Способ получения цис, эндо-2-азабицикло-(3, 3, 0)-октан-3 карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей

(53) 547.759.5.07 (088.8) (56) Катрицкая А., Лаговская мия гетероциклических соединен Иностранная литература, 1963, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС, ЭНД - АЗАБИЦИКЛО-(3,3,0)-ОКТАН-З-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ, ИЛИ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касается з гетероциклических азабицикл карбоновых кислот, в частности соединений общей формулы 1ЗК Дж. Хиий, М.с.155, О 2 226768.182 амещенньжооктанГайгер, Беккер с(- н- щСН 2с 1 "Щ-сн,( Н)-СНтОН р Й С( Н)ЙО(О)С" С или ВО(0)С-е СН ло амисзатоВыделение ве и в виде кис- В случае, ког зтилацета е в ср ут в свободном виде илотно-адитивной. соли.а В-Н, этерифицируют соответствую оксана в при в с щим спирт сутствии ислого катализато 3 э ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(72) Фолькер Теец, РольХансйорг Урбах, Райнхари Бернвард Шелькенс (Э где В -Н, С -С-алкил, бензил, илиих эфиров, йли кислотно-аддитивныхсолей, которые как промежуточные продукты могут быть использованы в синтезе производных цис, эндо-азабицикло-(3,3,0)-октанкарбоновых кислот,обладающих понижающим давление крови действием. Для обеспечения получения новых промежуточных продуктовпригодных в синтезе веществ с ценными фармакологическими свойствами,разработан способ получения 1. Процесс ведут реакцией 1-пирролидиноциклопентена и метилового эфира 3 хлор-ацетиламинопро ты или метилового эфи ноакриловой кислоты в формамида с последующ полученного продукта сильной кислоты. Дале становление на платин ионовой к а 2-эцетил среде дим й циклиза од действ проводят вом катал0 где И - водород,"С -С - алкил, бецзил,или ее эфиров, или кислотцо-аддитивных солей, являющихся промежуточцымипродуктами в синтезе производных пис,15эндо-азабицикло-(3,3,0) -октацкарбоцовых кислот, обладающих поцижакщимдавление крови действием.Целью изобретения является разработка на основе известных методов 20способа получения новых соединений,являющихся промежуточными продуктами в синтезе веществ, обладающихценными фармакологическими свойства 25ми.П р и м е р 1. 1 Ме овый эфир 2 ацетиламино-(2-оксоц опентил 1 пропионовой кислоты.269 г метилового эфира 3-хлорацетил-амино-пропионовой кислоты и257 г 1-пирролидино-циклопентена в1,5 л диметилформамида выдерживаютпри комнатной температуре 24 ч. Затем испаряют в вакууме, вносят остаток в небольшое количество воды, добавлением концентрированной солянойкислоты устанавливают рН среды 2 иэкстрагируют 2 раза порциями по 4 лэтилацетата. При испарении органи ческой Фазы остается светло-желтое 40масло. Выход 290 г.Данные ПМР: 2,02 , ЗН); 3,74( ш, 58,50270 г полученного аналогично 1 ацетцламица производного в 1,5 л 3 н, соляной кислоты кипятят 45 мин при температуре кипения флегмы, Испаряют в вакууме, остаток вносят в 55 этилацетат, смешивают с 5 г платины ца активировацном угле (107 Р) и гидрируют при давлении 5 бар. После фильтрации испаряют и остаток: крис 1 127789И обретение относится к получению ццс, эцдо-азабицикпо-(3,3,0)-октан. 3-карбоцовой кислоты общей формульм И и и Н илиИ =оя 1. Трет-бутиловый эфир цис-эндоазабицикло-(3,3,0)-октац-З-карбоноБой кислоты.25 г хлорангидрида азабицикло(3,3,0)-октацкарбоновой кислоты в250 мл дцоксаца вводят в реакцию с250 мл изобутилеца и 25 мл концентрированной серной кислоты. Через14 ч цри комнатной температуре добавлением едкого патра подщелачивают,смесь испаряют в вакууме, смешиваютсо ОО мл воды ц удаляют эФир. Послеиспарения эфира получают 15 г бесцветного масла.Рассчитано,%: С 68,2; Н 10,2;Л 6,63.С Н,П(7Наидецо,Ж: С 67,9; Н 0,1; И 6,3,П р и м е р 3, Цис-эндо-азабиццкло-(3,3,0)-октан-З-сложного этнового эфира карбоцовой кислоты.Соединение получают аналогичнопримеру 1 (111), но бецзиловыи спиртзаменяют этацолом. Выход 8 ОЕ. Получаемый гцдрохлорид растворяют в воде,подщелачивают насыщенным растворомК СО и сложный эфир экстрагируютметилецхлоридом. После просушиванияс помощью сульфата магния отсасываюти концентрируют, Остающаяся жидкость.является указанным соединением.Т 75 С (О 07 мм рт.ст.).П р ц м е р 4. Цис-эндо-азабицикло-(3,3,0) -октан - 3-карбоновой кислоты 11 г 2-ацетиламино-сложный метиповый эфир акриловой кислоты и 13 гццклопентецоцирролидина выдерживаютпри температуре реакции 24 ч в 500 млдиметилформамида. Дальше процессведут аналогично примеру 1(1 и 11).Выход 10 г. Т л 205-209"С. и 5 2таллизуют из смеси хлороформ/диизопропцловьй эфир, Т 205-209"С выелход 150 г,111. Хлорацгидрид бецзиловогоэфира цис, эцдо - 2- азабицикло-(3,3,0)-октац-З-карбоновой кислоты.чО г полученной аналогично 11 карбоцоцой кислоты добавляют в охлаждаемую водой со льдом смесь, состщую из 390 г бецзилового спирта и65 г тиоцилхлорида, и выдерживаютпри комнатной температуре 2 ч. После испарения н вакууме кристаллируют 47 г бецзолового эфира из смесихлороформ/изопропацол. Т 174"Спл