389662

биЬ",ио,011 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскисСоциалистическихРеспублик ПАТЕНТУ Зависимый от патентаЗаявлено 28.1 Ч.1971 (, 1651127/23-4) Приоритет 02 Х.1970,Р 2021519.4, ФРГ Опубликовано 05,711,1973, Бюллетень2 Дата опубликования описания ЗО.Х.973 Ко С 07 д 99 С 07 с 27осударственный камитеСовета Министраа СССРоо делам изооретенийи открытий УД 1 547.752.07(088.8 Авторыцзобретени Иностранцы Отто Бенер и Вальте Федеративная РеспубликПульсГермании Заявител Иностранная фирма фарбенфабрикен Байер АГ(Федеративная Республика Германт СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-АМИНО,9-ДИГИДРО-ЗН-ПИРИД 13,4-Ь -И НДОЛ О Взаключаетсямулы й К 1 НК ,6 11 замещенный или замеенный на С 1 - Со.алкил,де Изобретение относится к способу получений новых соединений индольцого ряда, которые могут найти применение в фармацевтической промышлевности.Известен способ получения 1-диалкиламино 4,9 дигидро-ЗН-пиридо,4-Ь 1-индолов,Однако известный способ не позволяет получить монозамещенные по атому азота аминогруппы, хотя их введечие значительно превышает биологическую активность по сравне нацию с активностью известных соединений,.содержащих диалкиламиногруппы.Предлагаемый способ получения 1-амино,9-дигидро-ЗН-пи ридо,4-Ь -индолов общей формулы 15 алкокси- или алкилмеркаптогруппус 1 - 3 атомами углерода или галанд фецпл цли пиридил, незамещенный или замеще 1 иный на алкил илп арцл пцразолцл или изоксазолпл;К - водород или С 1 - С;-алкил; К 6 - водород, С 1 - С-алкил, С 1 -Сз-алкокси, С 1 - С, - алкилмеркаптопруппа илц галоид;К 7 - водород или С 1 Сили цх солей,в том, что соединение общей фор 389662где К - К имеют вышеуказанное значение, обрабатывают первичным амином общей формулы К - КН,где К имеет вышеуказанное значение, в среде органического растворителя, с последующим выделением целевого продукта известным апособом. Реакцию обычно проводят при 0 в 1 С, предпочтительно при 35 в 1 С.В качестве исходных соединений можно использовать производные, получаемые с галогенидами кислоты, например РОС 1 З, РОВгз, РСь РВгд, РС 1 з, РВгз, ЗОСг, ЯОВг, СОС 1 ь или получаемые с оксалилхлоридом аддитивные соединения общей формулыв. аф ХЮИ-Н Хп де У - остатки РО, Р, ЯО, СО, СОСО;Х - галоид;и - 1 - 4;- Г - имеют вышеприведенньве зна К чения.Кроме того, к ним относятся лактимовый эфир и тиоэфир, сложный лактимовый эфир и лактимгалогениды или их соли общих формул где Л - С, - С-алкокси-, арилокси-, С, - С,- алкилмеркаптогруппа, алифатический или ароматический радикал сульфоновой кислоты, например метансульфонилокси, бензольфонилокси, или галоид, предпочтительно хлор или бром;Х - анион сильной кислоты, предпочтительно ионы галогенида или тетрафторбората, и К - Г имеют вышеприведенное значение,Пример 1. Хорошо размешивая, при охлаждении льдом комплекс, полученный из 15 г 1-оксо - 2,3,4,9 - тетрагидро - 1 Н -.пиридо,4-Ь-индола и хлорокиси фосфора, вводят в смесь 500 мл эфира и раствора 15 г едкого натра в 450 мл воды, экстрагируют органическую фазу эфиром, высушивают экстракт над поташом, при комнатной температуре и размешивании вливают в раствор 8,9 г 4-амино,5-диметилпиразола в 140 мл диметилсульфоксида, размешивают 1,5 час при комнатной температуре и 8 час с обратным холодильником. После охлаждения отфильтровывают осадок, обрабатывают его разбавленным раствором едкого натра и смесью бензол - н-бутанол (1:1). Органическую фазу высушиваютнад сульфатом натрия, выпаривают и перекристаллизовывают остаток из смеси этанол -вода. Получают 13,7 г 1-(3,5-диметилпиразол 4-иламино) -4,9-дигидро - ЗН - пиридо - 3,4-Ь- индола, т. пл. 280 в 2 С (разл,),П р и м е р 2. 14,1 г комплекса, полученногоиз 1-оксо,3,4,9-тетрагидроН-пиридо,4-Ь- индола и хлорокиси фосфора, при 30 - 35 С,10 размешивая, медленно вводят в 80 мл анили на, размешивают 3 час при 40 С, наблюдаяобразование прозрачного раствора, После охлаждения добавляют эфир, отделяют осадок,обрабатывают его разбавленным растворомедкого натра и эфиром, высушивают над поташом, органическую фазу выпаривают, освобождают от анилина при 100 С/0,1 мм, добавляют к остатку разбавленную уксусную кислоту, отсасывают, подщелачивают фильтратразбавленным раствором едкого патра и получают 3,5 г 1-анилино,9-дигидро-ЗН-пиридо 3,4-Ь-индола, т. пл. 15,5 в 1 С (этанол -вода или бензол - лигроин),П р и м е р 3. 16 г 1-оксо-метил,3,4,9-тетрагидроН-пиридо,4-Ь -индола нагреваютнеоколько мигнут до 70 - 80 С с 80 мл хлорокси фосфора до,образования прозрачногораствора, сразу же охлаждают и добавляютабсолютный эфир. Через некоторое времяЗО желтую соль комплекса отсасывают, промы.вают абсолютным эфиром и вводят в смесь19,4 г 2,6.ксилидина и 70 мл абсолюгного ме.тавола, размешивают 8 час с обратным холо.дильником, выпаривают досуха и обрабатыва.35 ют остаток разбавленным раствором едкогонатра и смесью эфир - метиленхлорид (2: 1),высушивают органическую фазу над поташом,выпаривают досуха, к концу при 100 С/0,1 мм,добавляют к остатку разбавленную уксусную40 кислоту, отсасывают и подщелачивают фильтрат разбавленным раствором еДкого натра,Сырой продукт экстрагируют эфиром, высушивают раствор над поташом и подкисляютэфирным раствором солянкой кислоты. Полу 45 чают 4,8 г гидрохлорида 1-(2,6-ксилидино) -9.метил,9-дигидро-ЗН-пиридо - 3,4-Ь-индола,тпл. 298 С (метанол - эфир) .Пример 4, 8,3 г гидрохлорида 1-метокси.4,9-дигидро-ЗН-пиридо - 3,4-Ь - индола, 4,1 г50 4-амино,5-диметилпиразола и 30 мл сухогодиметилсульфоксида размешивают 3 час при120 С и 1 час при 130 С, охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают едким натром,обрабатывают смесью бензол-н-бутанол (1; 1),55 высушивают органическую фазу над поташом,выпаривают в вакууме, растворяют сыройпродукт в разбавленной уксусной кислоте, отсасывают, подщелачивают фильтрат едкимшатром, отделяют и перекристаллизовывают60 из смеси этанол - вода. Получают 5,7 г 1-(3,5 диметилпиразол-иламино) - 4,9-дигидро-ЗНпиридо - 3,4-Ь - индола, т. пл. 280 - 281 С389662 5в 300 мл абсолютного диоксана в течение 0,5 час добавляют 16 г метилйодида, размешивают в течение ночи при 40 С и после охлаждения отсасывают. Получают 27 г гидройодида 1-метилмеркапто,9-дигидро-ЗН-пиридо-(3,4-Ь)-индола, т. пл. 230 в 2 С (разл.).17,2 г полученной соли размешивают 3 час при 120 С с 6,0 г 4-амино,5-диметилпиразола и 40 лил сухого диметилсульфоксида, охлаждают, разбавляют водой, подщелачивают едким натром и обрабатывают, как в примере 4. Получают 11,3 г 1-(3,5-диметилпиразол-иламино) -4,9-дигидро,4-Ь)-индола, т. пл. 280 - 281 С (разл.).П р и м е р 6. Комплекс, полученный из 15 г 1-оксо,3,4,9 - тетрагидроН-пиридо - 3,4-Ь- индола и фосгена в хлороформе, вводят в раствор 18 г 4-амино,5-диметилпиразола в 250 мл сухого диметилсульфоксида, размешивают 1 час при комнатной температуре и 8 час при 40 - 45 С. После охлаждения разбавляют водой, подщелачивают едким натром и обрабатывают, как в примере 1. Выход 1-(3,5-диметилпиразол-иламино) - 4,9-дигидро-ЗН-,пиридо-3,4-Ь -индола, соответствующего по своим константам продукту, полученному в примере 1, 11,5 г.П р и м е р 7, В суспензию 9,3 г 1-окси,3,4,9- тетр агидроН-пиридо-3,4-Ь-индола в 200 мл сухого метиленхлорида вводят небольшими порциями, хорошо размешивая, и в отсутствие влаги 9,5 г тетрафторбората, размешивают 5 час при комнатной температуре, добавляют 5,1 г анилина и размешивают в течение ночи с обратным холодильником, добавляют эфир, обрабатывают осадок раствором едкого патра и один раз водой, органическую фазу высушивают над поташом и выпаривают. Остаток растворяют в разбавленной уксусной кислоте, фильтруют, подщелачивают фильтрат едким 5 10 15 20 Т, плС К 5 уу,(,2-Толил2,6-Ксилил4-ХлорфенилПиразолил-(4)3 (5)-Метилпиразолил-(4)3 (5)-Этил(3)-метилпиразолил-(4)3, 5-Ди эт ил пи ра зол и л - (4)4-Метил-фенилпиразолил-(5)1,3,5-Триметилпиразолил-(а)3,5-Диметилизоксазолил-(4)Пиразолил-(4)3 (5)-Метилпиразолил-(4)3,5-Диметилпиразолил-(4)3 (5)-Этил(3)-метилпиразолил-(4)3,5-Диэтилпиразолил-(4)2,6-КсилилПиразолил-(4)3 (5)-Метилпиразолил-(4)3,5-Диметилпиразолил-(4)-гидрохлорид3 (5)-Этил(3)-метилпиразолил-(4)3,5-Диэти лпиразолил-(4)1,3,5-Триметилпиразолил-(4)3 (5)-Метилпиразолил-(4)3,5-Диметилпиразолил-(4)3 (5)-Этил(3),-метилпиразолил-(4)3,5-Диэтилпиразолил-(4)Фенил2-Толил2,6-КсилилПиразолил 3 (5)-Метилпиразолил-(4)3,5-Диметилпиразолил-(4)3 (5)-Этил(3)-метилпиразолил-(4)3,5-Диэтилпиразолил-(4)1,3,5-Триметилпиразолил-(4)4-Метил-фенилпиразолил-(5)Пиразолил-(4)3 (5)-Метилпиразолил-(4)3 15)-Этил(3)-метилпиразолил-(4)3,5-Диэтилпиразолил-(4)Пиразолил-(4)3 (5)-Метилпиразолил-(4)3,5-Диметилпиразолил-(4)3 (5)-Этил(3)-метилпиразолил-(4)3,5-Диэтилпиразолил-(4)2,6-Ксилил2,6-Ксилил3- Метил пи ридил - (2)3,5-ДиметилпиразолилН Н Н Н Н Н Н Н Н Н СНз СНз СНЗ СНз Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СНз СНз Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СН., СН, Сз СН., Н Н Н Н СНзО СН О СНО СН,О СН,О СНО СН,О СН.,О СН,О Н Н Н Н Н СНз СН, СНЗ СН С 1 зОС Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н НЗ СНз СНз Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СНз СНз СН., СН Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СН, СН, СН, Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н Н СН, Н Н Н 184 - 187179,5 - 182197 - 199220 - 222244 - 246204 - 208258 в 2 (разл,)175 - 178235 - 237224 в 2 (Раза )256 в 2 (Разл )233 в 2 (разл,1279 в 2 (разл,)205 в 2 (разл.)226 - 229126 - ,125255 - 257272 в 2 (разл,)300245 в 2 (разл.)243 - 245236 - 239 (разл,)283 в 2 (разл.)320 в 3 (разл,)254 в 2 (разл.)195 - 197187 в 1 (разл,)158,5 в 1177,5 в 1252 - 253238 - 240 (разл. )288 в 2 (разл,)240 - 242255 в 2 (разл,)250 в 2,5 (разл,)208 в 2,5255 в 2 (разл,)248 в 2 (разл.)287 в 2 (разл,)262 - 263 (разл)300 - 305 (разл.)300 в 3 (разл,)315 в 3 (разл,)259 в 2 (разл.)272 в 2 (разл,)144 - 145196 - 197177 - 182 (разл,)300389662 смеси этанол в во с добавлением активнрованного угля. Выход 1,4 г, т. пл. 157,5 в 1 С. П р и м е р 9. К суспепзии 37,2 г 1-оксо 2,3,4,9-тетрагидроН-пиридо - 3,4-6 - индолав 150 льл тетраметилепсульфопа добавляют 31,2 г хлсрокиси фосфора, нагревают несколько минут до 60 С, при 25 С добавляют 22,6 г 4-амино,5-диметилпиразола и разме.10 шиваюг 2,5 час при 50 С. Охлаждают, разбавляют 2 л воды, оставляют кристаллизогаться, отсасывают и вьппарнвают сырой проду 1 кт с небол;.шим количеством этапола. Образовавшийся гидрохлорид 1- (3,5-диметил пиразол-илавпно) -4,9- дигидро - ЗН-пиридо 3,4-Ь-индола не плавится при 340 С, Выход 52,4 г, Аналогично получают соединения, приведенные в таблице. Предмет изобретения меркаптогруппа или га.лоид;К 7 - водород или С 1 - Сз-алкил,или их солей,отлььчсььоьььььйся тем, что соединение общейформулы 30 617 1 И 35 К - незамещенный или замещенный на С 1 - Сз-алкил, алкокси- или алкилмеркаптогруппус - 3 атомами углерода или галоид фенил 40 или пиридил, пезамещенпый или замещенный на алкил пли арил пиразолил или изожсазолил;К - водород или С 1 - С 2-алкил; 45 К - водород, С 1 - Сз-алкил, С, -Сз-алкокси, С 1 - Сз. алкилгд К имеютают первиКНг,имеет вь нического елениембом.обпо п, 1роводят п где Кз -обрабатыв мулы К -где К среде орга ющим выд ным спосо 2. Снос реакцию пРедактор Т. Шарганов каз 2844/15ЦНИИ ПИ ПодписноСССР Изд.763сударственного комитет по делам изобретенийМосква, Ж.35, Раушска Тираж 523 Совета Минист и открытий я наб д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 ьнатром, 1-анилино - 4,9 -дигидро - ЗН - пиридо-,4-Ь-индол перекристаллизовывают из смес этанол в во, Он аналогичен продукту, полу енному в примере 2. Выход 6,9 г.П р и м е р 8. К раствору 4,8 г триптамина в 50 льл хлороформа добавляют 3,6 г фенилизоцианата, размешивают 0,5 час с обратным холодильником, охлаждают, добавляют 10 мл хлорокиси фосфора, размешивают 8 час с обратным холодилыником, выпархивают досу 1 ха, растворяют остаток в воде, подщелачнвают едким натром и экстрагируют смесью эфир - метиленхлорид (2: 1), Органическую фазу высушивают над поташом, выпаривают, растворяют остаток в разбавленной уксусной кисло. те, фильтруют, подщелачивают фильтрат едким натром, перекристаллизовывают 1-анилино,9-дигидро-ЗН-пиридо - 3,4-6 - индол из 1. Способ получения 1-амино,9-дигидроЗН-пиридо,4-6-индолов общей формулы вышеуказанное значение, ным амином общей форшеуказанное значение, и растворителя, с последуелевого продукта извест