Способ получения амида 1 -рибофуранозил-1, 2, 4 триазол-3-карбоновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН . 1)4 ЕТ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗО АВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ(71) Всесоюзный онкологическийнаучный центр АМН СССР и Институторганического синтеза АН ЛатвийскойССР(56) Иг 1 соътз 1 сд .Т.Т., КоЬ 1.пз К.К.,БЫче 11 К.И., Бдшоп 1 И. Резддп вчптпез 1 я апй Ьгоай яресггцщ апг 1 ч 1 та 1асгч 1 гу оГ 1-В-Р-гЬойцгапояч 1-1,2,4-ггаго 1 е-З-сагЬохавЫе апй ге 1 агей пцс 1 еояЫев. Л. Мед, СЬев., 15,1150-1154 (1972),Кесопйо Е.Р., К 1 пйег 1 песЫ Н.Е 1 пе пеце, едпГасЬе яупгЬезе дев1-0-асегу 1-2,3,5-гг 1-0-Ьепкоу 1-3-0 т 3 ЬойцгапозЫев, Не 1 ч. СЬпп. Аса,42, 1171-1173 (1959).Патент США В 3116282,кл. 260-211.5, опублик. 31.12.61. 80963262(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДА-8- Э-РИБОФУРАНОЗИЛ, 2, 4-ТРИАЗОЛ-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ путем взаимодействия метилового эфира 1,2,4-триазол-З- карбоновой кислоты с углеводсодержащим производным в присутствии катализатора с последующей обработкой полученного производного 3-карбоновой кислоты безводным аммиаком в метаноле, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса в качестве углеводсодержащего проиэ 1водного используют 2 ,3 ,5 -три- ацетилурндин, в качестве катализатора - триметилсилиловый эфир трифторметансульфокислоты, и взаимодействие осуществляют в инертном органическом растворителе в присутствии К,О-бис-(триметилсилил)трифторацетамида при 80-90 С.Предлагается усовершенствованныйспособ получения амида 1-,Р-Р-рибофуранозил,2,4-триазол-З-карбоновойкислоты (виразола, рибавирина), который находит широкое применение в медицинской практике.Известен способ получения амида1-11-Э-рибофуранозил,2,4-триазол-Зкарбоновой кислоты путем взаимодействия метилавого эфира 1,2,4-триазол 3-карбоновой ки"лоты с 1,2,3,5-тетра-ацетил-Р-рибофуранозой сплавлением в вакууме при 160-165 С в присутствии катализатора бис-(-нитроФенил)фосфата с последующей обработкой полученного производного 3-кар.боновой кислоты безводным аммиакомв метаноле, Выход целевого продукта 707 в расчете на метиловый эфир1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты.Недостатками известного способаявляются малая доступность исходныхтетра-ацильных производных рибоФуранозы, которые получаются многостадийным путем, высокая теМпературапроведения процесса, необходимостьиспользования вакуума в процессе реакции и связанная с этим сложностьтехнологического оформления процессапроведения реакции в расплаве.Целью изобретения является упрощение процесса,Настоящая цель достигается описываемым способом получения амида 1-В-.В-рибофуранозил,2,4-триазолкарбоновой кислоты, заключающимся вовзаимодействии метилового эфира1 2 4-триазол-карбоновой кислоты с 2,3 ,5 -три-ацетилуридином в присутствии ИО с(триметилсилил)трифторацетамида при80-90 С в инертном органическомрастворителе (ацетонитрил, дихлорэтан) в присутствии катализатора -триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты - с последующейобработкой полученного производного3-карбоновой кислоты безводным аммиаком в метаноле. Выход целевого продукта составляет 72/. в расчете наацетилированный уридин и 547. в расчете на метиловый эфир 1,2,4-.триазол 3-карбоновой кислоты,Отличительными признаками способаявляются использование в качествеуглеводсодержащего производнргоВНИИПИ . Заказ 1166/2Филиал ППП "Патент , г. 2,3,5 -ти-О-ацетилуридина, в качестве катализатора - триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты, проведение взаимодействия винертном органическом растворителев присутствии И,О-бис-(триметилсилил) трифторацетамида при 80-90 С.Исходный ацетилуридин получают ацетилированием уридина уксусным ангидридом в пиридине.П р и м е р 1. К суспензии 1 г2,3,5-три-О-ацетилуридина, 0,45 гметилового эфира 1,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты в 20 мл безводногоацетонитрила добавляют 3, мл 1,0-ьис(триметилсилил)трифторацетамида исмесь нагревают до растворения(40 С). К раствору добавляют 0,6 млтриметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты и кипятят (80-90 С).Через 4 ч добавляют 0,4 мл триметилсилилового эфира трифторметансульфокислоты и кипятят еще 4 ч, Реакционную смесь охлаждают, выливают всмесь этилацетата и насыщенногораствора КНСО и перемешивают 1,5 ч.Органический слой отделяют, промывают водой, сушат и упаривают в вакууме, Остаток в хлороформе хроматографируют на колонке с силикагелем,отбирая фракции с Я, 0,5 (ТСХ насилуфоле в этилацетате, проявлениесмесью анисового альдегида и НБО),элюат упаривают, Остаток растворяютв 10 мл безводного метанола, насыщенного аммиаком при 0 С, и выдерживаютв плотно закрытой колбе при 25 Св течение 18 ч.Продукт .после удаления растворителей перекристаллизовывают из этанола. Получают 0,47 г (727) амида1-Д-Р-рибофуранозил,2,4-триазолкарбоновой кислоты в расчете наацетилированный уридин с т.пл, 17416 С.Найдено, 7: С 39, 47; Н 5, 13;Б 22,80.СВН 1 И О 6Вычислено, 7: С 39,34; Н 4,95;И 22,94,П р и м е р 2. Поступают аналогично примеру 1, но проводят реакцию в смеси ацетонитрил/дихлорэтан,получают 0,45 г (697) амида 1-Я-Эрибофуранозил,2,4-триазол-З-карбоновой кислоты.Тираж 343 ПодписноеУжгород, ул. Проектная, 4