Способ получения гидразин-фенилпропионовой кислоты

Союз Советских оциалистически Республик(33) США СКанад Кл С 07 С 100/02 А 61 К 31/15 7.72 12.7 1) 9052; 13770; 78418 осударственный комите овета Министров СССР по делам изобретенийи открытий публиковано 15.12.76. Бюллетень 547.233.07(088,8) Дата опуолик саня 29,03.7 1 и 2) Авторы изобретения Иностранцы Симон Хайден Пайнз, Мей(Китай) Иностранная фирма Мерк Энд Ко, ИнкКара Слезингер,) Заявитель ОБ ПОЛУЧЕНИЯИЛПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫпособу получеературе произропионовой киогичной активецие в медиокси- углеодерлкил- углеой аколучения про-метиламина туре описан способ3- (3,4-диоксифенилмулы гидра- фор- зомер 3к,а - ,) Н Ядород или ацилгруппа, отировании 4-аминовепоследовательным взаметакрилатом, гидроли.е отсутствуют сведения 1.-а-гидр а з ин+фенилобщей формулы 1 где Кь К и Кз - во заключающийся в дна ратола с последующим имодействием с метил зом и аминированиемОднако в литератур о способе получения пропионовой кислоты где Кь Кь Кз иния,Кт - циано- илможет быть алкилК, - группа имеют указанные значе 20 арбоксигруппа, которая вана или аминирована,к, нн.аСн - С -0 21 - Х С 1 Я5 он Изобретение относится к сния новых, не описанных в ливодных 1.-а-гидразин-р-фенилпслоты, которые обладают биолностью и могут найти примецине.В литераизводныхобщей фор,где К, и К, - водород, окси- или алгруппа, содержащая не более 6 атомоврода, фенилокси- или бензилоксигруппаКз и К 4 - водород или алкилгруппа,жащая не более 7 атомов углерода,К 5 - водород, атом металла илигруппа, содержащая не более 6 атомоврода, обладающих высокой биологическтпвностью,Предлагаемый способ получения 1.-азин+фенилпропионовой кислоты общеимулы 1, заключается в том, что 1. -соединения общей формулы 11нрн - 1 - нтилхлорида и 58 мл (0,415 молей) триэтиламина. Смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. Выпавшие соли и раствори- тели удаляют, получая маслянистую смесь. Остаток кристаллизуют из этилацетата и гексана, получая 66 г продукта по большей части 1.-а-диастереоизомера.Перекристаллизованный продукт перекристаллизовывают еще 3 раза из смеси этилацетат: гексан и получают 12 г чистого 1.-а- (1-метоксиацетилгидразо) -Р- (4-окси - 3-метоксибензил)пропионитрила, т, пл. 126 в 1,5 С. Найдено, %: С 66,21; Н 8,68; Ю 10,23.С 23 Н 351 ч 304.Вычислено,: С 66,16; Н 8,45; М 10,06.Б. Гидролиз 1.-а- (1-метоксиацетилгидразо) - Р- (4-окси-метоксибензил) пропионитрила в 1.-Р-(3,4 - диоксибензил) - а-гидразинпропионовую кислоту.25 мл метанола и 30 мл концентрированной соляной кислоты насыщают газообразным хлористым водородом при температуре от 0 до минус 10 С. К смеси при 0 С прибавляют при перемешивании 3,0 г (0,0072 моля) .-а- (1-метоксиацетилгидразо) -Д - (4-окси-метоксибензил)пропионитрила и перемешиваемую смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Раствор выпаривают досуха, а остаток растворяют в смеси 45 мл концентрированной соляной кислоты и 5 мл уксусной кислоты. Этот раствор нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 90 мин, Полученный темный раствор выпаривают досуха, Из остатка продукта удаляют 25 мл этанола. После добавления 5 мл бензола гидр азинкислота осаждается диэтиламином при рН 6,5. Сырой продукт 1,1 г (56 ) обрабатывают активированным углем, фильтруют и кристаллизуют из 50 мл кипящей воды, получая 1.+ (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл, 208 С.и= - 17,3 (с = 2, СНЗОН) .П р и м е р 24. Гидролиз метилового эфира 1 -Р-(3,4-дибензилоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоты в 1.+(3,4-дибензоилоксибензоил)-а-гидразинпропионовую кислоту.9,6 г (0,04 моля) метилового эфира 1. Р- (3,4-дибензилоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоты растворяют в 1 н. соляной кислоте и кипятят 3 ч. Смесь упаривают досуха в вакууме и получают 1.+(3,4-дибензилоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту в виде ее солянокислой соли, Соединение выделяют из соли при использовании ионообменной смолы.А. Приготовление 1.-1-Гментоксиацетилгидразино - Р- (4 - окси-метоксибензил) пропионитрила.Смесь 228,3 г (1,0 моля) метилового эфира 1-метоксиуксусной кислоты в 300 мл метанола и 120 мл 85 о -ного гидразингидрата кипятят 4 часа. Смесь концентрируют в вакууме досух;., а остаток перекристаллизовывают из 5 10 15 20 25 З 0 35 40 45 50 55 60 б 5 смеси метанол - вода, получая метилоксиацетилгидразин.К 90,1 г (0,5 моля) 4-окси-метоксифенилацетона в 1 л смеси 1; 1 метанола с водой прибавляют 171,3 г (0,75 моля) 1-ментоксиацетилгидразпна и 32 г (0,54 моля) цианида натрия. Смесь интенсивно перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, затем упаривают в вакууме до половины объема и оставляют кристаллизоваться при 0 - 5 С на 48 ч, Продукт отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из этилацетата, растворяя при 30 С и выделяя при минус 20 С. Продукт представляет собой 1.-1-М"-ментоксиацетилгидразино-Р - 4-окси - 3-метоксибензилпропионитрил, т. пл. 126 - 126,5 С.Б. Гидролиз 1.-1-К"-ментоксиацетилгидразино-окси-З-метоксибензилпропионитрила.Продукт гидролизуют, как описано в примере 13, получая при этом 1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту,Пример 26. А. Приготовление метилового эфира 1.-а-К-ацетил-К"-фталоилгидразино- метокси-оксибензоилпропионовой кислоты.97,6 г (0,5 моля) 1.-а-метилтирозина, 153,1 г (1,5 моля) уксусного ангидрида и 200 мл пиридпна нагревают на водяной бане при 90 - 95 С в течение 3 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 500 г льда и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, разбавленной кислотой и насыщенным раствором соли. После концентрирования смеси в вакууме остаток перекристаллцзовывают из смеси ацетон - гексан,111,7 г (0,4 моля) 1.-О,К-диацетил-а-метилтирозина нагревают с обратным холодильником с 1 л 1 н. соляной кислоты в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме досуха, Остаток помещают в смесь хлороформ - вода. Сушка в вакууме. Остаток 1.-К-ацетил-а-метилтирозина перекристаллизовывают из смеси метанол в во.71,19 г (0,3 моля) 1.-К-ацетил-а-метилтирозина нитрозируют и восстанавливают цинком по примеру 15, получая 1.-ач-ацетилгидразино+4-оксибензилпропионовую кислоту.К 50,45 г (0,2 моля) К-ацетильного соединения, полученного в предыдущей стадии, в 200 мл смеси 1: 1 метанол - вода при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота прибавляют 25,47 г (0,2 моля) бензальдегида в 50 мл метанола. Смесь кипятят 2 ч, концентрируют досуха в вакууме, и остаток кристаллизуют из смеси ацетон - гексан, получая 1.-а-К-ацетилч"-бензилиденгидразино+4-оксибензилпропионовую кислоту,К 50,05 г (0,15 моля) вышеупомянутого гидразона в 150 мл метанола и 50 мл триэтиламина прибавляют 33,3 г (0,17 моля) тетранитрометана в 50 мл метанола. Смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре, упаривают в вакууме досуха, обрабатывают хлороформом и экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Высушенный над сульфатом натрия экстракт упаривают досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают .-а-М-ацетил-К"-бензилиденгидразино-Р - 4-окси- нитробензилпропионовую кислоту.К 38,44 г (0,1 моля) полученного соединения в 100 мл диметоксиэтана прибавляют по каплям при перемешивании эфирный раствор 0,22 моля диазометана при 0 - 5 С. Смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры и оставляют на 18 ч. Смесь концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон - гексан для получения метплового эфира .-а-Х-ацетил-Г-бензилиденгидразино - 4-метокси - 3-нитробензилпропионовой кислоты.Восстанавливают 20,б 2 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл метанола над платиной (исходят из 0,100 г окиси) при комнатной температуре и 3 атм до поглощения 5 молей водорода на 1 моль исходного продукта. Отфильтровывают катализатор, концентрируют фильтрат и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол - вода, получая метиловый эфир .-а-И-ацетилгидразино-р-амино- метоксибензилпропионовой кислоты.К смеси 28,13 г (0,1 моля) указанного выше эфира в 300 мл диметоксиэтана прибавляют при комнатной температуре 14,81 г (0,1 моля) фталевого ангидрида в 100 мл диметоксиэтана. После добавления 1 г 2,4-динитробензолсульфокислоты смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме досуха, Остаток помещают в охлажденный льдом хлороформ и воду, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия. Хлороформный слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, Остаток кристаллизуют из смеси метанол - вода, получая метиловый эфир .-а-И-ацетил-К"-фталоилгидразино - 4-метокси-аминобензилпропионовой кислоты. К 20,57 г (0,05 моля) эфира из предыдущей стадии в 22 мл 50%-ной серной кислоты при 0 - 5 С прибавляют 3,8 г (0,055 моля) нитрита натрия в 15 мл воды. Смесь перемешивают в течение 1 ч на ледяной бане, дают ей возможность нагреться до комнатной температуры и затем нагревают на водяной бане до тех пор, пока не закончится выделение азота. Смесь охлаждают, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме.Остаток представляет собой метиловый эфир .-а-Х-ацетил-И"-фталоилгидразино- метокси-оксибензоилпропионовой кислоты.Б. Гидролиз метилового эфира .-а-И-ацетил-фталоилгидразино- метокси - 3-оксибензоилпропионовой кислоты в .-р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту,Остаток гидролизуют, как было описано ранее в примере 13, получая .+(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту с т. пл. 208 С (разложение). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 П р и м е р 27. А. Приготовление 1.-4-(3,4- диметоксибензил) -4-метилдиазетидинона-З.К 20,бЗ г (0,01 моля) .-а-амино+(4-окси- метоксибензпл) пропионитрила в 100 мл диметоксиэтана прибавляют 0,15 моля диазометана в виде эфирного раствора при 5 - 10 С. Смесь перемешивают 2 ч, поддерживая эту температуру, затем дают ей возможность нагреться до комнатной температуры. Смесь немного концентрируют в вакууме для удаления следов диазометана и затем разбавляют диметоксиэтаном до первоначального объема,Г 1 рибавляют пол-объема трет.бутилового спирта и при 0 - 5 С при интенсивном перемешивании прибавляют 130 мл 2,5 н. гипохлорита натрия. При интенсивном перемешивании смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают дополнительно еще 1 ч. Смесь концентрируют в вакууме при комнатной температуре и концентрат экстрагируют эфиром, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме при 10 - 20 С.Остаток нагревают в течение 1 ч при 80 - 85 С в пиридине (100 мл), охлаждают и концентрируют в вакууме. Твердое вещество состоит из диазетидинона и солянокислого пиридина, его распределяют между водой и хлороформом, промывают разбавленной 1 и. соляной кислотой, 5%-ным водным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, Хлороформный слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме, получая .-4- (3,4-диметоксибензил) - 4-метилдиазетидинон. Аналитический продукт получают при перекристаллизации из смеси бензол:нгексан.Б. Гидролиз .-4- (3,4-диметоксибензил) -4- метилдиазетидпнонав .+ (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.7,09 г указанного азетидинона (0,03 моля) гидролизуют 25 мл постоянно кипящей бромпстоводородной кислоты сначала при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре, затем в течение 1 ч при кипячении с обратным холодильником, Из гидролизованной смеси получают .-Р-(3,4-диоксибензил)-агидразинпропионовую кислоту, с т. пл. 208 С (разложение) .П р и м е р 28. А. Приготовление 1.-1,3-диамино- (3,4-диметоксибензил) - 5-метилгидантоина.28,23 г (0,1 моля) .+(3,4-диметоксибензил)-а-уреидопропионовой кислоты кипятят 3 ч со 150 мл смеси 1: 1 этанола с водой, подкисленной до рН 2 концентрированной соляной кислотой. Смесь концентрируют в вакууме, удаляя этанол, примерно до 5 объема и дают остыть. После выдерживания при 0 - 5 С в течение 1 ч смесь фильтруют, а осадок промывают и сушат, получая Р,.-5-(3,4-димет оксибензил)-5-метилгидантоин. Гидантоин перекристаллизовывают из смеси метанол в во.К 13,21 г (0,05 моля) гидантоина в 100 мл диметилсульфоксида прибавляют 2,3 г (0,1 моля) гидрида натрия в минеральном масле. Смесь нагревают при 50 С при перемешива нии до тех пор, пока гидрид натрия не прореагирует. Смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней прибавляют 0,1 моля хлорамина в эфире. После одночасовой выдержки при комнатной температуре смесь нагревают до 80 С прп перемешивании и выдерживают в течение 1 ч при 75 - 80 С. Смесь концентрируют в вакууме примерно до /4 объема, разбавляют равным объемом воды и фильтруют. После сушки на воздухе при 50 С осадок пер екристаллизовывают из метанола с водой для получения 1.-1,3-диамино-(3,4- диметоксибензил) -5-метилгидантона.В. Гидролиз 1.-1,3-диамино- (3,4-диметоксибензил)-5-метилгидантоина.Этот гидантоин кипятят с постоянно кипящей бромистоводородной кислотой в течение 3 ч, получая сырую 1.-Р,4-диоксибензил-агидразинпропионовую кислоту, которую очищают, как описано в примере 27. П р и м е р 29. А. Приготовление 1.-1-(Х- фталимпдо) -2- (3,4-диметоксибензил) - 2-метилгидантоина.131,15 г (0,5 моля) Р-а-К-ацетилампно-а- (3,4-диметоксибензил) пропионитрила перемешивают при 0 - 5 С с 1 л 45 О/о-ной соляной кислоты. Смеси при перемешивании дают возможность нагреться до комнатной температуры и затем кипятят 2 ч, Смесь концентрируют в вакууме примерно до 100 мл, фильтруют и осадок промывают ледяной водой и сушат. Солянокислую соль аминокислоты смешивают с 200 мл воды и прибавляют диэтиламин рН 6,0. После одночасового перемешивания при комнатной температуре смесь фильтруют, промывают и сушат, получая Р-а-ампно-р- (3,4- диметоксибензил) пропионовую кислоту.К смеси 23,9 г (0,1 моля) Р-амино-р-(3,4- диметоксибензил) пропионовой кислоты в 200 мл уксусной кислоты, содержащей 10/О по весу бромистого водорода, прибавляют 10,35 г (0,15 моля) нитрита натрия в 20 мл воды при 5 - 10 С.Смесь 2 ч перемешивают при 5 - 15 С, затем при перемешивании осторожно нагревают до 50 С. Смесь фильтруют через плавленный стеклянный фильтр, фильтрат концентрируют в вакууме, Остаток помещают в хлороформ, промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют, Остаток кристаллизуют из смеси метанол - вода, получая Р-а-бром- Р-(3,4-диметоксибензил)пропионовую кислоту.В раствор 30,3 г (0,1 моля) Р-а-бром+ (3,4-диметоксибензил)пропионовой кислоты в 200 мл метанола вводят охлажденный газообразный хлористый водород.Смесь оставляют стоять при комнатной температуре 42 ч. После концентрирования досуха в вакууме остаток помещают в смесь вода - эфир, экстрагируют 5 О/О-ным бикарбонато., натрия, водой и раствором соли и сушат эф; пый эксгракт чад сульфатом магния, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Упариванием в вакууме досуха получают метиловый эфир Р-а-бром-З-(3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты. 12,1 г (0,09 моля) аминоизоиндолина, этот эфир и 200 мл бензола кипятят 3 ч в атмосфере азота, Смесь охлаждают, прибавляют 2,07 г (0,09 моля) гидрида натрия при перемешивании и смесь снова кипятят в атмосфере азота еще 3 ч. Смесь охлаждают, по каплям прибавляют воду, водный слой нейтрализуют ледяной уксусной кислотой. Слои разделяют и бензольный слой промывают водой, раствором соли и сушат над сульфатом магния. Концентрируют досуха, полученный остаток кристаллизируют три раза из смеси бензол - гексан для получения 1.-1-(К - фталимидо- (3,4 - диметоксибензил) -2-метилазиридинона.Б. Гидролиз 1 -1- (К-фталимидо- (3,4-диметоксибензил) -2-метилизаридинона в 1 -Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразин пропионовую кислоту.Продукт, полученный на предыдущей стадии, обрабатывают постоянно кипящей бромистоводородной кислотой, как описано ранее в примере 27, для получения 1.+ (3,4-диоксибензил)-а-гидразиппроппоновой кислоты. П р и м е р 30. А. Приготовление 1.-6-(3,4- диметоксибензил) - 6-метил,2,4-триазиндиона,6,К 97,12 г (0,5 моля) 3,4-диметоксифенилацетона в 1 л смеси 1: 1 метанол: вода прибавляют 83,0 г (0,75 моля) солянокислого семикарбазида и 32 г (0,54 моля) цианида натрия. Смесь интенсивно перемешивают 18 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме до половины объема. Начинается кристаллизация, которая продолжается в течение 24 ч при 0 - 5 С.Р,1.-а-(3,4-диметоксибензил) - а - семикарбазинпропионовую кислоту в количестве 83,49 г (0,3 моля) растворяют в 1 л 45 О/О-ной соляной кислоты при 0 - 5 С. Смесь концентрируют в вакууме почти досуха, разбавляют 800 мл 1,5 н. соляной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч для получения Р,1.-а-семикарбазинпропионовой кислоты, 74,33 г (0,25 моля) семикарбазиновой кислоты в 150 мл метанола смешивают при 60 С с 18,55 г (0,15 моля) 1.-фенетиламина в 100 мл метанола,Смесь концентрируют в вакууме до половины объема и оставляют кристаллизоваться. Отфильтровывают Р,1.-соль, промывают смесью 1: 1 = метанол: эфир и сушат. К пасте Р,1.-соли в 500 мл воды прибавляют 50 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 - 5 С. Вводят дополнительные 65 мл 2 н. соляной кислоты и смесь перемешивают при 0 - 5 С еще 1 ч. Отфильтровывают смесь и промывают осадок. 1.-фенетиламин может быть собран из фильтрата при его сильном подщелачивании и экстрагированпп несмешивающимся с водой органическим растворителем,25Смешивают с 200 мл бензола 29,73 г (0,1моля) 1.-и- (3,4-диметоксибепзил) -и-ссмикарбазинпропионовой кислоты и отгоняют из смеси20 мл. Эту смесь охлаждают до 25 С и к нейприбавляют 20,63 г (0,1 моля) дициклогексилкарбодиимида в 100 мл бензола. Полученнуюсмесь 18 ч перемешивают при 25 С, фильтруют, осадок промывают бензолом и бензольный раствор последовательно экстрагируют5%-ным раствором бикарбоната, водой и насыщенным раствором соли. Бензольный раствор сушат над сульфатом натрия.После концентрирования получают в остатке 1.-6- (3,4-диметоксибензил) -6-метил,2,4 триазинон,5, который кристаллизуют из смеси метанол - вода.Б. Гидролпз 1.-6- (3,4-диметоксибензил) -6 метил,2,4-триазинона,5 в 1.+ (3,4-дпоксибензил) -а-гпдразинпропионовую кислоту.Гидролиз постоянно кипящей бромистоводородной кислотой в течение 3 ч при кипячении с обратным холодильником приводит к1.+(3,4 - диоксибензил) - а-гидразинпропионовой кислоте.П р и м е р 31. А. Приготовление 1.-а-(Х-ацетил-Х"-фталоилгидразпн) - р - (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты.К 101,6 г (0,3 моля) 1.-О-Х-диацетил-а-метилсерина в 500 мл пиридина прибавляют90,79 г (0,5 моля) Х-хлорфталимида и смеськипятят 5 ч. Смесь концентрируют досуха ввакууме, помещают в смесь хлороформ - водаи промывают разбавленной соляной кислотой,водой и насыщенным раствором соли. Хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия,концентрируют досуха в вакууме и перекристаллизовывают остаток из смеси метанол -вода, получая при этом 1.-а-Х-ацетил-Х"-фталоилгидразин-а-метил - О - ацетоксипропионовую кислоту.139,3 г (0,4 моля) кислоты, полученной напредыдущей стадии, кипятят со 100 мл уксусной кислоты и 900 мл 1 н. соляной кислоты втечение 3 часов. Смесь охлаждают до комнатной температуры, промывают и сушат при50 С в вакууме, получая 1.-а-Х-ацетил-Х"фталоилгидразин-а-метилгидракриловую кислоту92,0 г (0,3 моля) кислоты, полученной напредыдущей стадии, и 66,0 г (0,32 моля) дициклогексилкарбодиимида в 500 мл бензола24 ч перемешивают при комнатной температуре. Смесь фильтруют, к фильтрату прибавляют воду и бензольную фазу последовательнопромывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой и насыщенным раствором соли. Бензольную фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, получая 1.-а-Х-ацетил-Х"-фталоилгидразин-аметилпропиолактон,К 57,65 г (0,2 моля) лактона, полученногона предыдущей стадии, и 182,3 г (1,32 моля)вератрола прибавляют сразу 100 г (0,75 моля)хлористого алюминия. Смесь нагревают при539522 26 80 С в течение 4 ч, выливают на лед и экстрагпруют эфиром, Эфирный раствор экстрагируют 3 раза хлолодной 1 н. гидроокисью натрия. Водную фазу подкисляют концентриро 5 ванной соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют ввакууме.Остаток кристаллизуют из смеси метанол -10 вода, получая при этом 1.-а-(Х-ацетил-Х"- фталоилгидразин) -р - (3,4 - диметоксибензил)пропионовую кислоту,В. Гидролиз 1.-а-(Х-ацетил-Х"-фталоплгидразин)-Р - (3,4 - диметоксибензил)пропионо 15 вой кислоты в 1.+ (3,4-диоксибензил)-а-гпдразинпропионовую кислоту.Полученную выше кислоту гидролизуют,как описано ранее в примере 13, получая приэтом 1.+ (3,4-диоксибензил)-а-гидразиниропи 20 оновую кислоту, т. пл. 208 С (разложение).П р и м е р 32, 10,75 г (0,03 моля) 1.-р- (3,4 диметоксибензпл) - а-Х - бепзплгидразинпропионовой кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником с 50 мл постоянно ки 25 пящей бромистоводородной кислоты. Смесьдосуха концентрируют в вакууме, промываютпри сильном встряхивании трет.бутанолом исушат, получая сырую бромистоводороднуюсоль 1.+ (3,4-диоксибензил)-а-Х - бензилгид 30 разинпропионовой кислоты.Эту соль растворяют в 200 мл уксусной кислоты и восстанавливают над 1,0 г 5%-ногопалладпя на угле при комнатной температуреи давлении 3 атм. Сбрасывают давление,35 смесь фильтруют, осадок промывают и объединенные фильтраты досуха упарпвают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле и доводят рН смеси до 6,5 добавлением диэтиламина.40 1.-а-(3,4-диоксибензил) - а-гидразинпропионовую кислоту отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, содержащей0,5% бисульфита натрия, т. пл. 208 С (разложение).45 Прим ер 33. К 50,06 г (0,15 моля) 1.-а-Х- ацетил-Х" - бензилиденгидразин-а-метил+4- оксифенилпропионовой кислоты в 150 мл метанола и 50 мл триэтиламина прибавляют33,3 г (0,17 моля) тетранитрометана в 50 мл50 метанола. Смесь 18 ч перемешивают при комнатной температуре. После упаривания в вакууме досуха к смеси приливают хлороформи экстрагируют разбавленной уксусной кислотой. Высушенный над сульфатом натрия экст 55 ракт концентрируют досуха в вакууме и перекристаллизовывают из метанола, получая1.-и-Х-ацетил - Х"-бензилиденгидразин - а-метил+ (4-окси-нитрофенил) пропионовую кислоту.бо К 38,44 г (0,1 моля) полученной выше кислоты в 100 мл диметоксиэтана по каплям прибавляют при перемешиванип эфирный раствордиазометана (0,22 моля) при 0 - 5 С. Смесидают нагреться до комнатной температуры и65 оставляют ее на 18 ч. Смесь концентрируют2 Е, Я1 О Сн С - с 002152 н-ы-юц. г 60 досуха в вакууме и кристаллизуют остаток из смеси ацетон: гексан, получая 1.-а-М-ацетил- М"-бензилиденгидразин-а-метил - Д-(4-метокси-нитрофенил) пропионовую кислоту.20,62 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 200 мл метанола восстанавливают над 0,100 г окиси платины при комнатной температуре и давлении 3 атм до тех пор, пока не поглотится 5 молей водорода на 1 моль исходного материала. Катализатор отфильтровывают, фильтрат концентрируют и остаток перекристаллизовывают из смеси метанол в во,К смеси, полученной из 28,13 г (0,1 моля) метилового эфира 1.-а-Х-ацетилгидразин-а-метил-Р - (3-амино-метоксифенил)пропионовой кислоты в 300 мл диметоксиэтана прибавляют при комнатной температуре 14,81 г (0,1 моля) фталевого ангидрида в 100 мл диметоксиэтана. После прибавления 1 г 2,4-динитробензолсульфокислоты смесь в течение 5 ч нагревают до температуры кипения. Смесь охлаждают, концентрируют в вакууме досуха. Остаток помещают в смесь охлажденного на льду хлороформа и воды, водный слой подщелачивают бикарбонатом натрия. Хлороформный слой промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток кристаллизируют из смеси метанол - вода, получая метиловый эфир 1.-и-М-ацетил-Х"-фталоплгидразин-а-метил Р-(4-метокси- аминофенил) пропионовой кислоты.К 20,57 г (0,05 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 22 мл 50%-ной серной кислоты при 0 - 5 С прибавляют 3,8 г (0,55 моля) нитрита натрия в 15 мл воды.Смесь перемешивают на ледяной бане в течение 1 ч, дают ей нагреться до комнатной температуры, затем нагревают на водяной бане до тех пор, пока не закончится выделение азота. Смесь охлаждают, экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха в вакууме. Остаток гидролизуют, как было описано ранее для получения 1.-а-гидразин-а-метил+ (3,4-диоксифенил) пропионовой кислоты, т. пл, 208 С (разложение).П р и м е р 34. 50 г энзимнитрилазы экстрагируют из ячменя 100 мл 0,1 М фосфатного буфера при рН 7,5.К этому субстрату энзима прибавляют 1.+ (3,4-диоксибензил) -а-гидразинацетонитрил, растворенный в таком количестве метанола, чтобы конечная концентрация составляла 2%. Гидролиз проводят при 25 - 37 С в течение 1 - 6 ч. Поддерживают рН равным 7,0 - 8,0 добавлением разбавленной щелочи, К концу этого времени смесь подкисляют до рН 1 - 2 разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Водные экстракты промывают хлороформом и концентрируют досуха в вакууме, после чего остаток перекристаллизовывают из воды, получая солянокислую 1. Р- (3,4-диоксифенил) - а - гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208 С (разложение). 5 10 15 25 30 35 40 45 50 28Пример 35. А. Приготовление метилового эфира 1.-Р-(3,4-диметоксибепзпл) -а-М-сульфамилаланина,В раствор 239 г (0,10 моля) 1.+(3,4-диметоксибензил) аланина в 500 мл метанола вводят газообразный хлористый водород до достижения точки насыщения при 20 С. Смесь 42 ч перемешивают при комнатной температуре, затем концентрируют досуха в вакууме. К растворенному в метаноле остатку прибавляют при охлаждении 101 г (1,0 моль) триэтиламина и 96,1 г (1,0 моль) сульфамида. Смесь при перемешивании медленно нагревают с обратным холодильником, выдерживают 18 ч и концентрируют досуха в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси метанол - вода, получая при этом метиловый эфир 1.+ (3,4-диметоксибензил) - а - К-сульфамилаланина.Б. Приготовление 1. Р- (3,4-диметоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.К охлаждаемой льдом смеси 160,2 г (0,5 моля) эфира, полученного на предыдущей стадии, в 600 мл 2,5 н, гидроокиси калия прибавляют 892 мл (0,625 моля) 0,71 н. гипохлорита натрия, Спустя 5 мин при 0 - 5 С смесь при перемешивании нагревают до 80 С и выдерживают 1,5 ч при этой температуре. После этого смесь охлаждают до 35 С, прибавляют 2 л толуола и подкисляют смесь концентрированной соляной кислотой до рН 2.Смесь перемешивают еще 0,5 ч, разделяют фазы и промывают водную фазу 0,5 л толуола. Водную фазу досуха концентрируют в вакууме и остаток обрабатывают этанолом и сушат, получая 1. Р-(3,4-диметоксибензил)-агидразинпропионовую кислоту.В. Приготовление 1. Р-(3,4-диоксибензил)-агидразинпропионовой кислоты.1 + (3,4-диметоксибензил) - а - гидразинпропионовую кислоту растворяют в 150 мл концентрированной соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачивают этанолом. Гидразиновая кислота осаждается при прибавлении диэтиламина до рН 6,4, смесь фильтруют, осадок промывают этанолом и сушат.Перекристаллизацией из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия, получают конечный продукт. Формула изобретения Способ получения 1.-а-гидразин-Д-фенилпропионовой кислоты общей формулы 1 где К, и К, - водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, фенилокси- или бензилоксигруппа,Редактор Л. Емельянова Заказ 7741 Изд, Мо 1875 Тирак 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 29Кз и К, - водород нли алкилгруппа, содержащая не более 7 атомов углерода,К, - водород, атом металла или алкилгруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, отличающийся тем, что 1.-изомер соединения общей формулы 11 где Кь Кь Кз и К 4 имеют вышеуказанныезначения, К, - циано- или карбоксигруппа, котораяможет быть алкилирована или аминирована, К 6 - группа 1) - .1 ч - 1 ч н ) - х - Сн - н",(С 1 чО Н3) - ЯН - ИНг, 4) гидразонгруппа, или 5) - МК, - МК,Ко, где К Кз и Ко - водород или ацил, или Кз и Кго вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты, или Ка и К, вместе образуют группы3-МН-СН;ЯС 1-С - 7) -ЮН- С-ЯН-О-бО О ХН где Х - кислород или сера,подвергают гидролизу, например водным раствором кислоты или основания, с последующим выделением целевого продукта.5 Приоритет по признакам:05.02.70. 1, Целевые продукты при К, нКг - водород, окси- или алкоксигруппа, содержащая не более 6 атомов углерода, бензил 10 оксигруппа,Кз - водород,К 4 - водород или алкилгруппа, содержащая не более 7 атомов углерода,Кз - водород, атом металла или алкилгруп 15 па, содержащая не более 6 атомов углерода. 2. Исходные продукты при К 7 - цианоили карбоксигруппа, которая может быть алкилирована или аминирована, Кв - группа 5), 20 где Кз и Кз - водород и К,о - ацил, плиК, и Квместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты. 24.02.70. 1. Целевые продукты при25 К и Кг - фенилоксигруппа. 2. Исходные продукты приКа - группа 3) или 5), где Кз и К, - ацпл,и Кго - водород.30 25.03,70. 1. Целевые продукты при Кз - алкилгруппа, содержащая не более7 атомов углерода. 35 2. Исходные продукты при К, и К 7 - вместе образуют группы 1), 2), 4), 6), 14). Источник информации, принятый во внима 40 ние при экспертизе: 1, Патент ГДР Мо 36929, кл, 12 Ч, 16/01,1965 г, (прототип).1) Х Х - .И - С - М - С -33) - КН - ХН, 4) гидразонгруппа, или 5) - КК 8 - 1 йюйю, Где К 8 Кю и Кю - водород или ацил, или Кю и Кщ вместе с атомом азота образуют имидогруппу ароматической дикислоты, или Кю и К, вместе образуют группы: 6) - ИН - СН, - МС 1 - С - 7) - ИН - С - МН О - С -11 11 11 О О Л 1 Н где Х - кислород или сера,подвергают гидролизу, например водным раствором кислоты или основания. Процесс проводят при температуре от 50 до +200 С,предпочтительно при 90 в 1 С, и целевойпродукт выделяют известными методами.Пример 1. А. Получение и разделениедиастереомеров а (1-метоксиацетилгидразо)а-метил - Р- (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты.К охлажденному льдом раствору рацематаа-гидр азин-а-метил-р - (3,4 - диметоксифенил)пропионовой кислоты (10 ммолей) в 2%-номрастворе бикарбоната натрия (50 мл) прибавляют 12 ммолей 1-метоксихлорформиата исмесь перемешивают в течение 3 ч. Смесьподкисляют до рН 3 и продукт отделяютфильтрованием, Полученный продукт представляет собой смесь Р и 2 а-(1-метоксиацетилгидразо) а-метил+(3,4 - диметоксифенил)пропионовой кислоты.Натриевую соль смеси Р и 2 получают прирастворении смеси в этаноле с последующейобработкой ее 1 эквивалентом гидроокиси натрия. Натриевая соль выпадает из раствора иее растворяют в смеси метанола и воды. Затемприбавляют гексан до тех пор, пока растворне помутнеет. Осаждающийся 2-изомер отделяют фильтрованием и гидролизуют при кипячении кислого раствора. После перекристаллизации из смеси метанола и воды чистая2-а-гидразин-а-метил-р - (3,4 - диоксифенил)пропионовая кислота имеет т, пл, 202 в 2 С(разложение),а)р= - 17,3 (с=2, СН,ОН).Найдено, : С 49,13, Н 6,74, М 11,19.СюН 14 Х 204 Н 20. 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4Вычислено, ю/ю: С 49,17, Н 6,60, И 11,47.П р и м е р 2. А, Получение и разделение диастереоизомеров метилового эфира а-а- ацетилатролактилгидразо-Р - фенилпропионовой кислоты.90,11 г (0,5 моля) рацемической а-гидразин+фенилпропионовой кислоты растворяют в 200 мл метанола. Раствор насыщают газообразным хлористым водородом при комнатной температуре (25 С) и смесь оставляют стоять в течение 40 ч. Рацемический раствор концентрируют досуха в вакууме, промывают один раз метанолом и опять растворяют в 200 мл метанола, К раствору прибавляют диэтиламин до рН 8. Смесь охлаждают до 0 С, выдерживают в течение 1 ч, фильтруют и сушат осадок, получая рацемический метиловый эфир а-гидразин+фенилпропионовой кислоты.К 83,09 г (0,5 моля) а-ацетилатролактоновой кислоты прибавляют 119,0 г (1,0 моль) охлажденного хлористого тионила. Смесь нагревают при перемешивании с обратным холодильником и выдерживают 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме при 50 С для удаления избыточного хлористого тионила и растворенных газов.К 97,12 г (0,5 моля) метилового эфира а-гидразин+фенилпропионовой кислоты прибавляют при охлаждении 300 мл пиридина, к перемешиваемой и охлажденной до 20 - 25 С смеси прибавляют полученный на предыдущей стадии а-ацетилатролактилхлорид. Смесь выдерживают в течение ночи при 25 С, концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси метанол/вода, получая а-обогащенную форму метилового эфира а- (а-ацетилатролактилгидразо) - Р - фенилпропионовой кислоты,В. Приготовление 1.-а-гидразин-р-фенилпропионовой кислоты,38,44 г (0,1 моля) 1.-обогащенного метилового эфира, полученного в примере 1 А, гидролизуют 150 мл 5 н. соляной кислоты в течение 2 ч при кипячении с обратным холодильником, Смесь охлаждают до комнатной температуры и экстрагируют эфиром.После сушки над Мд 804 эфирный раствор концентрируют для удаления а-атролактоновой кислоты, Водную фазу концентрируют досуха, помещают в метанол и прибавляют диэтиламин до рН 6,0. После одночасовой выдержки при комнатной температуре 1.-а-гидразин+фенилпропионовую кислоту отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из воды, содержащей 0,5 г бисульфита натрия,П р и м е р 3, Приготовление 1.+ (3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропионовой кислоты.К 7,50 г (0,05 моля) 1.-винной кислоты в 50 мл метанола прибавляют при 50 С 21,22 г в 100 мл метанола. 1.+(3,4-диоксифенил) -агидразинпропионовой кислоты. Смеси дают охладиться. Концентрируют смесь, удаляя ее часть, разбавляют эфиром, нагревают и охлаждают, трут стеклянной палочкой до техпор, пока не появятся зародыши кристаллов, Эти зародыши используют для затравки смеси, которую выдерживают 18 ч при 25 С. Смесь охлаждают до 0 С, фильтруют, промывают и сушат, получая 1.-винную соль 1.+ (3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропионовой кислоты.К 212,21 г (1,0 моль) Р,1.+(3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропионовой кислоты прибавляют 200 мл 2,5 н. соляной кислоты и смесь концентрируют досуха в вакууме, Остаток помещают в 1,4 л метанола при 60 С, прибавляют 37,5 г (0,25 моля) 1.-винной кислоты и растворяют, смеси дают охладиться до 25 С. Смесь затравливают ранее полученной солью винной кислоты и оставляют па ночь при 25 С. Смесь охлаждают до 0 - 5 С, фильтруют, промывают и сушат осадок. Остаток дважды перекристаллизовывают из воды, получая 1.-винную соль 1.+ (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпроппоновой кислоты.57,14 г (0,1 моля) тартрата, полученного в предыдущей стадии, растирают с 250 мл воды и при перемешивании и охлаждении прибавляют 10 и. гидроокись натрия до рН 6,4. Смесь фильтруют, промывают и сушат осадок, получая 1.-а-гидразин- (3,4-диоксифенил) пропионовую кислоту с т, пл. 197 С (темнеет с разложением),Найдено, : С 47,08; Н 5,84; К 12,29.С 9 Н юХ 204Н 20.Вычислено, /,: С 46,95; Н 6,13; Х 12,17.1 о, н,нс 1 280 щ(д 1 о д,14 а= - 14 (с=1, 0,1 н, НС 1) П р и м е р 4. Приготовление метилового эфира Р,1.-Р- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.В 212,21 г (1,0 моль) Р,1.-р(3,4-диоксифенил)-а-гидразинпропионовой кислоты в 1 л метанола вводят при 0 - 5 С газообразный хлористый водород до тех пор, пока смесь не станет насыщенной. После выдерживания смеси в течение 24 ч при 20 - 25 С ее упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в 2 л метанола, прибавляют 27,01 г (0,5 моля) метоксида натрия, смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют до 2 л, К концентрату прибавляют 100,1 г (0,50 моля) а-камфорной кислоты. Удаляют однократное количество, прибавляют эфир, смесь подогревают, охлаждают, трут о стенки стеклянной палочкой, чтобы вызвать кристаллизацию. Оставшийся раствор концентрируют до половины объема и затравливают. Смесь оставляют на 18 ч при 25 С, охлаждают до 0 - 5 С фильтруют и осадок промывают холодным метанолом. После сушки осадок перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получая а-камфорную соль метилового эфира 1.+(3,4- диоксифенил) -а-гидразинпропионовой кислоты.63,94 г (0,15 моля) эфирной соли, полученной в предыдущей стадии, кипятят в атмос 5 10 15 20 ) 30 35 40 45 50 55 60 65 фере азота в течение 2 ч со 100 мл 2 и, соляной кислоты. Смесь охлаждают до 10 - 15 С, подщелачивают до рН 6,4 10 н, гпдроокисью натрия, фильтруют, осадок промывают водой и сушат. Остаток перекристаллизовывают из воды, получая 1.-р- (3,4-диоксифенил) -а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 197 С.П р и м е р 5. А. 45 г Р,1. (а) -(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты растворяют в 115 мл 1 н, соляной кислоты при 45 С.Смесь фильтруют и затравливают насыщенный раствор при 45 С 5 г 1.-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты. Затем насыщенный раствор охлаждают до 25 С в течение 35 мин и выдерживают в течение 1 ч при 25 С. Выпавший продукт отделяют фильтрованием, промывают двумя порциями по 15 мл каждая воды (25 С) и сушат в вакууме, получая 1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 208 С (разложение).Б, Маточную жидкость стадии А объединяют с 5 г Р,1.-а-(3,4-дпоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты н нагревают до 45 С. Смссь нагревают до 45 С и фильтруют. Насыщенный раствор обрабатывают 4 г Р-а-(3,4- диоксибензил)-а-гпдразинпропионовой кислоты и охлаждают до 25 С в течение получаса. Закрпсталлизовавшийся материал затем выделяют так же, как описано ранее.В. Маточную жидкость от стадии Б рециклнзуют с 5 г Р,1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразпнпропионовой кислоты, так же, как на стадии А для получения 1.-а-(3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовой кислоты.П р и м е р 6. В сосуд А загружают 195 мл 0,1 н. соляной кислоты и 19 г Р,1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты. Полученную тестообразную пасту нагревают до 45 С на водяной бане и выдерживают при этой температуре в течение всей операции. Трубопровод из сосуда А идет через фильтр и разделяется на два трубопровода, которые идут к сосудам В и С. В сосуды В и С загружены 12 г Р,1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гпдразинпропионовой кислоты, растворенные в 230 мл 0,1 н. соляной кислоты при 25 С. Раствор фильтруют и заливают в сосуд В, а оставшееся количество в сосуд С. В течение всей операции сосуды В и С выдерживают при 25 С. В сосуд В вводят 1,35 г 1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты, а в сосуд С вводят 1,35 г Р-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.Раствор из сосуда А перекачивают со скоростью 2 мл/мин в сосуды В и С, Из сосудов В и С идут переточные трубопроводы, которые связаны с перетоками из сосудов В и С и возвращаются к сосуду А.Через регулярные промежутки времени в сосуд А вводят дополнительные количества Р,1.-рацемической смеси для поддержания насыщенности раствора. Р и .-изомеры удаляются через регулярные промежутки времени, и когда необходимо вводят дополнительные7затравочные кристаллы. Таким образом осуществляется непрерывное разделение рацвмата для выделения Р и.-изомеров.П р и м е р 7. А. Приготовление 1.-а-метил-ауреидо-Р - (3,4-демитоксифенил) пропионовой кислоты.Раствор 44 г (0,16 моля) солянокислой соли 1 -а-метил-а-амино - Р- (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты готовят растворением ее в 440 мл воды при осторожном нагревании. Затем раствор быстро охлаждают до 5 С и небольшими порциями прибавляют 77,6 г (0,96 моля) цианата калия. Полученную тестообразную пасту нагревают до 60 С в течение 4 ч и фильтруют, Фильтрат охлаждают и подкпсляют до рН 1 концентрированной соляной кислотой. Отфильтровывают кристаллический осадок, промывают его водой и сушат при 50 С, получая 34,5 г 1.-а-метил-а-уреидо- Р- (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты, При перекристаллпзацпи пз смеси этанол: вода получают продукт, имеющий т. пл. 205 - 207 С.Найдено, /о. С 55,56; Н 6,52; Х 9,99.СоНКОо.Вычислено, /,: С 55,31; Н 6,43; М 9,92.В. Приготовление ,-а-метил-а-гидразин-Р- (3,4-диметоксифенпл) пропионовой кислоты.К охлажденному льдом раствору 2,2 г (7,8 моля) 1 -а-метил-а-уреидо+ (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты, полученной на стадии А, в 15,6 мл 2,5 н, гидроокиси калия прибавляют 13,6 мл 0,71 М раствора гипохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после того, как прибавление закончено, раствор нагревают до 80 С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают прибавляя 8 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин, после чего фазы разделяют и водный слой экстрагируют 25 мл толуола. Водный раствор выпаривают досуха и полученную смесь солей заливают этанолом. Спиртовой раствор нейтрализуют диэтпламином до рН 6,4 отфильтровывают выпавший продукт, промывают его этанолом и сушат, получая 1,25 г .-а-метил-а-гидразин-р-(3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты с выходом 60%. При перекристаллизации из воды получают продукт с т. пл, 222 - 224 С (разложение).и = - 24,6.Найдено, %: С 53,01; Н 7,46; Х 10,28.СдНв 04 ХВычислено, о/о. С 52,93; Н 7,40; Х 10,29, Пример 8. А. Приготовление 1.-а-этил-ауреидо+(3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты.К раствору 0,47 моля .-а-этил-а-амино-Р- (3,4-диоксифенил) пропионовой кислоты и 600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6 г цианата калия и раствор нагревают до 60 С в атмосфере азота в течение 1 ч, Затем прибавляют другую порцию (57,6 г) цианата калия и продолжают нагревание еще 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 82 ч, Получаемый продукт реакции метилируют без выделения следующим образом: из реакционной зоны отгоняют воду до полного отсутствия аммиака. Остаток разбавляют до исходного объема, прибавляют 20 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и охлаждают до 15 С. При тщательном перемешивании прибавляют 566 мл 8 н. раствора гидроокиси калия и одновременно 376 мл (3,6 моля) диметилсульфота с такой скоростью, чтобы температура была не выше 20 С, Прибавление продолжают около 1 ч.Раствор подкисляют до рН 2 соляной кислотой и выпавший продукт отфильтровывают. После промывки водой и сушки получают 1.-а-этил-а-уреидо - Р-(3,4 - диметоксифенил) пропионовую кислоту с выходом 70 о/о После перекристаллизации из смеси этанол: вода т. пл. 218 - 220 С.Найдено, %: С 56,71; Н 6,88; М 9,53.С 4 НыК 20 о.Вычислено, о/,: С 56,74; Н 6,80; Х 9,45.Б. Приготовление .-а-этил-а-гидразин+ (3,4-диметоксифенил) пропионовой кислоты.К охлажденному льдом раствору 7,8 ммолей .-а-этил-а-уреидо-Р - (3,4 - диметоксифенил) пропионовой кислоты, полученной на стадии А, в 15,6 мл 2,5 н, гидроокиси калия прибавляют 13,7 мл 0,71 н, раствора гипохлорита натрия (9,75 ммолей). Через 5 мин после окончания прибавления раствор нагревают до 80 С в течение 1,5 ч. Затем прибавляют 45 мл толуола и 0,8 мл гидразингидрата и смесь интенсивно перемешивают при прибавлении 8 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают при 80 С в течение 30 мин, затем разделяют фазы и водный слой экстрагируют 25 мл толуола. Водный слой выпаривают досуха и полученную смесь солей растворяют в этаноле. Полученный спиртовой раствор нейтрализуют до рН 6,4 диэтиламином и выпавший осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат, получая 1.-а-этил-а-гидразин- Р- (3,4-диметоксифенил) пропионовую кислоту с выходом 53 о/о. После перекристаллизации из воды получают продукт с т. пл. 215 - 220 С.Найдено, %; С 53,16; Н 7,60; М 10,40.С 13 Н 2004 М 2.Вычислено, /,: С 58,19; Н 7,51; Х 10,44.Пример 9. .-а-гидразин-а-метил Р-(3,4- диоксифенил)пропионовая кислота.В колбу помещают 119,1 г (0,5 моля) сесквигидрата .-а-метил+ (3,4-диоксифенил) аланина и толуол и нагревают до кипения. С помощью водного сепаратора воду отгоняют в виде азеотропа и толуол возвращают в колбу, Когда теоретически рассчитанное количество воды будет отогнано, смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток заливают 500 мл метанола, при 0 - 5 С насыщают газообразным хлористым водородом и оставляют стоять на 42 ч,Затем смесь упаривают досуха и получают метиловый эфир 1.-а-метил,4-диоксифенилаланина,539522 967,58 г (0,3 моля) эфира, полученного напредыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана, и через полученную смесь пропускают при 55 - 70 С фосген со скоростью0,5 моля/ч. Затем пропускают азот, Спустя2 ч после начала пропускания азота смесь охлаждают до комнатной температуры. Растворупаривают в вакууме для получения метилового эфира 1.-а-хлоркарбонил-а-метил-р-(3,4 карбонилдиоксифенил) аланина, 1К эфиру, полученному на предыдущей стадии, добавляют 500 мл диметоксиэтана и19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида,натрия и при перемешивании кипятят 3 ч.Смесь фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют изсмеси ацетон: гексан для получения метилового эфира 1.-а-И-азидокарбонил-а-метил-р(3,4-карбонилдиоксифенил) аланина.32,03 г (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемешивают в течение 18 ч при25 С со 100 мл 1 н. соляной кислоты, Смеськонцентрируют в вакууме досуха для получения 1.-а-И-азидокарбонил-а-метил-р-(3,4-диоксифенил) аланина. К остатку прибавляют300 мл воды и полученную смесь сначала нагревают до 80 С при перемешивании, а затемохлаждают до 0 С и при этой температуреподвергают фотолизу при свете ртутной лампы. Затем смесь разбавляют до 1 л подогретой до 90 С водой, фильтруют и фильтрат обрабатывают ионообменной смолой типа Амберлит 1 Кв водородной форме, элюируют 1 и. гидроокисью аммония и элюат выпаривают досуха в вакууме. Получают сырой продукт, после перекристаллизации которого получают 1.-а-гидразин-а-метил-р- (3,4-диоксифенил)пропионовую кислоту с т. пл. 222 - 224 С,П р и м е р 10. 1.-а-этил-а-гидразин- (3,4-диоксифенил) пропионовая кислота,112,6 г (0,5 моля) 1.-а-этил,4-диоксифенилаланина смешивают с 500 мл метанола и смесьпри 0 - 5 С насыщают газообразным хлористым водородом, Полученную смесь оставляют стоять на 42 ч при 0 С и затем упаривают досуха для получения метилового эфира1.-а-этил,4-диоксифенилаланина.71,8 г (0,3 моля) эфира, полученного напредыдущей стадии, растирают с 1 л тетрагидрофурана и пропускают при 55 - 70 С фосге со скоростью 0,5 моля/ч и затем азот.Спустя 2 ч после начала пропускания азотасмеси дают возможность охладиться до комнатной температуры, Раствор концентрируютв вакууме для получения метилового эфира1.-а-хлоркарбонил-а-этил-р - (3,4-карбонилдиоксифенил) аланина.Полученный на предыдущей стадии эфирсмешивают с 500 мл диметоксиэтана, прибавляют 19,5 г (0,3 моля) порошкообразного азида натрия и смесь перемешивают при кипячении в течение 3 ч. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют в вакууме досуха, а остаток кристаллизируют из смеси ацетон: гександля получения метилового эфира 1.-а-М-азидо 10карбонил-а-этил - р- (3,4 - карбонилдиоксифенил)аланина.33,43 г (0,1 моля) полученного таким образом эфира перемешивают в течение 18 ч при 5 25 С со 100 мл 1 н, соляной кислоты, Смеськонцентрируют в вакууме досуха для получения 1.-а-К-азидокарбонпл-сс-этил-З-(3,4-диоксифенил)аланина. К остатку прибавляют 300 мл воды и полученную смесь сначала нао гревают до 80 С при перемешивании, а затемохлаждают до 0 С. Смесь разбавляют до 1 л водой, нагретой до 90 С, фильтруют и фильтрат охлаждают до комнатной температуры.Охлажденный фильтрат обрабатывают ионо обменной смолой типа Амберлит 1 Квводородной форме, элюируют 1 н, гидроокисью аммония и упаривают элюат досуха в вакууме, Получают сырой продукт, при пере- кристаллизации которого получают 1.-а-этил а-гидразин-р - (3,4-диоксифенил) пропионовуюкислоту, т, пл. 215 - 220 С.П р и м е р 11. А. 1.-а- (1-Ацетилгидразин) -аметил-р- (3,4-диметокспфенил) пропионитрил.250 мг (5,2 ммоля) 55%-ного раствора гид рида натрия в минеральном масле промываютгексаном и суспендпруют в 6 мл диметилсульфоксида (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор 1,05 г 1.-а-ацетамино-а-метил-р- (3,4-диметоксифенил) пропионитрила (4 ммо- зО ля) в 10 мл ДМСО, начинают выделяться газы. Через 15 мин после спада выделения газов раствор охлаждают до 15 С и прибавляют 4,5 ммоля хлорамина в виде раствора в 12 мл сухого эфира в течение 2 мин. После 12 ч пере мешпвания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют раст воритель и остаток крпсталлизируют пз этплацетата и эфира, После перекрпсталлизации из метанола т. пл. 121 - 123 С.Найдено, /,: С 60,82; Н 7,10; М 15,21.С 14 Н 19 ХЗОЗ.45 Вычислено, /,: С 60,63; Н 6,91; Х 15,15.Б. 1.-а-Гидразин-а - метил+(3,4-диокспфенил)пропионовая кислота.150 мг продукта, полученного на предыдущей стадии, растворяют в 2,5 мл концентри рованцой соляной кислоты и нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 0,5 - 1 ч.Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме ипродукт вымывают этанолом. При добавлении диэтилампна до рН 6,4 осажда ется кислота, которую отфильтровывают, промывают этанолом, сушат п получают 1.-а-гидразин-а-метил - Д - (3,4-дпокснфенил) пропионовую кислоту. При перекристаллизацпп из воды, содержащей незначительное количество 60 бисульфита натрия, получают продукт с т.пл.208 С (разложение).а= - 17,0 (с = 2, СНзОН)П р и м е р 12, А. .-а-(1-бензоилгидразин)-аметил - р-(3,4 - дибензилоксифенил)пропионамид.11250 мл (5,2 ммоля) гидрида натрия в виде 55 О/О-ного раствора в минеральном масле промывают гексаном и суспендируют в 6 мл ДМСО, К этой смеси прибавляют раствор 4 ммолей .-а-бензамидо-а-метил-р- (3,4-дибензоилоксифенил) пропионамида в 10 мл ДМСО, Через 15 мин после того, как становится незначительным выделение газа, раствор охлаждают до 15 С и в течение 2 мин прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в 12 мл сухого эфира. После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляют несколько капель уксусной кислоты и смесь концентрируют в вакууме. Полученный сироп обрабатывают водой и хлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель, а остаток кристаллизуют из этилацетата и эфира.Б. .-а-Гидразин-а-метил-р - (3,4-диоксифенил) пропионовая кислота,Раствор продукта, полученного на предыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 100 С в течение 0,5 - 1 ч. Конечный продукт получают по примеру 1,П р и м е р 13. А. Приготовление .-р- (3,4- диметоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.К охлажденному льдом раствору солянокислой .-а-амино-р- (3,4-диметоксибензил) пропионовои кислоты (К=Н, Кг=йз=СНз) 2,2 г (8 ммолей) в 2,5 н. гидроокиси натрия прибавляют 1,8 г (16 ммолей) гидроксиламин-сульфокислоты. Через 20 мин смесь нагревают при 90 С в течение 1 ч. Раствор подкисляют соляной кислотой и выпаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и сырой продукт осаждают добавлением диэтиламина до рН 6,4. Смесь очищают хроматографически на силикагеле. После перекристаллизации из воды получают .+ (3,4-диметоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту, т. пл. 222 в 2 С (разложение).Найдено, /о: С 53,01; Н 7,46; Х 10,28.СыН 1 зХг 04 НгО,Вычислено, /,: С 52,93; Н 7,40; К 10,29, Б. Гидролиз .-р- (3,4-диметоксибензил) -агидразинпропионовой кислоты в-Р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.Смесь 10,0 г (32,3 ммолей) .-р-(3,4-диметоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты и 150 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаянной трубке при 120 С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают досуха в вакууме и продукт выщелачнвают этанолом. Гидразиновая кислота осаждается при добавлении диэтиламина до рН 6,4, смесь фильтруют и осадок промывают этанолом и сушат, получая 6,5 г 1-Р-(3,4-диоксибензил)- а-гидразинпропионовой кислоты (73 О/О) . При перекристаллизации из воды, содержащей незначительное количество бисульфита натрия получают продукт с т, пл, 208 С (разложение).а =. - 17,3 (с=2, СНзОН) 53952212Найдено, /О. С 49,13; Н 6,74; К 11,19.С 1 ОНМг 04 НгО.Вычислено, /о. С 49,17; Н 6,60; К 11,47.П р и м е р 14. А. Приготовление .-а-И-аце 5 тилгидразин-р - (3,4-диметоксибензил) пропионитрила.250 мг (5,2 ммоля) гидрида натрия в видеего 55 О/О-ного раствора в минеральном маслепромывают гексаном и суспендируют в 6 мл1 о (ДМСО). К этой смеси прибавляют раствор1,05 г (4 ммоля) .-а-ацетамидо-р-(3,4-диметоксибензил) пропионитрила в 10 мл ДМСО.После спада выделения газа (15 мин) раствор охлаждают до 15 С и в течение 2 мин15 прибавляют раствор 4,5 ммолей хлорамина в12 мл сухого эфира, После 12 ч перемешивания при комнатной температуре прибавляютнесколько капель уксусной кислоты и смеськонцентрируют в вакууме.Полученный сироп обрабатывают водой ихлороформом. Органический слой сушат, удаляют растворитель и кристаллизируют остаток из этилацетата и эфира; по данным ЯМРспектроскопии получают смесь продукта и исходного материала в соотношении 6:4. Хроматографируют на 30 г силикагеля (элюирование хлороформом и Зо/о-ным этанолом) иполучают 570 мг (52 О/о) .-а-К-ацетилгидразино-р- (3,4-диметоксибензил) пропионитрила и320 мг исходного материала. Это соответствует 56/о теоретического выхода или 80/о, считая на непревращенный исходный материал.При перекристаллизации из метанола получают продукт с т. пл. 121 - 123 С,Найдено, /О: С 60,82; Н 7,10; И 15,21.С 14 Н вХзОз.Вычислено, О/О: С 60,63; Н 6,91; И 15,15.Б. Гидролиз .-а-Х-ацетилгидразино-Р- (3,4 диметоксибензил) пропионитрила в .+ (3,4 диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту,Раствор 150 мг продукта, полученного напредыдущей стадии, в 2,5 мл концентрированной соляной кислоты нагревают в запаяной45 трубке при 120 С в течение полутора часов.После выделения обычным способом получают 50 мг гидразиновой кислоты с т, пл.208 С (разложение) .Гаго = - 17,3 (с=2, СНзОН)50Пример 15, А, Приготовление .-а-М-ацетилгидразино - р-(3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты.К кашице из 100 мл воды, 200 мл эфира,36 мл концентрированной соляной кислоты и70,3 г (0,25 моля) 1-К-ацетил-а-(3,4-диметоксибензил) аланина при 0 - 10 С прибавляют покаплям при интенсивном перемешивании 18 г(0,26 моля) нитрата натрия в 36 мл воды.5 О Выдерживают температуру 0 - 10 С во времяприбавления и перемешивания в течение 1 ч.Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют по порциям 100 мл эфира, объединяютэфирные экстракты, промывают из насыщен 55 ным раствором соли и сушат над Мд 804,13Смесь концентрируют в вакууме, получая 1.-И-ацетил - К-нитрозо - Р-(3,4-диметоксибензил)алании.Смесь 65,5 г (1,0 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаждают до 10 С. Прибавляют при 10 - 15 С и перемешивании 75 г (0,24 моля) нитрозосоединения в 150 мл ледяной уксусной кислоты. После этого смеси дают нагреться до комнатной температуры примерно в течение 1 ч, затем ее нагревают до 80 С на водяной бане, Смесь фильтруют для удаления непрореагировавшего цинка и промывают осадок тремя порциями по 25 мл теплой 2 н. соляной кислоты. Объединенный фильтрат охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают до рН 6,5. Выпадающий осадок отфильтровывают и сушат, Остаток экстрагируют тремя порциями по 200 мл хлороформа. Высушенный над МАЗО, экстракт концентрируют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола и получают 1.-а-И- ацетилгидразин-а- (3,4 - диметоксибензил) пропионовую кислоту,Б, Гидролиз 1.-а-К-ацетилгидразин-а-(3,4- диметоксибензил) пропионовой кислоты в 1.-а- (3,4-диоксибензил) - а - гидразинпропионовую кислоту.Это соединение гидролизуют в 1.-а-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту по методике, описанной в примере 14.П р и м е р 16. Приготовление 1.-3-хлор- (3,4-диметоксибензил)-5-метил - 4 - имидазолинона.1.-а-й-ацетиламино - р-(3,4 - диметоксибензил)пропионовую кислоту в количестве 56,2 г (0,20 моля) и 19,0 г (0,25 моля) роданистого аммония суспендируют в 100 мл уксусного ангидрида и 1,0 мл уксусной кислоты. Смесь греют на водяной бане, охлаждают и выливают в воду при 10 С. Затем ее отфильтровывают, промывают осадок и сушат. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси метанол - вода и получают а-ацетил-(3,4-диметоксибензил) -5-метил-тиогидантоин.Ацетилтиогидантоин растворяют в 6 н. соляной кислоте при нагревании на водяной бане. При выпаривании получают 1.-5-(3,4-диметоксибензил) -5-метил-тиогидантоин, который перекристаллизовывают из воды.1.-5- (3,4-диметокси) - 5-метил - 2-тиогидантоин в количестве 28,0 г (0,1 моля) растворяют в 600 мл кипящего амилового спирта и прибавляют при интенсивном перемешивании 23,0 г нитрата натрия. Когда нитрат натрия растворится, смесь нейтрализуют до рН 6,0 б н. соляной кислотой и экстрагируют смесь хлороформом.Хлороформный экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют, получая сырой 1.-5- (3,4-диметоксибензил) - 5-метил-имидазолинон. Сырой продукт перекристаллизовывают из смеси ацетон - гексан, 12,5 г (0,05 моля) имидазолинона растворяют в 300 мл 50 О/о-ного водного метанола и прибавляют при 0 - 5 С 1,25 эквивалента гипохлорита натрия.45 50 55 60 65 5 10 15 20 25 30 35 40 14После этого смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником и концентрируют дляудаления метанола.Остаток представляет собой 1.-3-хлор- (3,4-диметоксибензил) - 5 - метил-имидазолинон.Б. Гидролиз 1.-3-хлор- (3,4-диметоксибензил) -5-метил-имидазолинона в 1.-Р- (3,4-диоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту.Остаток подщелачпвают 50/о-ной гидроокисью натрия и кипятят в атмосфере азота в течение 30 мин. После охлаждения смеси до комнатной температуры ее подкисляют концентрированной соляной кислотой, получая 1 -р-(3,4 - диметоксибензил)-а - гидразинпропионовую кислоту. Это соединение может быть гидролизовано, как описано ранее, для получения 1.-Р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.П р и м е р 17. А. Приготовление 1.-Р-(3,4-диметоксибензил)-а - диазиридонилпропионовой кислоты.К раствору 100 г (0,47 молей) 1.-а-метил- (3,4-диоксифенил)-аланина и 600 мг бисульфита натрия в 500 мл воды прибавляют 57,6 г цианата калия и раствор нагревают до 60 С в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем прибавляют еще порцию 56,7 г цианата калия и смесь нагревают еще 2 ч. По данным ЯМР- спектроскопии за это время около 90 О/о аминокислоты превращается в 1.-4- (3,4-диоксибензил) 4-метилгидантоиновую кислоту.28,2 г (0,1 моля) полученной кислоты и 69,5 г солянокислого гидроксиламина в 100 мл воды нагревают в атмосфере азота в течение 18 ч. При охлаждении кристаллизуется 1.-Р- (3,4-диметоксибензил) -а-оксибензил - а - оксиуреидопропионовая кислота, Продукт перекристаллизовывают из смеси метанол - вода,К 14,9 г (0,05 моля) оксиуреидокислоты в 50 мл диметоксиэтана прибавляют эквивалентное количество дициклогексилкарбодиимида в 50 мл диметоксиэтана. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 1.-5- (3,4-диметокси 6 ензил) -5-метил,2,4- оксидиазин (4 Н, 5 Н) -З,б-дион, Оксидиазин растворяют в 100 мл 50 О/О-ного водного метанола при 0 - 5 С и прибавляют 0,062 эквивалента гипохлорита натрия, Затем смесь кипятят в течение 1 ч и концентрируют для удаления метанола. Остаток подщелачивают 50 О/о-ной гидроокисью натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Промежуточную 1.-Р- (3,4 - диметоксибензил) -а - диазиридонилпропионовую кислоту не выделяют.Б. Гидролиз 1.+ (3,4-диметоксибензил) -агидразинпропионовой кислоты в 1. Р-(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.При подкислении сырую 1.-Р- (3,4-диметоксибензил) -а-гидразинпропионовую кислоту экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и хром атографируют на силикагеле.Очищенный продукт обрабатывают, какописано в примере 13, для получения 1.+ (3,4- диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты.Пример 18. А, Приготовление 1.-5-(3,4- 5 диметоксибензил) -5-метил - 1,2,4-оксадиазин- (4 Н, 5 Н) -3,6-диона.1.-аФацетиламино - р-(3,4 - диметоксибензил) пропионитрил в количестве 52,4 г (0,2 моля) размешивают с 500 мл тетрагидрофурана. и Нагретый до 45 - 50 С фосген пропускают через смесь до тех пор, пока не появится его избыток, Избыток фосгена удаляют с током азота, после чего смесь концентрируют в вакууме до половины объема. К остатку при бавляют при комнатной температуре 8,25 г (0,25 моля) гидроксиламина и 11,2 г (0,2 моля) гидроокиси калия в 70 мл метанола для того, чтобы избежать потерь гидроксиламина в виде солянокислой соли. 20После того, как прибавление закончено, смесь нагревают до кипения в течение 30 мин и 30 мин выдерживают при кипении. Смесь концентрируют в вакууме досуха и остаток кристаллизуют из смеси ацетон - гексан, 2 я Х-Ацетилиминооксадиазинон нагревают со 100 мл 2 н. соляной кислоты в течение 1 ч при 100 С. Охлаждают до комнатной температуры, оксадиазиндион экстрагируют хлороформом, экстракт сушат и упаривают в вакууме. 1.-5- (3,4-диметоксибензил) -5-метил,2,4-оксадиазин- (4 Н, 5 Н) -3,6-дион перекристаллизовывают из смеси ацетон - гексан,Б. Гидролиз 1.-5-(3,4-диметоксибензил)-5- метил,2,4-оксадиазин- (4 Н, 5 Н) -3,6-диона в 1.+(3,4-диоксибензил)-а - гидразинпропионовую кислоту. 1.+(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту получают, как описано в примере 13.П р и м е р 19. А. Приготовление 1.-1,4-днами но,6-бис(3,4 - диметоксибензил) -3,6 - диметилпиперазин,5-диона.Смесь 23,0 г (0,1 моля) 1.-а-амино-а-(3,4- диметоксибензил) пропионовой кислоты в 23 мл 4 н. ХаОН (0,1 моля) охлаждают до 5 С и прибавляют 30 мл 4 н. ИаОН (0,12 моля) и 18,7 г (0,11 моля) карбобензоксихлорида попеременно 5 равными порциями в течение 30 мин при интенсивном встряхивании и охлаждении на ледяной бане. Реакционная смесь должна быть слегка щелочной все это время. После завершения реакции раствор экстрагируют эфиром для удаления избытка хлорангидрида кислоты, водную фракцию подкисляют по конго красному 5 н. НС и охлаждают на ледяной бане, После охлаждения в течение 15 мин до 0 С отфильтровывают кристаллическую И-карбобензокси.-а-амино+ (3,4-диметоксибензил) пропионовую кислоту и сушат. Это промежуточное соединение объединяют со следующим промежуточным соединением, как описано ниже.Через раствор 23,9 г (0,1 моля) 1.-а-амино,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты в 500 мл метанола пропускают газообразный 65 хлористый водород до полного насыщения, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, затем выпаривают досуха в вакууме. Остаток кристаллизируют из смеси метанол - этилацетат. Солянокислый метиловый эфир 1.-а-амино+ (3,4-диоксибензил) пропионовой кислоты используют в следующей стадии.К смеси 37,3 г И-карбобензокси.-а-ампно- Д- (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты, 25,3 г метилового эфира 1.-а-амино+(3,4-диметоксибензил)пропионата и 14 мл триэтиламина в 600 мл метиленхлорида прибавляют 21,8 г К,Х-дициклогексилкарбодиимида. После выдерживания смеси в течение 18 ч при комнатной температуре прибавляют 1,0 мл ледяной уксусной кислоты. Выпавшую дициклогексилмочевину удаляют фильтрованием, а фильтрат последовательно промывают водой, разбавленной соляной кислотой, водой, полу- насыщенным раствором бикарбоната натрия, насыщенным водным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия, Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток сушат в вакууме над фосфорным ангидридом и перекристаллизовывают из смеси ацетон/гексан.6,1 г (0,01 моля) метилового эфира дикарбобензоксидипептида в 150 мл метанола, содержащего 0,35 г 1 О/,-ного палладия на угле и 5 капель уксусной кислоты, гидролизуют при комнатной температуре и атмосферном давлении до тех пор, пока не выделится примерно 0,01 моля двуокиси углерода. Смесь досуха концентрируют, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетон в гекс для получения 1.-3,6-бис(3,4-диметилпиперазин)- 2,5-диона.К смеси из 100 мл воды, 200 мл эфира, 28,8 мл концентрированной соляной кислоты и 44,25 г (0,1 моля) полученного ранее пиперазин,5-диона при 0 - 10 С по каплям прибавляют 14,5 г нитрита натрия (0,21 моля) в 30 мл воды при 0 - 10 С и перемешивают в течение 1 ч. Отделяют эфирный слой, водный слой экстрагируют двумя порциями эфира по 100 мл, объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат эфирный экстракт над Мд 804. Эфирный раствор концентрируют в вакууме для получения 1,4-динитрозопиперазин,5-диона,Смесь 26,1 г (0,40 моля) цинкового порошка и 100 мл воды охлаждают до 10 С. Прибавляют при перемешивании 25,0 г (0,05 моля) 1,4-динптрозопиперазин,5-диона в 150 мл ледяной уксусной кислоты при 10 - 15 С, Смеси дают возможность в течение 1 ч нагреться до комнатной температуры, затем нагревают ее до 80 С на водяной бане, Смесь фильтруют для удаления цинка, осадок промывают 3 раза теплой 2 н. соляной кислотой порциями по 25 мл. Объединенный фильтрат охлаждают до комнатной температуры и при охлаждении подщелачивают до рН 6,5, Фильтруют смесь и сушат осадок. Осадок экстрагируют тремяпорциями по 200 мл хлороформа, Высушенный над МАЗО, экстракт концентрируют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из метанола, получая 1.-1,4-диамино,6-бис-(3,4- диметоксибензил) -3,6-диметилпиперазин - 2,5- дион.Б, Гидролиз 1.-1,4-диамино,6-бис- (3,4-диметоксибензил) -3,6-диметилпиперазин - 2,5-диона в 1.+ (3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.9,45 г (0,02 моля) диаминопиперазиндиона гидролизуют, получая 1.-а- (3,4-диоксибензил)- а-гидразинпропионовую кислоту, как описано в примере 13.П р и м е р 20. А. Приготовление 1.-1,4-диамино,6-бис(3,6 - диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазин,5-диона.44,25 г (0,1 моля) пиперазин,5-диона из примера 19 растворяют в 500 мл сухого диметоксиэтана и к раствору постепенно прибавляют 0,2 моля гидрида натрия (предварительно освобожденного от минерального масла промыванием гексаном и суспендированного в 120 мл диметоксиэтана). После окончания выделения газа (15 мин) смесь охлаждают до 50 С и прибавляют раствор 0,23 молей хлор- амина в 600 мл диметоксиэтана. Смесь 2 ч перемешивают при комнатной температуре и еще 2 ч при 50 С. После охлаждения до комнатной температуры смесь делают слегка кислой добавлением ледяной уксусной кислоты и смесь концентрируют до сиропа в вакууме, Остаток обрабатывают хлороформом и водой. Отделяют хлороформный слой, промывают, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола, как в примере 19, и получают 1.-1,4-диамино,6-бис (3,4-диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазин,5-диона.Б. Гидролиз 1.-1,4-диамино,6-бис-(З,4-диметоксибензил)-3,6-диметилпиперазин - 2,5-диона в 1 +(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.Диампнопиперазиндион гидролизуют, как описано в примере 1, для получения 1.+(3,4- диоксибензил)-а-гидразинпропионовой кислоты, т. пл. 208 С (разложение).П р и м е р 21. А, Приготовление метилового эфира .+ (3,4-диметоксибензил) -а- (3-фенил-диазиридинил)пропионовой кислоты.28,96 г (0,1 моля) солянокислого метилового эфира 1+ (3,4-диметоксибензил) пропионовой кислоты размешивают с 300 мл бензола и по каплям при охлаждении до 10 - 15 С прибавляют 10,1 г (0,1 моля) триэтиламина. После прибавления 10,6 г бензальдегида прибавляют 20,6 г (0,1 моля) дициклогексилкарбодиимида в 25 мл бензола и смесь перемешивают 18 ч при комнатной температуре без доступа влаги, Смесь фильтруют, промывают и фильтрат концентрируют в вакууме,К полученному Шиффовому основанию добавляют 100 мл эфира, насыщенного 0,1 молями аммиака и прибавл;ют 0,1 моля (- 0,35 н.) хлорамина. Через короткий промежуток вре 5 1 О 15 20 25 зз 35 4 О 45 50 55 60 65 мени начинает выделяться хлористый аммоний. Смесь оставляют на 18 ч, фильтруют и осадок промывают эфиром. Эфирный раствор частично концентрируют в вакууме, экстрагируют водой, эфирный экстракт сушат над КСОз, фильтруют и концентрируют в вакууме.Б. Гидролиз метилового эфира 1.+(3,4-диметоксибензил) -а- (3-фенил - 1-диазиридинил) пропионовой кислоты в 1.+ (3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.Метиловый эфир 1.+ (3,4-диметоксибензил)- а-(3-фенил-диазиридинил) - а-пропионовую кислоту кристаллизуют из смеси ацетон в гексан. Затем его гидролизуют по методике примера 13 и получают к 1.+ (3,4-диоксибензил)- а-гидразинпропионовую кислоту с т. пл. 208 С (разложение) .Пример 22, А. Приготовление 1.-3-амино- (3,4-диметоксибензил) -4-метил - 2-трифторметилоксазолидона.К раствору 23,0 г (0,1 моля) 1.-а-амино-(3,4- диметоксибензил) пропионовой кислоты в 100 мл диметоксиэтана при охлаждении до 15 - 20 С по каплям прибавляют 21 г (0,1 моля) ангидрида трифторуксусной кислоты. Смесь в течение 30 мин нагревают при кипении и перемешивании и затем охлаждают до комнатной температуры, Прибавляют 23,8 г (0,2 моля) тионилхлорида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь упаривают в вакууме и получают 2-трифторметил - 4- (3,4-диметоксибензил) - 4-метилоксазолон, который кристаллизуют из толуола.К раствору 30,33 г (0,1 моля) оксазолона и 10,69 г (0,11 моля) роданистого калия в 150 мл уксусной кислоты прибавляют при перемешивании 17,86 г (0,11 моля) монохлористого иода. Смесь гндрируют при перемешиванги и нагревании до 85 - 90 С в течение 2 ч при давлении водорода 1 - 3 атм в присутствии окиси платины в качестве катализатора в 1 л пиридина. Смесь фильтруют, промывают 100 мл пиридина и упаривают в вакууме досуха. Получают 1.-3-амино-(3,4-диметоксибензил-метил-трпфторметилоксазолидон.Б. Гидролиз 1 -3-амино- (3,4-диметоксибензил) -4-метил - 2-трифторметилоксазолидонав 1.+(3,4-диоксибензил)-а-гидразинпропионовую кислоту.К полученному продукту прибавляют 150 мл 6 н. соляной кислоты и смесь нагревают в автоклаве до 150 С в течение 2 ч. Автоклав охлаждают, продувают и смесь выпаривают в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют пз воды, содержащей 1/, бисульфита натрия, и получают чистую 1.+(3,4-диоксибензил) -агидразинпропионовую кислоту.П р им ер 23, А. Приготовление 1.-а-(1-ментоксиацетилгидразо) -р-(4-окиси- метоксибензил)пропионитрила.К смеси 92,3 г (0,435 молей) Р,1.-а-гидразин-а-ванилилпропионитрила в 2 л диоксана и 0,5 л тетрагидрофурана прибавляют одновременно 100 г (0,430 молей) 1-ментоксиаце