365068

5068 О П И С А Н И ЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советснин Социалистичесниз РеспублинКомитет по деламбретеиий и отнрытий УДК 547,814.1(0 юллетеньза 19 ри Совете Ыииистро СССРия 20.111.1973 пуоликсванпя опнса Авторы изобрете Иностранцы ю Кэрнс и Питер Беннет Джонсон(Великобритания) Иностранная фирма исонз фармасьютикалз Лимитед(ф СПОСОБ ПОЛУЧЕ РОИЗВОДНЫХ БИСХРОМОНИЛ Изобретение отн новых соединений ила общей форму р О СОО Метиленовая групп меститель, присоеди связями, напримерможет также иметь занный к ней двойными )С=О, )С=С(,ится к способу получения- производных бисхромогде Р,Т, Р, Я 1 и Т 1 - водород или отличный от него заместитель; К, - одинаковые или разные, водород, замещенный или не- замещенный алкил или алкоксил с 1 - 10 атомами углерода, незамещенный или замещенный арил;Х - углерод - углеродная связь или атом, связывающий хромоновые ядра, который может иметь заместители, не образующие часть связи между двумя хромоновыми ядрами, а также их солей, амидов или эфиров, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.Х может быть атомом кислорода или серы, замещенным атомом серы или азота, заме- щенной или незамещенной метиленовой группой, заместители могут быть присоединены к связующему атому одинарной связью, например оксиметиленовой, иЛи двойной связью, например карбонильной группой. Примерами таких замещенных групп являются группы - ЬО - , - ЯОз - , ) ХН и ) Ийе, где К 2 - алкил, алкенил, алкоксил, аралкил, арил, ацил, окси- или карбоксигруппа, карбоцикли ческое или гетероциклическое кольцо. Указанные группы или кольца могут быть замещены на галоид, алкил, оксиалкокси или арил, например на )ИСНз или )ХСзНт.10 Когда Х - замещенная метиленовая группа, он может иметь формулу )С(Кз)2, где Кз - одинаковые или различные, водород или галоид, оксигруппа, алкил, алкенил или алкинил, которые могут содержать атом углерода, 15 замещенный кислородом, серой или азотом,карбонильной, амидной или эфирной связью, и эти группы могут иметь также дополнительные заместители, как галоид, окси-, карбокси- или алкоксигруппа, остаток карбоновой кислоты 20 или ее солей, сложных эфиров и амидов; арил,аралкил, арилокси- или аралкоксигруппа, которые могут иметь указанные выше дополнительные заместители; гетероциклическое и кар боци клич еское кольца, которые могут 25 иметь также перечисленные выше заместите,где Р,Т, РЯь занные значения, А, и цепь - СО - СК=С ( групп - СОСНК СОС ет вышеуказанные з или щелочной метал или другая гидролиз хотя бы одна пара А 3Предпочтительны те соединения, в которых Х представляет собой группу ) СНь ) СНОН, ) С (К 4) 2 ) С - О ) СНСООН ) СНООСК 4)С=СС 1 С 1, )ХН - 5 - , - 50 - , - 50 - и - О - , где К 4 - алкил, такой, как метил, этил, пропил или пентил.Х может присоединяться в любом свободном положении хромонового ядра, т. е. в положении 5, б, 7 или 8. Предпочтительнее, если Х будет присоединяться в одном и том же положении хромонового ядра, т, е. в положении б и били 7 и 7.Заместители Р, Я, Т, Р, Я и Т, могут представлять собой алкил, особенно С - С 8-алкил с нормальной или разветвленной цепью, например метил, этил или изопропил, который может иметь один или более заместителей, таких, как окси- или алкоксигруппа, галоид, алкокситруппы, соответствующие указаиным алкильным группам, например изопропокси, оксипропокси- или этоксиэтоксигруппа; алкенил или алкенилоксигруппа, соответствующая указанным алкильным или алкоксильным группам; аминогруппа, которая может иметь такие заместители, как моно- или ди-(низший алкил)-аминогруппа; аминоалкокситруппа, имеющая такие заместители, как ди-(низший алкил) -амино- (низший алкокси) -группа; нитрогруппа; оксигруппа или галоид,Предпочтительными являются такие соединения, в,которых Р, Я, Т, Рь Я и Т - водород.К может иметь любое из указанных выше значений. Особенно желательны соединения, в которых К, - водород, низший алкил, например метил, этнл, пропил или пентил, низший алкоксил, соответствующий указанным алкилам, или арил такой, как фенил. желательно, чтобы обе группы К, были водородом,Указанные заместители Р, Я, Т, Рь Яь Т и К могут в условиях реакции подвергаться нз менению, поэтому их необходимо защищать.Предлагаемый способ основан на известиой в органическом синтезе реакции получения х ром онов конденсацией о-оксифснилалкилкетонов и заключается в том, что соединенис общей формулыР Т и Х имеют вышеукаА вместе представляют СООН) - О - или пару ОК 6 и - ОМ, где К, именачения; М - ,водород л и К 6 - группа - ОМ уемая группа, причем, и А, представляет пару 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4групп - СОСНК СОСОК 6 и - ОМ, циклизуют и выделяют целевой продукт или переводят его в соль, эфир или амид обыччыми приемами.Соединения формулы 1 можно циклизовать непосредственно при нагревании или в таком растворителе, как этанол, глицерин или диоксан. Циклизацию можно проводить в нейтральной среде или в присутствии такого органического основания, как пиридин. Однако циклизацию проводят предпочтительно в присутствии агента циклизации, а также в органическом растворителе, например в этаноле. Идеальными агентами циклизации являются полифосфорная, серная, соляная и уксусная кислоты, а также и-толуолсульфокислота или их смесь. Если в качестве агента циклизации применяют концентрированную кислоту, в реакционной смеси при циклизации может присутствовать вода. При применении соединения формулы 1, где М - алкил, одновременную циклизацию и деалкнлирование можно осуществлять в присутствии бромисто- или йодистоводородной кислоты в качестве катализатора циклизации.Циклизацию можно проводить при 25 100 С, например при нагревании реакционной смеси иа паровой бане и при кипячении с обратным холодильником,Г 1 ревращение группы К, в ОН-труппу может происходить при циклизации или до циклизации соединения, Если оно не произошло, то его легко можно осуществить обычными способами.С другой стороны, группу К, можно превратить в желательное производное, например в алкоксильную группу.Исходные соединения формулы 1 могут быть получены различными способами.В приведенных примерах описаны способы получения как целевых продуктов и их производных (солей, эфиров и амидов), так и исходных продуктов формулы 1.П р и м е р 1. Моногидрат 2,2-дикарбоксиб,ббихромоиила,К перемешиваемому раствору этилата натрия в этаноле (получен из З,б 8 ч. натрия и 50 ч. этанола) добавляют суспензию 2,7 ч.3,3-диацетил,4-диоксидифенила и 14,б ч. диэтилоксалата в 80 ч. диэтилового эфира, перемешивают и слегка нагревают 4 чаа с обратным холодильником.Затем добавляют диэтиловый эфир и 10 ч.10%-ного едкого натра, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до образования осадка светло-зеленого цвета, который перекристаллизовывают из этанола, и получают 1,0 ч. исходного продукта в виде светло-зеленых иглообразных кристаллов, т. пл. 215 в 2 С.Этанольный раствор концентрируют до небольшого объема, из которого выкристаллизовывают иглообразные кристаллы светло-зеленого цвета. Полученное твердое вещество экстрагируют горячим водным раствором би 36506815 П р и м е р 2. Моногидрат бис-(7-бензилокси-карбоксихромон-ил) -сульфида.К перемешиваемому раствору этилата натрия в этаноле (получен из 0,5 ч, натрия и 20 ч. этанола) добавляют суспензию 1,28 ч. сульфида 3,3-диацетил,6-дибензилокси,4-диоксидифенила и 1,8 ч. диэтилоксалата в 10 ч. диоксана, перемешивают и нагревают 4 час с обратным холодильником.Добавив диэтиловый эфир и воду, водный слой отделяют, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. После сушки экстракта над сульфатом натрия этилацетат удаляют и получают маслообразный продукт коричневого цвета, который растворяют в кипящем этаноле. К полученному раствору дооавляют 0,5 ч. концентрированной соляной кислоты, нагревают 10 мин с обратным холодильником, удаляют раствори- тель в вакууме и остававшееся масло тидролизуют горячим раствором бикарбоната натрия.После охлаждения раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и получают 0,31 ч. целевого продукта, твердое вещество желтого цвета, т. пл, 264 - 266 С.Найдено, %: С 63,1; Н 3,94.Сз 4 Н 220 оЯНрО.Вычислено, %: С 63,75; Н 3,75.Вымораживанием раствора 0,3 ч. моногидрата бис- (7-бензилокси-карбоксихромон. ил)-сульфида и 0,08 ч. бикарбоната натрия в 120 ч. воды:получают 0,3 ч. динатриввой соли целевого продукта, твердое вещество светло- желтого цвета.П р и м е р 3. Дигидрат бис-(2-карбокси- метоксихромон-ил) -сульфида.К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 1,84 ч. натрия и 80 ч. этанола), добавляют суспензию 3,62 ч. сульфида 3,3-дна цетил,2-диокси,4-диметоксидифенила и 7,3 ч. диэтилоксалата в 80 ч. диоксана, перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 час.Добавив диэтиловый эфир и воду, отделяют водный слой и подкисляют его разбавленной соляной кислотой, выпадавшее в осадок масло экстрагируют этилацетатом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшееся масло карбоната натрия, экстракт фильтруют, охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой до образования студенистого осадка, который отфильтровывают, кристаллизуют во влажном состоянии из этанола и получают 0,7 ч. целевого, продукта, иглы светло-зеленого цвета, т. пл. 280 С.Найдено, %: С 60,3; Н 2,93.СгоН 1 оОзН 20.Вычислено, %: С 60,6; Н 3,05.Раствор 0,66 ч. целевого продукта и 0,3 ч. бикарбоната натрия в 70 ч. воды сушат при температуре (ОС и получают 0,66 ч. динатриевой соли, 2,2-дикарбокси,6-бихромопила, твердое вещество желтого цвета. 5 10 20 25 35 40 45 50 55 60 65 растворяют в кипящем этаноле, к раствору добавляют 0.5 ч. концентрированной соляной кислоты, нагревают 15 лшн с обратным холодильником и выдерживают до охлаждения.Образовавшиеся кристаллы желтого цвета отфильтровывают, сушат и растворяют в тсплом водном растворе бвкарбоната натрия. Раствор обрабатывают древесным углем, фильтруют и подкисляют соляной кислотой. Осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из диоксана, получая 2,5 ч. целевого продукта.Найдено, /о. С 52,07; Н 3,37; Я 6,09.СНыОо ЕЬО.Вычислено, /,: С 52,10; Е-Е 3,55; 5 6,31.Раствор 0,592 ч. полученного продукта и 0,197 ч. бикарбоната натрия в 35 ч, воды фильтруют и сушат при температуре (ОС. Получают 0,55 ч. динатриевой соли бис-(2- карбокси- метоксихромон - 8 - ил) -сульфида, твердое вещество желтого цвета.П р и м е р 4. Моногидрат бис-(2-карбоксихромон-ил) -сульфида.Аналогично примеру 3 при использовании 1,14 ч. 3,3-диацетил,4-диоксидифенилсульфида и 2,78 ч. диэтилоксалата получают 0,7 ч, целевого продукта, твердое вещество желтого цвета, т. пл. 268 - 270 С.Найдено, %: С 55,9; Н 3,14; 5 7,47,С оНо 085 НО.Вычислено, %: С 56,0; Н 2,8; Я 7,5.Раствор 0,521 ч. моногидрата бис-(2-карбоксихромон-ил)-сульфида и 0,205 ч. бикарбоната натрия в 100 ч. воды фильтруют, сушат при температуре (ОС и получают 0,5 ч. динатриевой соли бис- (2-карбоксихромон-ил)- сульфида, твердое вещество желтого цвета.П р и м е р 5. Моногидрат бис-(2-карбокси-метоксихромон-ил) -сульфида.Повторяя пример 3 и применяя 1,81 ч. 5,5- диацетил,4-диокси - 2,2-диметоксидифенил. сульфида и 3,65 ч. диэтилоксалата, получают 0,6 ч. целевого продукта, твердое вещество желтого цвета, т. пл. 272 - 275 С (разл).Найдено, /о. С 54,5; Н 3,34; Я 6,84.СНО 5 Н,О.Вычислено, %: С 54,1; Н 3,28; Ь 6,55.Раствор 0,433 ч. моногидрата бис-(2-карбокси-метоксихромон-ил) -сульфида и 0,149 ч. бикарбоната натрия в 150 ч. воды фильтруют, сушат при температуре (ОС и получают 0,42 ч. динатриевой соли бис- (2-карбокси- метоксихромон-ил) -сульфида, твердое вещество желтого цвета.П р и м е р 6. Полуторный гидрат бис-(2- карбоксихромон-ил) -эфира.К смеси 12,6 ч. 4,4-диоксидифенилового эфира и 25 ч. уксусного ангидрида добавляют 0,5 ч. концентрированной серной кислоты, нагревают 45 мин при 100 С и выливают на 100 ч. дробленого льда. Осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют и получают 14,6 ч. 4,4-диацетоксидифенилового эфира, пластинки желтого цвета, т, пл. 110 - 112 С.7Найдено, /0. С 66,96; 1-1 4,82.С 16 Н 1405.Вычислено, /0. С 67,12; Н 4,93.Смесь 7,83 ч. 4,4-диацетоксидифенилового эфира, 4,16 ч. хлористого натрия и 21,9 ч. хлористого алюминия нагревают до 145 С и выдерживают при этой температуре 2 час. После охлаждения образовавшееся твердое вещество измельчают и разлагают 250 ч. воды. Затем твердое вещество отфильтровывают, суспендируют в кипящей воде в течение 5 мин и снова отфильтровывают. После кристаллизации из этанола получают 6,11 ч, 3,3-диацетил,4-диоксидифенилового эфира, оветло-коричневое твердое вещество, т. пл. 181 - 183 С,Найдено, %: С 67,12; Н 4,87,С 16 Н 1406Вычислено, %: С 67,12; Н 4,93,К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 1,84 ч. натрия и 30 ч. этанола) добавляют 60 ч. диэтилового эфира и суспензию 2,86 ч. 3,3-диацетил,4-диоксидифенилового эфира и 7,3 ч. диэтилоксалата в 30 ч. этанола. Смесь перемешивают и слегка нагревают 4,5 час с обратным холодильником.Добавив диэтиловый эфир и воду, отделяют водный слой, подкисляют разбавленной соляной кислотой, выпадавшее в осадок масло экстрагируют этилацетатом, органический раствор высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Оставшееся масло растворяют в кипящем этаноле, добавляют 0,5 ч. концентрированной соляной кислоты, нагревают 15 мин с обратным холодильником и выдерживают до охлаждения. Образовавшееся кристаллическое вещество коричневого цвета растворяют в водном растворе бикарбонатз натрия, раствор нагревают 2,5 час на паровой бане, охлаждают, фильтруют и подкисляк 1 т разбавленной соляной кислотой. Осадок светло-коричневого цвета отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают 0,4 ч. полуторного гидрата бис- (2-карбоксихромоп-ил)- эфира, т. пл. 280 - 281 С.Найдено, %: С 56,7; Н 3,15.С 20 Н 1000 1,5 Н 20.Вычислено, %: С 57,0; Н 3,09.Раствор 0,55 ч, полуторного гидрата бис- (2- карбоксихромон-ил)-эфира и 0,22 ч. бикарбоната натрия,в 150 ч. воды фильтруют, сушат при температуре (ОС и получают 0,5 ч. динатриевой соли бис- (2-карбоксихромон-ил) - эфира, твердое вещество темно-желтого цвета.Г 1 р и м е р 7. Дигидрат 2,2-бис-(2-карбоксихромон-ил) -уксусной кислоты.К распвору 40 ч, 2,2-бис-(4-оксифенил)-уксусной кислоты и 67 ч. диметилсульфата в 900 ч. ацетона добавляют 70 ч. карбоната калия, кипятят 12 час с обратным холодильником при перемешивании, охлаждают и выливают в воду.Полученное масло экстрагируют эфиром, экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают, Полученное масло, отвердева 1 ощее при охлаждении, кристаллизу 1 о 15 го 25 зо 35 40 45 50 55 60 65 8ют из метанола и получают 40 ч, метилового эфира 2,2-бис- (метоксифенил) -уксусной кислоты, иглы белого цвета, т, пл. 65 С.Найдено, %: С 71,8; Н 6,39.С 17 Н 1804.Вычислено, 0/,: С 71,3; Н 6,30.К перемешиваемому раствору 38 ч. полученного метилового эфира и 21,5 ч. ацетилхлорида,в 600 ч. сероуглерода добавляют при комнатной температуре 78 ч. хлористого алюминия, нагревают 6 час с обратным холодильником и охлаждают. Сероуглерод отделяют декантацией, остаток гидролизуют льдом и соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор экстрагируют едким натром, щелочной экстракт подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром.Эфирные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, получая полутвердое вещество, которое растворяют в бензоле. Полученное твердое вещество кристаллизуют из этанола и получают 9 ч. 2,2-бис- (3-ацетил-оксифенил) -уксусной кислоты, т. пл. 213 - 215 С, структуру которой устанавливают по спектру ЯМР и масс-спектрометрически,Найдено, %: С 65,24; Н 4,81.С 18 Н 1606.Вычислено, %: С 65,85; Н 4,88. Раствор 17 ч. 2,2-бис- (3-ацетил-оксифенил)-уксусной кислоты и 2 ч. концентрированной серной кислоты в 300 ч. этанола нагревают 18 час с обратным холодильником, Образующееся после испарения этанола масло растворяют в диэтиловом эфире, промываютраствор водой, бикарбонатом натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом, натрия и упаривают, получая масло, которое отвердевает при охлаждении. После кристаллизации из этанола получают этил,2-бис- (3-ацетил-оксифепил) -ацетат, т. пл. 93 - 94 С.Найдено, 0/0: С 67,71; Н 5,46.С 20 Н 2006.Вычислено, %; С 67,4; Н 5,62.К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 3,68 ч. натрия и 200 ч. этанола) добавляют раствор 7 ч. этил-бис-(3-ацетил-оксифенил)-ацетата и 14,6 ч. диэтилоксалата в 150 ч, диоксана при комнатной температуре, нагревают 5 час с обратным холодильником, охлаждают и выливают в воду.Полученный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром, водную фазу лодкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают до образования масла, которое кипятят с этанолом и 2 каплями концентрированной солянои кислоты, Твердое вещество, выпавшее в осадок после охлаждения раствора, отфильтровывают, кристаллизуют из этанола и получают 3,2 ч. этил,2-бис- (2-этоксикарбонилхромоп-ил) -ацетата, твердое вещество т. пл.9152 в 1 С, структуру которого устанавливают по масс-спектру.Найдено, /о. С 64,03; Н 4,54.Сг 8 Нг 4010Вычислено, о/о: С 64,60; Н 4,61,Раствор 2,6 ч. этил,2-бис-(2-этоксикарбонилхромон-ил)-ацетата в 12,8 ч. 1,17 н. раствора едкого натра в метаноле нагревают 2 час с обратным холодильником. После охлаждения раствор подкисляют соляной кислотой, полученное твердое вещество отфильтровывают, промывают этанолом, сушат, дважды перекристаллизовывают из диоксана и получают 0,5 ч. дигидрата 2,2-бис-(2-карбоксцхромоц-ил) -уксусной кислоты, пвердое вещество белого цвета,Найдено,: С 55,8; Н 3,32.СггН 1 гОю 2 НгО.Вычислено, %: С 55,9; Н 3,39,При обработке 2,2-бис-(2-карбоксихромоц-ил)-уксусной кислоты 0,113 ч. бикарбоната натрия, растворенного,в 50 ч. воды, после фильтрации и сушки при температуре (ОС получают тринатриевую соль 2,2-бис- (2-карбоксихромон-ил) -уксусной кислоты.П р и м е р 8. Этил,2-бис-(карбоксихромон-ил) -ацетат.К раствору 1 ч. этил,2-бис-(2-этоксикарбонилхромон-ил) -ацетата (получен, как в примере 7) в этаноле добавляют воду до образования прозрачного раствора, который кипятят 1 час, упаривают для удаления этанола, охлаждают и подкисляют соляной кислотой, Полученное твердое вещество отделяют, прэмьэвают водой, сушат и трижды перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 0,4 ч, целевого продукта, т. пл. 278 в 2 С, структуру которого устанавливают по спектру ЯМР.Найдено, о : С 61,83; Н 3,68,Сг 4 Н 160 10.Вычислено, /о. С 62,07; Н 3,45.0,464 ч. полученного ацетата обрабатывают 0,168 ч. бикарбоната натрия, растворенного в 50 ч. воды. Полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (ОС и получают динатриевую соль этил,2-бис- (2-карбоксихромон-ил) -ацетата. П р и м е р 9. 1,1-Бис-карбоксихромон-бил) -2,2-дихлорэтилен.К перемешиваемому раствору 13,9 ч. 1,1- бис-(п-метоксифенил)-2,2,2-трихлорэтилена и 6,28 ч. ацетилхлорида в 200 ч. сероуглерода медленно добавляют 21,8 ч. безводного хлористого алюминия, нагревают 24 час с обратным холодильником, охлаждают и декантируют сероуглерод. Остаток гидролизуют льдом и соляной кислотой, экстрагируют диэтиловым эфиром и эфирный раствор экстрагируют едким натром. Щелочной экстракт подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая твердое вещество коричневого цвета, которое непрерывно экстрагируют петролейным эфи 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10ром (т, кип. 60 - 80 С) в течение 3 дцей в аппарате Сокслета.После испарения петролейного эфира получают твердое вещество желтого цвета, кристаллизуют его из этанола и получают 4,3 ч.1,1-бис- (3 - ацетил-оксифенил) -2,2-дихлорэти. лена, т. пл. 168 в 1 С, структуру которого устанавливают по спектру ЯМР и масс-спектромстрцчески. Чистоту продукта определяют методом тоцкослойной роматографиц.Найдено ЮоС 59,4; 11 3,74СНС 1 гО,.Вычислено, %: С 59,2; Н 3,83.Е персмешцвасмому раствору этцлата натрия (получец из 2,1 ч. натрия ц 100 ч, этацола) добавляют раствор 4,2 ч. 1,1-бцс-(3-ацстил-оксифенил) -2,2-дцхлорэтилена и 8,75 ч. диэтнлоксалата в 100 ч. диоксана при комнатной температуре, нагревают 5 час с обратным холодильником, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт поомывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают масло желтого цвета, которое растворяют в этаноле, содержащем 2 капли концентрированной соляной кислоты, и кипятят 15 мин. После выпаривания этанола получают маслокоторое снова растворяют в этаноле и обрабатывают избытком бцкарбоната натрия. Полученную смесь кипятят, добавляя воду, до образовацця прозрачного раствора, который кипятят 30 лен, упаривают для удаления этанола и водный раствор подкисляют соляной кислотой. Образовавшееся твердое вещество фильтруют, промывают водой, сушат и дважды кристаллизуют из этанола. Получают 1,1 ч. 1,1-бис-(2-карбоксихромон-ил) -2,2-дихлорэтилена, твердое вещество белого цвета, т. пл. 304 в 3 С, структуру которого устанавливают по спектру ЯМР.Найдено, /,: С 56,42; Н 2,25.С-Н ыС 1 г 08.Вычислено, %: С 55,81; Н 2,11.0,473 ч. 1,1-бис-(2-карбоксихромон-б-ил)-2,2- дихлорэтилена обрабатывают 0,168 ч, бикарбоната натрия в 50 ч, воды. Полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (ОС и получают динатриевую соль 1,1-бис-(2-карбоксихромон-ил) -2,2-дихлорэтилена.П р и м е р 10. Бис-(2-карбоксихромон- цл-метап.Смесь 14,2 ч. бцс- (4-ацетоксифенил) -метана, 21,7 ч. хлористого алюминия ц 9 ч. хлористого цатрця нагревают 4 час при 140 - 150 С. После охлаждения смесь гцдролизуют льдом и соляной кцслотоц ц экстрагцруют этцлацетатом. Этцлацетатцый раствор экстратцруют разбавленным раствором гцдроокисц натрия, подкисляют соляной кислотой ц экстрагцруют этилацетатом. Этилацетатный раствор промывают водой, сушат цад сульфатом цатрця ц упаривают, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этанола, затем из дцоксаца и получают 4 ч. бис-(3-ацетцл-ок60 С 28 Н 2808,11сифснил) -метана, твердое вещество белого цвета, т. пл, 156 - 157 С, чистоту которого определяют методом тонкослойной хроматографии, а структуру устанавливают по спектру ЯМР,Найдено, %: С 72,4; Н 5,94.Ст" Нт 804.Вычислено, %: С 71,9; Н 5,63,К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 0,65 ч. натрия и 20 ч. этяцола) добавляют раствор 1,9 ч. бис-(3-ацетил 4- оксифенил)-метана и 1,8 ч. диэтилоксалатя в 50 ч. диоксана, перемешивают ЗО мин при комнатной температуре и нагревают 24 час с обратным холодильником.После охлаждения раствор выливают в воду и экстрагирутот диэтиловьтм эфиром, водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают и получают масло, которое нагревают 10 мин с обратным холодильником в этаноле, содержащем 2 капли концентрированной соляной кислоты. После охлаждения отделяют гидрат бис-(2-этоксикарбонилхромон-ил) -метана, который перекристаллизовывают из этанола, и получают 0,8 ч. твердого продукта белого цвета, т. пл, 183 - 185 С, структуру которого устанавливают по масс-спектру.Найдено, %: С 64,5; Н 4,50.С 25 Н 2008 Н 20.Вычислено, %: С 64,4; Н 4,72.К раствору 0,4 ч. гидрата бис-(2-этоксикарбонилхромон-ил)-метана в этаноле добавляют 0,2 ч, бикарбоната натрия, нагревают с обратным холодильником, добавляя, воду до полной гомогенизации раствора, в течение 1 час. После упаривания, охлаждения и подкислеция соляной кислотой осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, кристаллизуют из этанола и получают 0,2 ч. бис-(2-карбоксихромон-ил) -метана, твердое вещество белого цвета, т. пл. 295 - 296 С.Найдено, %: С 63,8; Н 3,21.СН 0,Вычислено, %: С 64,28; Н 3,06.0,2 ч, бис- (2-карбоксихромон-ил) -метана обрабатывают 0,084 ч. бикарбоната натрия в воде, полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (ОС и получают динатриевую соль бис- (2-карбоксихромон-ил) -метана,П р и м е р 11. Гидрат бис-(2-карбоксихромон-ил) - (пирид-ил) -метана.7,2 ч. бис- (3-ацетил-оксифенил) - (пирид- ил)-метана, 16,7 ч. хлористого алюминия и 3,5 ч. хлористого натрия нагревают 3 час при 145 - 160 С, после охлакдеттия гидролизуют льдом и соляной кислотой и экстрагцруют диэтиловым эфиром.Водную фазу нейтрализуют бикарбонятом натрия и экстрагируют диэтиловы эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают, полученное масло растиратот в холодном петролейном эфире (т. 5 1 О 15 го г 5 зо 35 40 45 50 55 12кип. 40 - 60 С), дважды кристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 60 - 80 С) и получают 3 ч. бис-(3-ацетил 4-оксифенил)-(пирид- ил) -метана, т. пл. 110 - 113 С.Найдено, %: С 73,6; Н 5,35; 1 л 1 4,09.С 22 Нт 8 К 04Вычислено, %: С 73,15; Н 5,26; И 3,88.К перемешиваемому раствору этилата натрия (получен из 1 ч. натрия и 20 ч. этанола), добавлятот раствор 4 ч. бис-(3-ацетил-оксифенил) -(пирид-ил) -метана и 3,2 ч. диэтилоксалата в 100 ч. диоксаца, нагревают с обратным холодильником, охлаждают, выливают в воду и эттстрагируют диэтиловым эфиром. Волную фазу нейтрализуют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловьтм эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и упаривают, получая масло, которое кипятят 5 мин в 50 ч, этанола, содержащего 2 ч. концентрированной соляной кислоты.Охлажденный раствор разбавляют водой, подщелачивают бикарбонатом натрия, фильтруют, промывают, сушат и кристаллизуют из этанола. Получают 2 ч. бис- (2-этоксикарбонилхромон-ил) - (пирид-ил) -метана, т. пл.271 - 273 С, чистоту которого определяют методом тонкослойной хроматографии, а структуру устанавливают по масс-спектру.К раствору 1 ч. полученного вещества в 50 ч. этанола добавляют 0,4 ч. бикарбоната натрия, кипятят, добавляя воду до получения прозрачного раствора. Прокипятив 2 час, этанол удаляют, раствор охлаждают и нейтрализуют соляной кислотой,Твердый осадок отделяют, промыватот водой, сушат и получают О,З ч. гидрата бис-(2- карботссихттомон-ил) - (пирид - 2-ил) - метана, т. пл. 235 С.Найдено, %: С 63,6; Н 3,65; К 2,83.С 28115 К 08НО.Вычислено, %; С 64,06; Н 3,49; И 2,88.0,243 ч. гидрата бис- (2-карбоксихромоц- ил) - Гпирид - 2-ил) -метана обрабатывают 0,084 ч. бикарбоната натрия, растворенного в 50 ч. воды. Полученный раствор фильтруют, сушат при температуре (ОС и получают линатриевую соль бис- (2-карбоксихромоц-ил)- (пирид-ил) -метана.П р и м е р 12. Лттттятриевяя соль бис-Г 2- карбокси - 7- (2-оксипропокси) -хролтоц - 8 - ил- лтетацяСмесь 2,7 ч. бис- (З-ацетил,6-диоксифенил)- лтетяца, 3,5 ч. окиси пропилена и 4 капли Тритона Б (гидроокись бензилтриметиламлтония) растворяют в диоксане и нагревают в сосуде, цассцтттяннолт ця давлетттте, при 100 С в течение 72 час. Лобавлятот етце 4 ч. окиси пропилена и нагревают дополттитальтто 16 час. После удалеция диоксяття и хроматографировяттия сырого остатка ця сил тягеле получают 0,8 ч. бт 4 г- ГЗ-ацетил-окси- (2 - оксипропокси) -фенил 1- метана, т. пл. 166 - 167 С (этанол).Найдено, %: С 63,2; Н 6,3.510 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13Вычислено, : С 63,9; Н 6,5.Раствор 1,6 ч. бис-ацетил-окси- (2-оксипропокси)-фенил 1-метана и 3,5 ч. диэтилоксалата в 3 об, ч. этанола добавляют к раствору 0,9 ч. натрия в 30 об. ч. этанола. Жидкость желтого цвета нагревают 4 час с обратным холодильником, выливают в 300 об. ч. эфира и экстрагируют водой, Твердое, нерастворимое в воде и эфире вещество отфильтровываюг, кипятят 10 ыин в 10 ч. этанола, содержащего 0,5 ч. соляной кислоты, охлаждают, фильтруют и получают 0,2 ч. бис-этоксикарбонил- - (2-оксипропокси) -хромон-ил -метана, т. пл.192 в 1 С.Водные экстракты подкисляют, экстрагируют хлороформом, высушенные хлороформные экстракты упаривают, получая масло желтого цвета, которое кипятят 10 мин с 10 об. ч. этанола, содержащего 0,5 ч. соляной кислоты.11 осле упаривания этанольного раствора получают О, ч. сырого сложного хромонового эфира, которое в хлороформе промывают бикарбонатом натрия.Из высушенных хлороформных экстрактов после упаривания получают 0,5 ч. чисто о сложного хромонового эфира, т, пл. 194 - 196 С. Т. пл. после перекристаллизации из этанола 197 - 198 С.Найдено, (с. С 62,62; Н 5,2.СмНггОа,Вычислено, %: С 62,38; Н 5,4.К 0,3 ч. полученного сложного эфира в 15 об. ч. метанола добавляют 0,81 об. ч. 1,17 н. едкого натра в .метаноле. После полного гидролиза эфира раствор выпаривают досуха и натриевую соль растворяют в воде. Нейтральный раствор обрабатывают древесным углем, сушат при температуре (ОС и получают динатриввую соль бис-кар бокси- (2-оксипропокси) -хромон-ил 1-метана.Г 1 р и,м ер 13. Бис-(2-этоксикарбонилхромон-ил) -кетон.Гомогенную смесь 5 ч. 4,4-диацетоксибензофенона и 20 ч. безводного хлористого алюминия нагревают 20 мин до 1 О - 180 С, выдерживают 45 мин при этой температуре и после охлаждения,гидролизуют 100 ч. воды, содержащей 5 ч. концентрированной соляной кислоты.Осадок отделяют, промывают 3(50 ч, водой, перекристаллизовывают из кипящей смеси 120 ч. этанола и 40 ч. ацетона и получают 3,1 ч. З,З-диацетил,4-диоксибензофенона, твердое вещество серого цвета, т. пл. 174 - 176 С.К перемешиваемой суспензии 3 ч. полученного вещества в 15 ч. диэтилоксалата, 30 ч. этилового спирта и 15 ч. эфира добавляют раствор 1,5 ч. натрия в 20 ч. этилового спирта, перемешивают и нагревают 2 час с обратным холодильником.Добавив 500 ч, эфира, отделяют осадок, промывают его 2 Х 100 ч, эфиром и сушат. Полученное твердое вещество растворяют в 250 ч. воды, подкисляют и экстрагируют 2 Х 100 ч. 14хлороформом. Объединенные экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха, получают масло коричневого цвета, которое растворяют в 10 ч. кипящего этилового спирта. К раствору добавляют 0,1 ч. концентрированной соляной кислоты, нагревают 30 мин с обратным холодильником и получают 1,9 ч. бис-(2-этоксикарбонилхромон - 6-ил) - кетона, твердое вещество белого цвета, т, кип, 218 - 220"С.Найдено, , С 64,2; Н 3,77.С 25 Н 1809.Вычислено, Ь: С 64,8; Н 3,89.К кипящей с обратным холодильником суспензии 0,302 ч, бис-(2-этоксикарбонилхромон-ил)-кетона в 5 ч. этилового спирта и 5 ч. воды добавляют раствор 0,0523 ч. едкого натра в 1,3 ч. воды, перемешивают и нагревают 30 мин с обратным холодильником, добавляют 150 ч. этанола, осадок отфильтровывают, растворяют в воде, обрабатывают древесным углем, снова осаждают равным объемом этилового спирта и получают 0,1 ч. дигидрата динатриевой соли бис-(2-карбоксихромон-ил)- нотона, твердое вещество светло-желтого цвета.1-1 айдено, : С 51,6; Н 2,50.СН 8 Иа 2 НО.Вычислено, . С 51,8; Н 2,48.П р и м е р 14. Полуторный гидрат бис-(2- карбокси-мстоксихромон-ил) -метана,1 ч. бис-(З-ацетил,6-диоксифенил)-метана, 8 ч. йодистого метила и 2 ч. порошкообразного карбоната калия нагревают 16 час с обратным холодильником в 25 об. ч. ацетона. Ацетоновый раствор упаривают и к остатку добавляют воду. Сырой нерастворимый продукт отфильтровывают, промывают эфиром и получают 0,8 ч. бис-(3-ацетил-окси-метоксифенил)-метана, т. пл. 247 в 2"С (ацетон).Найдено, : С 66,5; Н 5,7,С 9 НО,.Вычислено, 7 с. С 66,3; Н 5,8.Раствор 1,5 ч. бис- (3-ацетил-окси-метоксифенил)-метана в 4 ч. диэтилоксалата добавляют к раствору 1 ч. натрия в 30 об. ч. этанола. Смесь желтого цвета нагревают 4 час с обратным холодильником, выливают в 300 об. ч, эфира и экстрагируют водой. Часть продукта, нерастворимую в воде, отфильтровывают, кипятят 10 мин в -10 ч. этанола, содержащего каталитическое количество соляной кислоты. Из профильтрованного раствора после охлаждения выделяют твердое вещество белого цвета, которое состоит главным образом из бис- (2-этоксикарбонил-метоксихромон- ил) -метана и содержит некоторое количество соответствующей бисхромоновой кислоты. Это твердое вещество растворяют в хлороформе, промывают раствор бикарбонатом натрия, сушат, выпаривают и получают 0,1 ч. бис-(2- этоксикарбонил- метоксихромон-пл) -метана, т. пл. 225 - 226 С,Найдено, /: С 64,0; Н 4,8,СНО.365068 16 15 О Р НООС 20 Б 1СООН 5 гдеР,1),Т,Рт, ЯтиТ 1 - Воный от него заместитель;или разные, водород, замещещенный алкил или алкоксилуглерода или незамещенный0 ар ил; Х - углерод-углеродатом, связывающий хромоновможет имсть заместители,часть связи между двумя хрми, или их солей, эфиров или5 ющийся тем, что соединение о дород или отличКт - одинаковые нный или незамес 1 - 10 атомамн или замещенный ная связь или ые ядра, которыйне образующие омоновыми ядраамидов, отличабщей формулы 1 Т 1 ь Я Т и Х имеют вышеуказани А, и Лг вместе представляют СК 1= С (СООН) - О - или пару КтСОСОКе и - ОМ, где К, именные значения; М - водород й металл и К - группа - ОМ дролизуемая группа, причем хоара Лт и А, представляет собои СОСНК,СОСОКб и - ОМ, цикеляют целевой продукт или песоль, эфир или амид обычными где Р, Я, Т, Р ные значения 5 цепь - СО -групп - СОСН ет вышеуказа пли щелочно или другая ги 0 тя бы одна п пару групп -лизуют и выд реводят его в приемами.Составитель 3. Латыповаиктор Т. Шарганова Техред А, Камышникова Корректоры: А. Степановаи О. Тюрина аказ 543/14 Изд.149 Тираж 523 Подписно ЦИИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете 51 инистров ССС 51 осква, Ж, Раушская наб., д. 4/5 пографин, пр. Сапунова, 2 Вьгчислено, %: С 63,8; Н 4,75.Водные экстракты подкисляют, экстрагируют хлороформом, экстракт сушат, выпаривают, полученное масло кипятят 10 мин с 10 ч. этанола, содержащего 0,5 ч. соляной кислоты, охлаждают, фильтруют и получают 0,85 ч. целевого продукта, т, пл, )250 С.Найдено, %: С 57,7; Н 4,3.СгзН 1 вОиз 1,5 НгО.Вычислено, %; С 57,6; Н 4,0.Полученное соединение растворяют в воде, содержащей эквивалентное количество бикарбоната натрия, сушат при температуре (ОС и получают динатриевую соль.П р и м е р 15. Ди-(2-карбоксихромон-ил)- амин.Гомогенную смесь 6,2 ч, М-ацетил,4-диацетоксидифениламина и 15,6 ч, хлористого алюминия нагревают 3 час при 180 - 185 С. Расплавив охлаждают, разлагают льдом и 3 ч. концентрированной соляной кислоты, образующийся твердый осадок кристаллизуют из этанола, обрабатывают древесным углем и получают 4,0 ч. 1 ч-ацетил,3-диацетил,4-диоксидифениламвна, иглы темно-желтого цвета, т, пл. 198 в 1 С.Найдено, %: С 65,2; Н 5,33; К 4,20.С 18 Н 171 ЧО 5.Вычислено, %: С 66,0; Н 5,24; И 4,28.К перемешиваемому раствору 2,07 ч. натрия в 50 ч, безводного этанола добавляют суспензию 3,27 ч. полученного продукта и 8,0 ч. диэтилоксалата в 50 ч. безводного этанола, перемешивают и нагревают 4 час с обратным холодильником.После охлаждения смесь выливают в дели- тельную воронку, содержащую этилацетат и разбавленную соляную кислоту, этилацетатный слой отделяют, выпаривают досуха и получают масло коричневого цвета, которое растворяют в этаноле, содержащем 1,0 ч. концентрированной соляной кислоты, и нагревают 20 лшн с обратным холодильником.Остающееся после испарения растворителя масло красного цвета гидролизуют бикарбонатом натрия в водном этаиоле, охлаждают, подкисляют разбавленной соляной кислотой и получают вязкий осадок коричневого цвета.Надосадочную жидкость отделяют, кипятят осадок,в этаноле до образования дпгидрата ди-(2-карбоксихромон-б-ил)-амина, красновато-коричневое твердое вещество, т. пл, 303 - 305 С (разл.). Еще некоторое количество этого продукта выкристаллизовывают пз этанола, использованного для промывки. Общий выход 0,15 ч.Найдено, %: С 55,35; Н 3,27; Х 3,26.СгоН 11 ХОз 2 НгО,5 Вычислсно, %: С 55,95; Н 3,52; 1 Ч 3,26.Раствор 0,122 ч. дигидрата ди-(2-карбоксихромон-б-ил)-амина и 0,048 ч. бикарбоната натрия в 30 ч. воды сушат при температуре (ОС и получают 0,12 ч. динатриевой соли 10 ди-(2-карбоксихромон-ил) -амелина, твердоевещество желтого цвета. Предмет изобретения 15Способ получения производных бисхромонила общей формулы