321003

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 323003 Соос Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕНТУ Зависимый от патента1.1.1969 ( 1316302/23-4)23.11.1968,8918/68, Великобр Заявлено 1 ПК С 07 д 51/7 риорсптания Комитет по делам изобретений и открытий ори Совете Министров СССРубликовано 04.Х 1.197 летень Лс 3 УДК 547,861.3(088.8 ата опубликования описания 2-1.111.19 Авторыизобретения Иностранцы Лейг и Александер Генр(Великобритания) Иностранная фирма ал Кемикал Индастриз Лма 3 аявител Имп титед СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРАЗИНА е л.- 00 НВ -где К - в 5 атомовзамещенньдинение об щии до тли нечто соеалкил, содерж замещенный ючается в том, од илиода, Х -ил, закл формулы одо угл сйа 11- 001-1 Р Изобретение относится к способу получения новых производных пиперазина, которые могут найти применение в качестве терапевти ческих препаратов,Предлагаемый способ получения производных пиперазина основан на общеизвестной в органической химии реакции удаления оен зильной группы, связанной с атомом азота.Способ получения производных пиперазина общей формулы гд Х и К имеют вышеуказанные значения,Я 2 - а-ардлкил, например бснзпл, подвергают гидрогенолизу с последующим выделением целевого продукта или переводом его в соли извссгнымп приемами,Во всех примерах в качестве кдгдлиздторд применяют уголь, содергкапий 5% паллдня.П р и и е р 1. Смесь 46,5 г дипсдрохлорида 1,4 - дибепзпл - 2 - фенокспхсеп,сиипсрстзипа.1500 пс, эгаиола и 33 д кдгдлиздтора псрсмсшивасот 2 дня ири 20 - -25 С под,свлепивши водородд 100 сст,сс. Смесь фильтруют, фильтрат Выпаривапот досуха и остаОк крсссталаизуют из этанола, Получают дипсдрохлорид 2- феноксиметилпиперазсшд, т. пл. 250 С. Для синтеза исходного вещества раствор 46 г тионилхлорида в 160 лсд чегыреххлористого углерода добавляют в течение 15 псссн к перамесппваемому раствору 54 г 1,4-дибсизил- оксиметилпиперазшса в 160 .ссл чстыреххлористого углерода, Затем смсп нагревают 1 чав при 70"С, охлдукдспо до 0"С и доб иляют 150 лсл 500 с 0-ного водного раствора едкого кали. Органический слой отдслясот, промывают водой, сушат иад сульфатом магния и выпаривают досуха. Остаток кристаллизуют при 20 С из петролейного эфира (т. кип, 40 - 60 С) и получают 1,4-дибензил-хлормстилпиперазин, т. пл. 52 - 55 С.43 д полученного 1,4-дибензил-хлорметилпиперазина при 90 С добавляют к перемепси321003 Таблица 1 Т. пл., С Образугощался соль ОХ в формуле 1 Полугидрат лигидрохлорида Полугилрат дпгидрохлорпда Ионогидрат дигидрохлорида ДигидрохлорпдПолугпдрат дигидрохлорида 302 - 304 (разл.) 305 - 306 (р азл.) 288 в 2 300 в 3(разл.) 240 в 2(разл.) м-фенокспфенокси1.Нафтилоксио-Оксифенокси ф4-Ипданилокси1,3-Бензодиоксол-нлокси ф Исходным веществом служит дигпдрохлорид 1,4-дибензил.2-(о.бензилоксифенок.спметил)-пиперазииа. 4045 50 ваемой смеси 500 г фенола и 70 г фенолята натрия, нагревают и перемешивают 12 час при 150 С, охлаждают до 110 С и выливают в 3 л воды. Водную смесь экстрагируют эфиром, эфирный слой промывают водным раствором едкого натра, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в эфире и добавляют эфирный раствор хлористого водорода до окончания выпадения осадка, Смесь фильтруют и осадок кристаллизуют из этанола. Получают дигидрохлорид 1,4-дибензил-феноксиметилпиперазина, т. пл. 206 С. П р и м е р 2. Раствор 4,1 г дигидрохлорида 1,4-дибензил- (о-этоксифеноксиметил) - пиперазина в 100 мл этанола взбалтывают при атмосферном давлении с 0,5 г катализатора в атмосфере водорода при 20 - 25 С до прекращения поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, остаток кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата. Получа 1 от полугидрат 2-(о-этоксифеноксиметил) -пиперазина, т. пл. 216 - 220 С,Для получения исходного продукта 0,36 г натрия при 20 - 25 С добавляют к 10 мл о-этоксифенола и, нагревают до растворения натрия. Смесь охлаждают, добавляют 4,9 г 1,4- дибензил-хлорметилпиперазина, нагревают 45 л 1 ик и вновь охлаждают. После разделения слоев органическую фазу отделяют, промывают двумя порциями водного раствора едкого натра и одной порцией воды, сушат и выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате и добавляют эфирный раствор хлористого водорода до прекращения выпадения осадка, который после отделения кристаллизуют из смеси метанола и этилацетата, Получают дигидрохлорид 1,4-дибензил- (о-этоксиметил)-пиперазина, т. пл. 185 - 189 С,П р и м е р 4. При использовании соответствующего дигидрохлорида 1,4-дибензил-арилоксиметилпиперазина после проведения опыта, как в примере 2, получают соединения, перечисленные в табл, 2,Пример 5. Смесь 12 г монооксалата 1,4- дибензил- (л 1 - нитрофеноксиметил) - пипера- зина, 2,54 г дигидрата щавелевой кислоты, 8 г катализатора, 120 мл метилового спирта и 80 мл воды при атмосферном давлении и температуре 20 - 25 С взбалтывают с водородом до прекращения поглощения последнего. При использовании эквивалентного количества лх-крезола вместо о-этоксифенола получают дигидрохлорид 2-(м-толилметил) - пи.перазина, т. пл. 208 - 212 С,5 П р и м е р 3, Раствор 2 г дигидрохлорида1,4-дибензил-(о-феноксиметил) - пиперазинав 25 ил этанола и 8 мл воды взбалтывают приатмосферном давлении с 1 г катализатора ватмосфере водорода при 20 - 25 С до прекра 10 щения поглощения водорода. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и остатоккристаллизуют из метанола, Получают полугидрат дигидрохлорида 2-(о-фенилфеноксиметил) -пиперазина, т. пл. 279 - 281 С. Для полу 15 чепия исходного соединения к перемешивае.мому раствору 3,8 г о-фенилфенола в 25 млсухого диметилформамида прп температуре 5 -10 С добавляют 50 -ную дисперсию 1 г гид.рида натрия в масле. Смесь нагревают до ком.20 натной температуры и добавляют раствор6,4 г 1,4-дибензил-хлорметилпиперазипа в25 мл диметилформамида, перемешивают инагревают 2 час до 140 - 150 С. Затем смесьохлаждают, фильтруют, фильтрат выпаривают25 досуха в вакууме, остаток взбалтывают сосмесью воды и эфира, отделяют эфирный слой,промывают его водным 2 М раствором едкогопатра и водой и сушат над сульфатом натрия,Добавляют эфирный раствор хлористого во.30 дорода и фильтруют, Выпавший гидрохлоридрастирают с ацетоном, смесь фильтруют иосадок кристаллизуют нз метанола. Получаютдигидрохлорид 1,4-дибензил-(о-фенилфенок.симетил)-пиперазина, т. пл. 233 в 2 С35 (разл,).Повторяя указанный метод, но используявместо о-фенилфенола требуемое количествосоответствующего фенола, получают соединения общей формулы 1, приведенные в табл. 1. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают досуха, остаток растирают с метанолом и этанолом, Осадок собирают и кристаллизуют из водного этанола, Получают полугидрат полуторного оксалата 2- (л 1-аминофеноксиметил) -пиперазина, т. пл. 222 - 224 С (разл.). Исходные 1,4-дибензил-арилоксиметилпи перазины, используемые в примерах 3 и 5,можно получить по способу, описанному в примере 3. Некоторые из них приведены в табл. 3,32100 д 6Таблица 2 Т. пл., С ОХ в формуле 1 Получаемая соль Полуторный оксалатПолугидрат дигидрохлоридаПолугидрат дигидрохлоридаДигидрохлоридДпгидрохлоридДигидрохлорид ф Исходным веществом служит дпгидрохлорид 1,4-дибензил.2. (о-аллплфеноксп. метил) .шшеразина.ф Исходным веществом служит дигидрохлорид 1,4-дпбензпл-(о-бензилоксикарбоиилфеноксиметил) -пиперазина. Таблица 3 Т. плС Используемая соль ОХ в формуле 11 Полугидрат дигидрохлоридаДигидрохлоридДигидрохлоридДигидрахлоридДигидрохлоридДигидрохлоридДигидрохлоридПолугидрат дигидрохлоридаМонооксалатМоногидрат диоксалата Предмет изобретения опгииагощийся тем, что соединение общейформулы Способ получения производных пиперазинаобщей формулы Х - ОС 1 Я, -Х -ОСНВ,10 где Х и К имеют вышеуказанные значения,Кя - а-аралкил, подвергают гидрогеноли зу, с выделением целевого продукта или переводом его в соли известными приемами. где К - водород или алкил, содержащий до5 атомов углеродаХ - замещенньгй или незамещенный арил,Составитель Т. Архипова Тсхред Е. Борисова Редактор Т. Шарганова Корректор Е. Зимина Заказ 7492 Изд ,о 1605 Тираж 473 Подписное ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий прп Совете Министров СССР Москва, Ж, Раушская наб д. 4/5