Способ получения 9а-хлор-11р-оксистероидов

,111 434650 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических РеспубликЗависимый от патента С 07 с 167,/О С 07 с 169/3 ено 10,02,71 (21 1619888,2 2) 3 559.7(33) ФРГОпубликовано 30.06.74. Бю асударственныи камитеСовета Мннистрав СССРпа делам нзабретенийи аткрытий 53) УДК 547.689,6,0(088.8) чаетень в 24 Дата опубликования описания 20.12.74(72) Авторы изобретения Иностранцы айнер Филиппсон и Эмануэ(ФРГ) Иностранная фир Шеринг АГ71) Заявитель ПОЛУЧЕНИЯ 9 а-ХЛОРСТЕРОИДОВ 4) СП и получить и об получени лы заключается в том, что соответствующий Лд-стероид приводит во взаимодействие с 15 трет-бутилгипохлоритом, в среде инертногонесмешивающегося с водой растворителя с высокой диэлектрической постоянной в присутствии хлорной кислоты, после чего целевой продукт выделяют в свободном виде, илп омы ляют или этерифицируют известными приемами.П р и м е р 1, В 35 мл нитроэтана суспендируют 17,6 г триметилацетата 6 а-фтора-метилпрегнатриен - 1,4,9(11) - ол-диона,20 н 25 нагревают до 40"С. Добавляют 13,2 мл 1 н,хлорной кислоты. Затем в течение 20 мин приливают по каплям 5,9 мл трет-бутилгипохлорита, поддерживая температуру около 45 С.Затем перемешивают в течение 45 мин, дают 30 охладиться до комнатной температуры, при Изобретение относится к способу получения новых 9 а-хлорр-оксистероидов, обладающих физиологической активностью.Известно, что при взаимодействии ненасыщенных углеводородов с трет-бутилгипохлоритом в присутствии серной или фосфорной кислоты образуются соответствующие диэфиры серной или фосфорной кислоты.Известно также, что трет-бутилгипохлорит действует на стероиды, например, холестерин, в качестве окислителя при одновременном хлорировании, с образованием 6-хлорхолестен-она. При получении 9 а-хлорр-оксистероида на Ь 9"-двойную связь стероида прегнанового ряда в присутствии водной хлорноватистой кислоты, или воды и инертного растворителя, например трет-бутанола, диэтилового или метилизопропилового эфира, диоксана или кетона в присутствии сильной кислоты действуют М-хлорамидом, Х-хлоримидом или производным карбоновой кислоты, например Х-хлорацетамидом. При этом наряду с целевым 9 а-хлорР-оксистероидом образуется в виде гобочного продукта значительное количество нежелательного 9 а, 11 р-дихлорстероида, отделяемого лишь с трудом.Применение известного окислителя трет-бутилгипохлорита позволило устранить недостатки вышеуказанного метода вые активные соединения.Предлагаемый авторами спо 9 а-хлорР-оксистероида форм434650 30 Предмет изобретения Составитель В. 11 астукова Редактор Л. Герасимова Текред Н, Куклина Корректор Л. ОрловаЗаказ 3009(12 Изд.1794 Тираж 506 Подиснос ЦНИИП 11 Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская иаб., д. 45Типография, пр. Сапунова, 2 ливают 105 мл метанола, суспензию перемешивают в 2,5 л ледяной воды в течение 1,5 час, Выпавший осадок отсасывают, промывают, сушат и обрабатывают горячим метанолом, Получают 16,7 г триметилацетата 6 со-фторахлор - 16 а - метилпрегнадиен - 1,4 - диол -11 Р, 21-диона,20; т. пл, 233 - 235 С (разложение).Пример 2. В 4,5 мл нитрометана суспендируют 440 мг триметилацетата ба-фторбаметилпрегнатриен - 1,4,9(11) - ол-диона,20. В суспензию вносят при +5 С 0,5 мл 1 н. хлорной кислоты и затем 0,145 мл трет-бутилгипохлорита. Реакционную смесь перемешивают 3,5 час при +5 С. Затем отсасывают триметилацетат ба-фтора-хлора-метилпрегнадиен,4-диолД, 21-диона,20, промывают небольшим количеством нитрометана, сушат, обрабатывают метанолом, вновь отсасывают и сушат, Получают 310 мг вещества; т. пл. 233 - 235 С (разложение),П р и м е р 3. В 4,5 мл нитробензола суспендируют 440 мл триметилацетата ба-фтораметилпрегнатриен,4,9 (11) -ол-диона,20 и охлаждают до +5 С. Затем вносят сначала 0,5 мл 1 н. хлорной кислоты и затем 0,145 мл трет - бутилгипохлорита и перемешивают 3,5 час при +5 С. По окончании реакции приливают 15 мл метанола, вьшавший осадок отсасывают, промывают, сушат, обрабатывают метанолом, вновь отсасывают и сушат. Получают 380 мг триметилацстата 6 а-фтора-хлор 16 а-метилпрегпадиеп,4-диолР, 21-диона,20; т, пл. 233 - 235 С (разложение).П р и м е р 4. В 2,3 мл нитроэтана суспендируют 2,3 г капроната 6 а-фтора-метилпрегнатриен,4,9(11) -ол-диона,20 и нагревают до 40 С. Затем приливают 1,7 мл 1 и. хлорной кислоты, затем 0,75 мл трет-бутилгипохлорита и перемешивают 30 мин при 40 С, после чего приливают 11,5 мл, перемешивают 5 мин и раствор медленно выливают в 350 мл воды, содержащей 570 мт сульфита натрия,4Перемешивают несколько часов при 0 С, отсасывают выпавший осадок, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и перекристаллизовывают из ацетона - гексапа. Получают 5 1,7 г капроната 6 а-фтора-хлора-метилпрегнадиен,4-диолр, 21-диона,20; т. пл.157 в 1 С.П р и м е р 5. В 1,55 мл питроэтана суспендируют 772 мг 21-ацетата прегнадиен,9(11)- 10 диола, 21-диона,20, нагревают до 40 С,затем приливают 0,74 мл 1 н. хлорной кислоты и 0,29 мл трет-бутилгипохлорита. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при 40 С, охлаждают до комнатной температуры, при ливают 8 мл метанола, перемешивают 5 мин иреакционную смесь выливают в 250 мл воды, содержащей 0,5 г сульфита натрия, Перемешивают 2 час, выпавший осадок отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, 20 сушат, промывают метанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 21-ацетат 9 а - хлорпрегнен-диол - 11 Д, 17 а - диона,20; т, пл, 192 - 194 С (разложение).П р и м е р 6. Аналогичным образом прегна диен,9(11)-диола, 21-дион,20 обрабатывают трет-бутилгипохлоритом и получают 9 ахлорпрегнен - 4-триолз, 17 а, 21 - дион,20; т. пл. 224 - 226 С (разложение). Способ получения 9 а-хлорР-оксистероидов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соответству ющий Л 9(11) -стероид подвергают взаимодействию с трет-бутилгипохлоритом в среде инертпого несмешивающегося с водой растворителя, с высокой диэлектрической постоянной, в присутствии хлорной кислоты, полученные сое динения выделяют в свободном виде, или омыляют, или этерифицируют известными приемами.