Триамиды пентаацетилглицирризиновой кислоты, проявляющие противовоспалительную активность

(ЛИР ЬПИЯМ ГОСУДАРСТВЕННЫПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ ССОР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН акирского(57) Иэводнымчастносбензилтэиновой Изобрете стероидопод кретно к тр три- (М-б енэ цирризиламидСН 2-,СН 2-СН СН 2 СН 2 - СНЬ ие относится к новымбным соединениям, кон-(дипропиламино)- илииламино)пентаацетилглйам общей Фбрмулы где 11 НСН 1 ф Н вовоспалнтельную ро кт п являющим прот а нвностьД) 1-0-3 30"(дипропиламнн 3-ил 1-1-0Э6-оксо-дезокси глюкопираноэил-К 6-оксо-деэокси 203) -11,30-диоксо о)- 18-олеан2"ен- ,3,4-три-О-ацетил- -6-(дипропиламино)- -0-3,4-рн-О-ацетил- -6-(днпропиламиСОВЯглюкопираноэид; Н ДВТОРСЙОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(71) Институт химии Банаучного центра Уральского отделения АН СССР(56) Насыров Х.М., Лазарева Д.Н, Изучение противовоспалительной активности производных глицирризиновойкислоты. - Фармакол. и таксикол.,1980, 43, В 4, 399,ИАМИДЫ ПЕНТААЦЕТИЛГЛИЦИРРИЗИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯ 6 НИЕ ПРОТИВОЕЛЬНУ 10 АКТИВНОСТЬбретение относится к произ-, глицирризиновой кислоты, в ти к Й-дипропилтриамиду и Н- иамиду пентаацетилглициррикислоты, обладающим противовоспалительной активностью, Цель -создание новых малотоксичных соединений указанного класса с улучшеннь ми фармакологическими свойствами. Синтез целевых веществ ведут реакцией трихлорангидрида пентаацетилглициррйзиновой кислоты с дипропиламином или бензиламином в среде сухого диоксана, Выход И-дипропилтриамида 883, т.пл, 186-190 С, брутто-формула Стс НиИО,а , выход М-бенэиптриам да 903, т.пл. 164-166 С, брутто-фор мула С Н Н О, , Испытания показыв ют, что противовоспалительное дейст вие указанных амидов в дозах100 мг/кг аналогично действию воль" тарена в дозе 8 мг/кг и глицирриэиновой кислоты в дозе 100 мг/кг. Ука занные амиды являются практически нетоксичными соединениями: в дозах 0,5-8 г/кг не наблюдается токсического действия и гибели животных.2 табл.(11) 1-0- СЭ,20)" 11,30-дноксоЗО-(Я-бензиламино)-11-оксоР-олеан 12-ен"З-ил 1 Я-00-2,3,4-три-О-ацетил-оксо-деэокси-(Я-бензилами"но)-глюкопиранозилО"3,4-ди-О-аце"тил-оксо-б-дезокси"б-(Я-бенэиламино)-глюкопиранозид,Цель изобретений - выявление новых производных глицирризиновой, кислоты с улучшенными .ротивовоспалнтель"ными свойствами по равнению с вольтареном и глицирризиновой кислотой.Предлагаются триамиды пентаацетилглицирризиновой кислоты указанных 15формул 1 и 11, проявляющие противовоспалительную активность,Амиды 1 и 11 относятся к.практи"чески нетоксичным веществам: привведении соединений в дозах 0,57 г/кг токсического эффекта и гибелиживотных не наблюдалось. СогласноПоставлению Госкомитета стандартовСМ СССР от 10.03,76 33 ф 579 данныеамиды можно отнести к 17 классу малоопасных веществ,Противовоспвллтальиое действиеамидов 1 и 11 изучено на двух моделях воспаления, вызванных каррагенином и Формалином, в сравнении с активностью широко применяемого в медицине эффективного антифлогистикавольтарена и структурного аналога -глицирриэиновой кислоты.Установлено, то исследованные 35соединения 1 и 11 1 бладают выражен"ным противовоспалительным действиемна обоих моделях воспаления.Противовоспалительное действиеамидов 1 и П аналогично эффекту 40вольтарена и глицирриэиновой кислоты,но в отличие от последних данныесоединения являются практически не"токсичными веществами.Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.1П р и м е р 1. Методика испытанийпротивовоспалительной активности.Противовоспалительная активностьсоединений 1 и 11 изучена на мышахиа двух моделях воспаления, вызванных введением в апоневроз стопы зад"ней части лапки 13-ного раствора каррагенина н 34-ного раствора формалина,Предлагаемые соединения давали .животным внутрь эа 1 ч до воспроизведения воспаления и через 1 и 2 ч 2 4после введения фло го гена в доз е100 мг/кг, Противовоспалительное дей.ствие амидов 1 и 11 сравнивали с активностью вольтарена и глицирризиновой кислоты. Антифлогистический эффект соединеиич оценивали по проценту увеличения отека лапки, Результаты опытом приведены в табл. 1 н 2,На модели формалинового воспаленияамиды 1 и П оказывают выраженноепротивовоспалительное действие, аналогичное действию вольтарена (р сс; 0,002) и глицирризиновой кислоты.На модели воспаления, вызванного каррагенином, антифлогистический эфФект изученных соединений 1 и 11также аналогичен действию вольтарена(р 4"0,001)1П р и м е р 2 Методика полученамидов пентаацетилглицирризиновойкислоты 1 н 11.К 1,2 г трихлорангидрнда пентаацетилглицирризиновой кислоты в50 мл сухого диоксана добавляютмл свежеперегнанного амина н кипятят с обратным холодильником 1 ч,Охлаждают смесь до комнатной температура н вливают при перемешиваниив ледяную воду, подкисленную соляной кислотой до рН 2. Осадок отфильтровывают, промывают холодной водойдо нейтральной реакции и сзтвлт, Полученные амида перекристаллнэовывают иэ смеси хлороформа и гексана.Амид Е - выход 1,14 г (88 Х);т,пл, 386-190 аЦ 4 68 о (МеОН,с 0,26) ИК-спектр,ф, см : 36003300 (ЯН), 1740 (ОАс), 1640 (С =О),230 (СО-Я амид 111, 3040 (С-О-С). Уф-спектр, %фц" (1 ф:), нм: 247199902 67,39; Н 1,2 сов,о,7.;С обра адаю гаемые соеди 5 м сокои противовоспастью и имеют незнаьФ 0 Ас АсОктивн окснчность е 1. К 1 - Я ения ормула нвовоспалит п риамиды пентаацетилглицирризинокислоты общей формулы активность,а б ияние амидов 1 ение, вызван че олич оединен До за, мг/кг ека, вызванго формалииом тво тн 0,002 Глицирризин вая кислота 42 э 80+3190 64,50+4,05 льта онтроль а б л и ц аызванное амидов 1 н 11 на воспален каррагениномлия Й увеличени отека, вызв ного карраг оединение г но0,001 3910+1,70 36,Оф 3,40 1 О Амид 6 с 0,0 39,00+4,059,80+3,2 Составитель И.ФедосеевРедактор Е,Хорина Техред А,КравчукВ тор М,Максимюпинег Заказ 2298 Тираж 227снВНИИПИ Государственного комитета Р3035, Москва, ЖУ Поапн по изобретениям и откТ Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород Га Вычислк 3,23 Таким нения об лительно чительную Вольтарен Контроль 11 на восформалином 0 6 0 6 0 6 Количество животнык 6 6 К -КНяющие про оосон, Н,-СН-СН