ОН ОН 10 Н ОН Химическое название изопростановой кислоты 7-1(2 р-октил) -циклор - ил 1 - гептановая кислота.Предлагают способ получения простаглан дина А, формулы О Я,-СООТГ,ОН В В20 где К 1 - алкил с лоалкил с 3 - 10 с 7 - 12 атомами мещенный 1 - 3 с 1 - 4 атомами 1Изобретение относится к способу получе.ния новых аналогов простагл андии а А(ПГА,)ПГА 1 имеет следующее строение где прерывистая линия связи с кольцом цпклопентана указывает заместителей в а-конфигурации, т, е. под плоскостью циклопентанового кольца. Толстые сплошные линии связи с циклопентановым кольцом указывают заместителей в р-конфигурации, т. е. пад плоскостью циклопентанового кольца.Г 1 ГА, является производным простановой кислоты, которая имеет следующее строение и нумерацию атомов Химическое название простановой кислоты: 1(2 р-октил) -циклопента - ил 1 - гептановая ислота,1 - 8 атом атомами углерода, томами х глерода,миглерода, циктлерода, аралкил фенил фенил заора или алкилом ли этил, замещенный в Д-положении 3 атомами хлора, 2 - 3 атомами брома или 1 - 3 атомами йода;К, - водород или алкил с 1 - 8 атомами углерода, цезамещеццый цлц замещенный 1 - 3 атомами фтора;Кз и К 4 - водоЗОЛ цлц алкцл с 1 - 4 атомз 1- мц углерода;СПНзсс - алкилен с 1 - 8 атомами углерода, незамещенцый илц замещенный 1 - 2 атомами фтора;указывает характер присоединения группы - СНз - СООК 1 к кольцу в а- илц Д-конфигурации;ГГА, имеет формулу 1 Ч, когда Кс, Кз и К, - водороды, Кз - пентцл, СН, - гексаметилец, связь - С,1-з - СООТГ с кольцом в сс-конфигурации и конфигурация гидроксила боковой цепи 8.Все соединения, охватываемые формулой 1 Ч, имеют боковуо цепь - СН=СК 4 СК.Кз 011, связанную с кольцом в з-конфигурации с трассс-связью С=С, как показано в этих формул ах.Примерами алкила с 1 - 4 атомами углерода являются метил, этцл, пропил, бутцл и их изомерцые формы.Примерами алкила с 1 - 8 атомами углерода являются приведенные выше соединения и гсентил, гексил, гептил, октил и их изомерцые формы. Г 1 римеры циклоалкилов с 3 - 10 атомами углерода, которые включают алкилзамещеццый циклоалкил, являются циклопропил, 2,2-диметилциклопропил, 2,3-диэтилциклопропил, 2-бутилциклопропил, циклобутил, 2-метилциклобутил, З-пропилциклобутил, 2,3,4- триэтилциклобутил, циклопецтил, 2,2-диметилциклопентил, З-пентилциклопентил, 3-третбутил-циклопентил, циклогексил, 4-трет-бутилциклогексил, З-изопропилциклогексил, 2,2- диметилциклогексил, циклогептцл, циклооктил, циклоцопил и ццклодецил. Примерами аралкцла с 7 - 12 атомами углерода являются бензцл, фенетил, 1-фенетцлэтил, 2-фенцлпропцл, 4-феццлбутил, 3-фенцлбутпл, 2- (1-нафтцлэтил), и 1- (2-нафтслметил). Гримерами феццла, замещенного 1 - 3 хлорамц цли алкцла с 1 - 4 атомами углерода являются сг-хлор фенцл, лс-хлор фецил, о-хлор фенцл, 2,4-дихлорфеццл, 2,4,6-тршхлорфенил, а-толцл, лс-толил, о-толил, сг-этцлфенцл, сг-трет-бутцлфенил, 2,5-диметилфенил, 4-хлор-метилфенил и 2,4-дихлор-З-метилфеццл.Примерами алкплена с 1 - 8 атомами углерода являются метилец, этилен, триметилен, тетра метцлец, пецтаметцлец, гексаметцлен, гептаметилец, октаметилен и пзомерные формы цх с боковой цепью.Примерами алкцлеца с 1 - 8 атомами углерода замещеццого 1 - 3 фторамц являются 2-фторэтил, 2-фторбутил, 4-фторбутил, 5-фторпентил, 4-фтор-метилпентил, 3-фторизогептцл, 8-фтороктил, 3,4-дифторбутцл, 4,4-дифторпентцл и 5,5,5-трцфторпентил.-конфигурации относительно- с (0)ОзКз) К 4 - с(050 зКБ) КзКзгде К Кь Кз, К 4, Сп 1-1 зсс имеют указанные выше значения; Кз - алкил с 1 - 5 атомами углерода, с реагецтом основного характера, 40 11 апример солью карбоновой кислоты, рН которого равно 8 - 12, при температуре 40 - 100 С, в присутствии инертного органического растворителя, растворимого в воде, с последующим выделением целевого продукта 45 известными приемами.П р ц м е р 1. Метиловые эфиры ссс-простагландина Лс и Л-простагландина В,.150 лсг смеси менее полярных эритро- итресглцколей (а-боковая цепь, К 1=СНз), 50 растворенную в 4,цл пиридина, обрабатывают 0,4 лссл хлорангидрцда метансульфокислоты при 0 С и затем дают нагреться до комнатной температуры в течение 2 час. Затем добавляют лед, экстр агируют этилацетатом, 55 экстракт промывают холодной разбавленнойсоляной кислотой, бцкарбонатом натрия, сушат и упарнвают.Неочищенный бцсмезцлат растворяют в15 лсл ацетона, добавляют 2 лсл воды и 4 лсл 60 насыщенного раствора бикарбоната и полученную смесь кипятят с обратным холодильшском в течение 4 час под азотом, После подкцслеция экстрагпруют этилацетатом, экстракт промывают, сушат ц упаривают. Неочи щенный остаток быстро обрабатывают избытв экзо35 Полученные аналоги простагландина А, яв ляются новыми физиологически активнымивеществами, которые по сравнению с уже известцымц естественны ми простаглацдинами обладают улучшенными свойствами, т. к.цмеОт более узкий спектр действия, чем есте ствеццый простаглацдиц, а потому специфичны цо своей активности и вызывают меньшие и менее нежелательные побочные эффекты.Соединения формулы 17 получают путемвзаимодействия соединения общей формулы 25Редактор Л. Новожилова Кор ректор Т. М иро иова Заказ 1298/18 Изд. М 521 Тираж 448 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по де:ам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, )К.35, Раушская иаб., д. 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 5ком эфирного дцдзометаца и хроматографируют ца 20 г силикагеля, Элюирование увеличцваощимися концентрациями этилдцетата в Скеллдзольве В (изомерцые гексацы и 1 - 1 О/, метацолэтцлацетата) дает всего 71 лг (выход 50% ) смеси метцловых эфцров Й-Г 1 ГАи Й-П ГВ .Первая фракция главного пика (14 лг) состоит из чистого метилового эфира гП-ПГА Е+ ОН221 ллк (11,000), и идецтичцд помаксподвижцости ца нескольких системах Т 1 С пригодному материалу, Остаток материала главного пика, 56 лг, (Х макс. 219 (7530);278 (10.150) является смесью, состоящей цз 65% метилового эфира Й-ПГА и 35/о метилового эфира Ю-ПГВ.Следуя методике даццого примера, цо исходя цз смеси менее полярных эритро- и треогликолей (р-боковая цепь, К=СНз) получаотся метцловый эфир Й-ПГА, ц метиловый эфир г/(-8-ПГВ,Предмет изобретенияСпособ получения аналогов простаглацдица А общей формулы: где К - длкил с 1 - 8 атомами углерода, циклоалкил с 3 - 10 атомами углерода, аралкил с 7 - 12 атомами углерода, фецил, фецил, замещеццый 1 - 3 атомами хлора, илц алкилом с 1 - 4 атомами углерода, или этил, замещец цый в р-положеции 3 атомами хлора, 2 - 3 атомами брома, илц 1 - 3 атомами йода;К, - водород или алкил с 1 - 8 атомдмц 5 углерода, цезамещеццый цлц замещенный1 - 3 атомами фтора; К, ц К, - водород цлц длкцл с 1 - 4 атомами углерода;СНа - алкцлец с 1 - 8 атомамц углерода,езамецеццьй цлц здмещеццый 1 - 2 атоммц 10 фтора;- укдзьвдет характер прцсосдццецця группы - СнНвСООК, к кольцу в и- цлц р-коцфигурдццц, отличающийся тем, что соедццецце обшей формулы15 Н 1 1С(050 айз) К; С (О"02 К з) К; К25в экзо-коцфигурации отцосцтельцо где Кь Кз, Кз, К 4, СвНза имеют указанные 30 цьппе зцчепци; К; - длкил с 1 - 5 дтомдмцуглерода, обрабатывгиот водцым раствором редгецта Осцовцого харскте 1)а, цап 1)имев солью карбоцовой кислоты, р 1-1 которого равцо 8 - 12, при температуре 40 в 1 С в прц сутствцц инертного органического рдстворцтеля, растворимого в воде, с последующцм выделением целевого продукта известивми приемами.