Способ получения амидов 4-оксо-4-(фенил)-бутеновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 171 С 235/7 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР Е ИЗОБРЕТЕН ИС ПАТЕНТ ти Дьяр РТ(Нобай, Янош ФЭзер, Юдит МСпорни (НО) 096999,ме 1 п)111 е арпб с 1 ет 1 е-Чег ад, 5 носится к орга кой сукролфат-( а -О-глюкопиранозидо)- у -О- пособу получен вых фруктофуразонил-октакис(гидрогенсульфаеновой кислот щей т)алюминий-комплекс., Цель изобретения - разработка доступного способа получения соединений, облаН-СООВ 1 дающих высокой цитозащитной активностью,г П р и м е р 1. Получение диэтил-Щ 4-окгде В) - низший алкил, В 2 - груйпа со-фенил(Е)бутеноилНЯ)аспартата. СН 2 С 02 йз, Вз - низший алкил, которые об- . 10,3 г (0,05 моль) дициклогексилкарболадают цитозащитным, действием и могут . диимида, растворенного в 20 мл безводного быть использованы в медицине. дихлорметана, при температуре от -5 до.Наиболее близким по структуре к пред- -10 С прикапывают в раствор, содержащий ложенным соединениям является 4-оксо- 8,8 г (0,05 моль) 4-оксо-фенил(Е)бутено- (3,4,5-триметоксифенил) бутеновая кислота, вой кислоты в 80 мл безвоДного дихлормеоднакоданныепоеефармакологическойак- тана, После перемешивания в течение 15 тивности отсутствуют. мин в реакционную смесь по каплям добавНаиболее эффективным из имеющихся ляют 11,3 г (0,05 моль) диэтил-(3)аспартатцитозащитных средств является препарат гидрохлорида, растворенного в 30 мл Изобретение от химии, а именно к с 4-оксо-(фенил)-бут формулыничес ия но ы об(71) Рихтер Гедеон Ведьес(56) Патент Великобританкл. С 07 С 59/00, 1982.Огдап 1 зсЬс)еп) 1 зсЬе1)Ге Яупопува, Вег 1 и, АсАийаде, 1978, В. 1, Я. 378,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ 4-ОКСО-(ФЕНИЛ)-БУТЕНОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Изобретение касается амидов кислот, в частности получения амидов 4-оксо-(фенил)-бутеновой кислоты, в которых в амидной группе ЙН-СНВ 2-С(0)ОВ 1, В 1 - низший алкил, К 2 - СН-С(О)-Ойз при йз - низший алкил, и которые обладают цитозащитным действием,. что может быть использовано в медицине, Цель - создание нового способа получения активных веществ указанного класса, Синтез ведут реакцией 4-оксо-(фенил)-бутеновой кислоты с соответствующей аминокислотой ИН 2-СНКг-С(О)-ОВ 1, в присутствии дициклогексилкарбодиимида. Новые вещества проявляют цитозащитное действие при дозе 2 - 5 мг/кг при отсутствии токсичности при дозе 1200 мг/кг. 2 табл.(0,1 моль) 4-оксо-фенил(Е)-бутеновой кислоты в 100 мл безводного дихлорметана. После перемешивания в течение.30 мин добавляют 22,55 г (0,1 моль) диэтил-(й)аспар татгидрохлорида, растворенного в 100 мл дихлорметана, а затем,10,1 г(0,1 моль) й-метилморфолина, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана, Реакционную смесь перемешивают с охлаждением смесью воды 55 со льдом в,течение 3 ч, а затем при комнатбезводного дихлорметана, а затем 5,05 г (0,05 моль) Н-метилморфолина, растворенного в 20 мл безводного дихлорметана. Далее охлаждение прекращают и реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч, выпавший осадок отфильтровывают и промывают дихлорметаном, фильтрат последовательно подвергают экстракционной обработке двумя порциями по 50 мл 5 О-ного раствора бикарбоната натрия в каждой, 50 мл воды, двумя порциями по 50 мл в каждой нормальной соляной кислоты, и, наконец, 50 мл воды, после чего сушат над безводным сульфатом магния и выпаривают. После перекристаллизации остатка из диэтилового эфира с 49 О-ным выходом получают 8,5 г предлагаемого соединения с температурой плавления 91 - 93 С.После перекристаллизации этого вещества из смеси циклогексана с бензолом в Эксперимент, описанный в примере 1, повторяют полностью, за исключением того, что в качестве исходного вещества используют в данном случае 11,3 г (0,05 моль),диэтил-(В,Я)-аспартата, в результате чего с достижением 41 О-ного выхода получают 7,11 г указанного соединения с температурой плавления 84-86 С,Вычислено, о: С 62,2; Н 6,09; й 4.03, С 18 Н 21 й 08Найдено, %: С 62,25; Н 6,40; М 4,01, П р и м е р 3. Получение диэтил-М- оксо-фенил(Е)-бутеноил-(В)аспартата,Раствор, содержащий 21,6 г(0,105 моль) дициклогексилкарбодиимида в 40 мл безводного дихлорметара, при температуре 0 С по каплям добавляют в раствор 17,6 г ной температуре в течение 15 ч, Выпавшую в осадок твердую дициклогексилмочевину (ДЦМ) отфильтровывают и фильтрат последовательно подвергают экстракционной об 51015 работке 5-ным раствором бикарбонатанатрия, водой, нормальной соляной кислотой и, наконец, водой. После сушки над безводным сульфатом магния и отфильтровывания сушащего агента выпаривают растворитель и остаток кристаллиэуют из смесициклогексана с бензолом в соотношении10;1. Получают 24,7 г (717 О-ный выход) продукта, После перекристаллизации из диизопропилового эфира с достижением560/,-ного выхода получают 19,4 г соединения с температурой плавления 88-89 С,ар: +12,2 (с, этанол).В процессе фармакологического изучения установлено, что, при использовании внебольших дозах соединения общей формулы проявляют цитозащитное действие, ЕО 5 опри пероральном потреблении составляет2-5 мг/кг, что может быть продемонстрировано в соответствии с методом Роберта следующим образомКрысам, которых не кормят, дают абсолютированный этанол, содержащий концентрированную соляную кислоту, чтоочень быстро вызывает продольные кровотечения в железистой части желудка. Такойэффект предотвращается цитозащитными,соединениями.Пероральные величины ЕО 5 О некоторыхсоединений изобретения, которые использованы в испытании с помощью кислоты иэтанола, приведены в табл, 1.При этом иСследовали действиенижеследующих соединений. А, Диэтил-й-оксо-фенил(Е)-бутеноил-(Я)-аспартат; В.Диэтил-М-оксо-фен ил(Е)бутеноил-(ВЯ)-аспартат; С. Диэтил-М-оксо-фенил 2(Е)бутеноил-(й)-аспартат,Соединение С оказывается нетоксичным при пероральной дозировке 1200мг/кг.Исследование эффекта ускорения заживления хронической язвы желудка, вызываемой с помощью уксусной кислоты,проводят следующим образом.В процессе проверки эффекта ускорения заживления используют один из самыхшироко применяемых методов, а именнотак называемую модель вызванной уксусной кислотой хронической язвы желудка (Такаги и др.).У анестеэированных крыс вскрываютбрюшную стенку и в стенку желудка инъекцией вводят 50 мкл 20 О-ной уксусной кислоты, после чего брюшную стенку животныхзашивают. Лечение испытуемыми соединениями начинают на 5-й день после хирургической операции и продолжают до 14-го дняс использованием соединения в ежедневных дозировках, Затем животных умерщв1711671 рат сукролфат показал Е 05 о 500 мг/кг перорально.Величины токсичности предлагаемых веществ значительно лучше, чем у известных, поскольку даже после одноразового введения через рот 1500 мг/кг не наблюдались никакие симптомы отравления.Формула изобретения Способ получения амидов 4-оксо-(фенил)-бутеновой кислоты общей формулы О С-СН= СН- С-ИН-СН-СООВ 1П П,О О Й 2где В 1 - низший алкил; В 2 - группаСН 2 С 02 Вз; Вз - низший алкил, о т л и ч а ющ и й с я тем, что соединение общей форму- лы НМ- СНВ. - СООТГ 2 1где В, В имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с замещенной бутеновой кислотой общей формулыО С-СН=СН- СООНОв присутствии дициклогексилкарбодиимида. Таблица 1 Та/1: ускорение заживления;1 замедление заживления.менее 0,01 в сравнении с контрольным эксптания Стьюдента. йЗ,Е + р ( 1 - ис ляют и исследуют их желудки. Степень изъязвления определяют измерением диаметра язвы, по которому можно было рассчитать пораженную площадь. Характеристикой степени зарубцовывания служит 5 изменение язвенного показателя, измеренного у подвергнутых лечению животных, который отнесен к величинам, измеренным у животных (контрольных) не подвергнутых лечению. 10Стереоспецифический эффект некоторых соединений на ускорение заживления хронической язвы желудка у крыс представлен в табл. 2. 15Иэ данных табл. 1 очевидно, что-В-изомер диэтил-М-(4-оксо-фенил(Е)-бутеноил-аспартата является наиболее эффективным при испытании на цитозащитное действие. 20Из данных табл. 2 очевидно, что заживление язвы значительно (на 57 О) ускоряется даже при дозе 3 мг/кг при пероральном введении В-изомера, в то время как заживление не ускоряется при пероральном вве дении Я-изомера даже в дозе 40 мг/кг, Можно сделать вывод о том, что между эффектами ускорения заживления, достигаемыми В- и ВЯ-модификациями, существует значительное различие. Известный препа иментом при проведении