Способ получения 2, 5-дигидро-1, 2-тиазино (5, 6-в) индол-3 карбоксамид-1, 1-диоксидов или их солей

(22) ЗаявленоЗО. 8 (21) 2571747/233) Приоритет1) Р, 2704485 Опубликовано Дата опубли 32) 03 сударственньэ комитет СССР 33) елам нзобретенкн открьткй 25,03,79.Бюллетень11 ования описания 28,03.79(ФРГ) ыфхард Энгепь, Эрнст Зеегер,тер Энгельхардт Гюнтер Трумм Вальтер Хаарм бХ"(71) Заявитель р 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2,5-ДИГИДРО,2-ТИАЗИНО 5,6- Ь ИНДОЛ-З-КАРБОКСАМИЦ, 1- -ДИОКСИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ Изобрет сое дине ний 5;6-Яиндо дов ипи их применениеИзвесте имодействи эфиров с ам Цепь из логически аЭто дос му способу-тиазино 5 -диоксидов СО-МИ-Ег,юг или метиповая тгп том до иловая груп1 г - метил Э вая и и этиповая группа,1ение относится к синтезу новых2, 5-диги про, 2-тиазино п-З-карбоксамид, 1-диоксисопей, которые могут найти в медицине,н способ получения амидов взаем соответствующих сложных инами в среде растворителей 1. обретения - синтез новых биоктивных соединений.тигается согласно описьгваемополучения 2,5-дигидро,2- 6 -Ьиндоп-З-карбоксамид,1- обшей формуны 1 г - атом водорода, фтбра, хлоре ипи/брома, метокси-, метиповая, этиповая или трифторметицовая группы .АР- тиазолиловая группа, незамешенная ипи замешенная одной ипи двумя метиповыми или этиповыми группами, 5,6- -дигидроН-цикпопентатиазоп-ип, 4,5, 6,7-тетрагидро-бензотиазопип- ипи 2- -бензотиазопиповая группа, 3-изотиазопиповая группа, незамещенная ипи замешенная метиповой группой, 2-пиридиповая группа, замешенная ипи незамешенная метиповой ипи оксигруппой, З-пиридиповая, 2-пиридиповая, 4-пиридиповая, 4-пиримидиниповая ипи пиразиниловая группа, 2- -бензимидазопиловая ипи 2-оксазопиповая группа, незамещенная или замешенная метиповой группой; 2-бензоксазопиповая ипи фениповая группа, незамешенная ипи замешенная атомом, фтора, хлора ипи брома ,или метиловой, этиповой, трифторметиловой ипиметоксигруппой.Способ получения соединениЯ общей формулы 1 заключается в том, что 1,1654173 К тщатепьно размешанной суспензии, из 26 г (76 моля) 1,1-диоксида метипового эфира 7-хлор,4-дигидро-метип- -З-оксо-.2 Н-изотиаэопо 4,5-Ь 1 индоп--карбоновой кислоты и 12,г (228 ммопей) метипата натрия в 200 мн безводного топуола добавпяют 25 мп безводного трет-бутанопа. При этом температура повышается примерно на 15 С, и реакционная смесь окрашивается в оранжевый цвет. После перемешивания в течение 45 мин при комнатной температуре нагревают в масляной ванне в течение 1 ч 30 мин до 60 С. Затем в охлажденную реакционную смесь прибавляют 100 мп ледяной воды. Отдепенную водную фазу подкиспяют соляной кислотой до рН 3-4, Осадок отфильтровывают, промывают педяной водой, холодным метанолом и простым эфиром. Попучают 14,1 г (54% от теоретического) 1, 1-диоксида метипового эфира 8-хпор,5-дигидро-окси-метип,2-тиаэино 5,6-Ъ 3 индоц-каябонОвой киспоты 1 т. пп, 258 С (разп.)-изотиазопо 4,5- Ь индоп-уксусной кис доты.К раствору из 2,3 г (0,1 г атома) натрия в 200 мп безводного этанопа .добавпяют 30,5 г (0,096 мопя) этипового эфира 5-хпор-метил-сульфамоипиндопкарбоновой киспоты, Реакционную смесь нагревают в течение 1 ч с обратным хоподипьником и затем охпаждают в педяной ванне. Осадок - натриевую соль 7-хлор-метипН-изотиаэопо 4,5-Ьиндоп-(4 Н)-он, 1-диоксида отфипьтровывают, промывают этанопом и простым эфиром, высушивают и затем растворяют в 60 мп сухого диметипсупьфоксида и смешивают с 13 г (0,12 мопя) метилового эфира хлоруксусной киспоты. Раствор в течение 1 ч нагревают в маспяной ванне до 125 фС, затем охлаждают в ледяной ванне и смешивают с раствором из 50 г ацетата натрия в 250 мп воды. Осадок, отфипьтровывают, промывают педяной водой, хоподным метанолом и простым эфиром и высушивают. Получают 26,1 г (79% от теоретического) 1,1- -диоксида метипового эфира 7-хлор,4- -дигидро-метил-оксоН-изотиазопо 4,5-Ь индоп-уксусной кислоты;т. тщ, 271-272 С.В, 1, 1-Биоксид метилового эфира 8- -хлор,5-дигидро-окси-метин,2- -тиазино 5,6-Ц индоп- карбоновой кислоты. 20Е, 1,1-5 иоксид метилового эфира 8-хлор,5-дигидро,5-диметип-окси,2 тиазино 5,6- Ь индоп-карбонощйкислоты,5 К суспензии из 13,8 г (40 ммопей)1,1-диоксида метипового эфира 8-хпор,5-дигидро-окси-метил 1,2-тиазино 5,6-Ьиндоп-З-карбоновой кислоты и17 г (0,12 моля) метипиодида в 150 мп1 ф метанопа вкапывают раствор из 1,7 г(42 ммопей) гидроокиси натрия в 50 мпводу, После перемешивания в течение 24 чпри комнатной температуре реакционнуюсмесь охлаждают, Осадок отфильтровывают,15 .промывают водой, очень холодным метанопом и простым эфиром. Попучают 10,2 г"7-хпор; 5-дигидро,5-диметип- -окси-Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино ф 5,6-линдон-З-карбоксамид,1 диоксид; выход 68% от теоретического;9-хпор, 5-дигидро, Й.-диметип- -окси- К -(2-тиазопип)-1,2-тиазино ф,6-Ь 1 иидол-З-карбоксамид,1-диоксид; вйход 83% от теоретического.Соответствующие исходные соединения попучают из метипового эфира 5-фтор-индон-карбоновой киспоты, соответствующего этипового эфира 5-бром-индоп 40 -карбоновой кислоты, соответствующего этилового эфира 7-фтор-индоп-карбоновой киспоты, соответствующего этилового эфира 6-хпор-индоп-карбоновой киспоты, соответствующего этилового эфира 4-хпор-индоп-карбоновой кислоты посредством последующих взаимодействий с метипиодидом анапогично примеру 18 А, с тионилхпоридом и аммиаком анапогично .примеру 18 Б, с перманганатом капия ана-ф погично примеру 18 В, с метилатом натрия и метиповым эфиром хпоруксусной киспоты анапогично примеру 18 Г и путем обработки метипатом натрия аналогично примеру 18 И и метидиодидом аналогично примеру 18 Е.П р и м е р 23, 2,5-йигидро,5- -диметип-окси-метокси- М -(2-тиа 22зопил)-1,2-тиазино 15,6- Ь 3 индоп-карбоксамид, 1-пиокснд.5,3 г (0,015 мопя) метилового эфира 2, 5-дигидро, 5-диметип-окси-метокси,2-тиазино 5,6- Ь 1 индоп-карбоновой киспоты, 1, 6 г (0,0 16 моля) 2- -аминотиазопа и 50 мг три-н-бутипового эфира борной кислоты в 500 мп сухого ксилопа в течение 5 ч 30 мин нагревают с обратным холодипьником, Образовавшийся метаноп удапяют с помощью находящегона аппарате Сокспета мопекулярного сита 4 А. Путем фильтрации из горячей реакционной смеси .получают 2,4 г цепевого продукта.и из фильтрата путем охлаждения, отстаивания в течение ночи и отфильтровывания попучают еше 2,2 г 2,5-дигидро,5-диметип-окси-метокси- И- -(2-тиазолил)-1,2-тиазино 5,6- Ь 1 индоп- -З-карбоксамид, 1-диоксида с общим выходом 73% от теоретического т, пл. 249 С (разл.)Исходные соединения попучают посредством спедуюших промежуточных стадий:А. Метиповый эфир 5-метокси-метипиндоп-карбоновой кислоты.50 г (0,24 мопя) .метипового эфира 5-метоксииндоп-карбоновой кислоты подвергаютвзаимодействиюс 11 г(0,25 моля) 55%-ной маслиной дисперсии гидрида натрия и 42,6 г (0,3 мопя) метил- иодида аналогично примеру 18 А и перекристаппизовывают из метаноца, при этом гопучают 47,7 г (90% от теорети ческого) метипового эфира 5-метокси- -метипиндол-каобоновой киспотьц т. пп. 129,5-130 С.Б. Метиповьй эфир 3-аминосупьфинип- -5-метокси-мети пиндоп-карбоновой киспоты.К ЗО г (0,137 мопя) метипового эфира 5-метокси-.-метипиндоп-карбоновой киспоты в колбе емкостью 500 мп с газоотводом, размешивая, добавпяют 70 мл тионнлхлорида, Начинается немед- ленное бурное газообразование. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной:температуре добавляют 50 мл простого эфира,по .истечении 30 мин отфильтровывают осадок и промывают простым эфиром. Попучают 36 г метилового эфира 3-хлбрсупьфинил-метокси- .-метипиндоп-карбоновой кислоты (точка ппавления при разложении 90 С). Изфипьтрата путем сгущения досуха, взмучивания в небольшом количестве простого эфира и фильтрования попучают 4.,8 г цепевого продукта. Полученное хлорсульфиниповое23 6541 соединение немедленно подают в раствориз 100 мп конденсированного аммиакав 400 мп сухого простого эфира при-60 С, Дальнейшее взаимодействие ипереработку осуществляют аналогично при-,5меру 18 Б, Получают 30,5 г (79% оттеоретического) метипового эфира 3-аминосу пьфи ни и-метокси-метип-ин доп о(0,11 моля) перманганата калии в 350 мпводы и подвергают переработке. Получают 2033,7 г (78% от теоретического) метипового эфира 5-метокси-метип-супьфамоипиндоп-карбоновой кислоты ст. пп. 190 С и 7,4 г (19% от теоре 5тического) 7-метокси-метипН-изотиа- -5золо 4,5-Ь 1 индоп-З-(4 Н)-он,1-диок- .сида с т, пп, свыше 290 С (разп.)Г. 1,1-0 иоксид метипового эфира 3,4-дигидро-метокси-метип-оксоН 30-изотиазопо 4,5- Ь 3 индоп-уксусной киспоты.33,4 г (0,112 моля) метипового эфира 5-метокси-метип-супьфамоипиндоп-карбоновой кислоты аналогично при 35меру 18 Г с этипатом натрия в этанопепревращают в натриевую соль 7-метокси-метилНизотиазопо 4,5- Ьиндол-(4 Н)-он,1-диоксида и затем в 1,1-диоксид метипового эфира 3,4 дигидро 40-дигидро-окси-метокси-метил,2-тиазино 5,6- И 1 индоп-карбоновой кислоты,35,1 г (0,104 моля) 1,1-диоксида метипового эфира 3,4-дигидро-метокси-метил-З-оксоН-изотиазопо 4,5 - Циндоп-уксусной кислоты аналогично примеру 18 0 подвергают взаимодействиюс метипатом натрия в топуопе (трет-бутаноле и при этом получают 20,6 г (59% 55от теоретического) 1,1-диоксйда метипового эфира 2,5-дигидро-оксиметокси--5-метин,2-тиазино 5,6-Ь)индрп-З-карбоновой кислоты, т. пп. 225-226 С,73 24Е, 1,1-Йиоксиа метипового эфира 2,5- -дигидро,5-диметип 4-окси-метокси- -1,2-тиазино 5,6- Ь) индоп-карбоновой кислоты.20,4 г (60, ммопей) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-окси- -метокси-метил,2-тиазино 5,6- Ь индоп-карбоновой кислоты аналогично примеру 18 Е с помощью раствора едкого натра и метипиодида превращают в метаноп и получают 17,9 г (85% от теоретического) 1, 1-диоксида метипового эфира Й,5-дигидро,5-диметип-окси-метокси,2-тиазино 5,6-Ь индоп-карбоновой кислоты; т, пп. 200-201 С.П р и м е р 24. 2,5-Дигидро,5- диметип 4-окси-метокси- К -(2-пиридип)-1,2-тиазино 5,6- Ц индол-карбоксамид, 1-диокси д.2,1 г (6 ммопей) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро,5-диметип-окси-метокси, 2-тиазино 5, 6- Ь) индоп-карбоновой кислоты и 0,66 г (7 ммопей) 2-гминопиридина в 250 мп ксипопав течение 5 ч 30 мин нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают от кристаппизата, Получают 1, 9 г (77% от теоретического) 2,5-дигидро,5-диметип-окси-метокси М -(2-пиридил)- -1,2-тиазино 5,6 Ь 1 индол-карбоксамид,1-диоксида; т. пл. 252 С (разп.)6П р и м е р 25. 2,5-0 игидро,5-диметип-окси-метокси- К -фенин,2- . -тиазино 5,6-Ь ин дол-карбоксами д, 1 диокси д.Получают аналогично примеру 23 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро, 5-диметил-окси-метокси,2- -тиазино 5,6- Ь 1 индол-карбоновой кисло ты и анилина с выходом 78% от теоретического;т. пп. 246-247 фС (разп.)П. р и м е р 26. 2,5-Д.игидро-.4-окси- - М-(2-тиазопип)-2,5,8-триметил,2-тиазино 5,6- Ь индоп-карбоксамид, 1 диокси д.1,5 г (4,5 ммопя) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидроокси 2,5,8- -триметип,2-тиазино 5,6-Я индоп- -карбоновой киспоты 0,5 г (5 ммолей) 2- -аминотиазопа и 0,1 г три-н-бутипового эфира борной кислоты в 180 мп ксипопа в течение 6 ч нагревают с обратным хоподипьником. После охлаждения отфипьт ровывают образовавшиеся кристаллы и перекристаппизовывают из этипенхпорида/ этанопа, Получают 0,7 г (38% от теоретического 2,5-дигидро-оксн- Я -(2 25 654 -тиазолип)-2,5,8-триметил,2-тиазино 5,6-Ь индоп-З-карбоксамид, 1-диоксида; т. пл. 265 С (разп.)Найдено,% С 50,30; Н 3,96;И 13,84; Ь 15,753С, НИ 404 (моп, вес 404,48)Вычислено,%: С 50,48; Н 3,99;К 13,85; Я 15,86Исходные соединения получают с помощью спедующих промежуточных ступе- щней:А, Этиповый эфир 1,5-диметипиндол- -2-карбоновой кислоты .6,6 г (33 ммопя) этчпового эфира 5-метипиндоп-карбоновой кислоты ана- флогично примеру 18 А с 1,6 г 55% ной масляной дисперсии гидрида натрия (36 ммопей) и 4,7 г (ЗЗ ммопей) метипйодида превращают в триамид гексаметипфосфорной киспоты и после перекрис-О отаппизации из этанопа получают 4,0 г (56% от теоретического) этилового эфира 1,5-диметил-индол-карбоновой кислоты; т. пп. 50-52 С.Б. Этиловый эфир 3-аминосуньфинип- -1,5-диметипиндоп-карбоновой кислоты.10,0 г (51 ммопей) этилового эфира 1,5-диметипиндоп-карбоновой кислоты аналогично примеру 18 Б подвергают взаимодействию с 28 мп тионипхпорида и полученный жептый кристаппизат (зтиповый эфир З-хцорсупьфинип,5-диметипиндоп-карбоновой кислоты) с раствором аммиака в простом эфире при -70 С превращают в 8,8 г (614 от теоретичесо35 кого) этилового эфира 3-аминосульфинип- .1,5-диметипиндоп-карбоновой Киспоты; т. пп. 118 С.В, Этиповый эфир 1,5-диметип-З-супь-В фамоипиндоп-карбоновой кислоты и 4,7- -диметипН-иэотиазопо 4,5- Ь индоп- -(4 Н)-он, 1-диоксид.8,0 г (29 ммоля) этилового эфира 3- -аминосупьфинил,5-диметип индоп-карбоновой кислоты аналогично примеру 18 В подвергают взаимодействию с 3,0 г (19 ммопей) перманганата калия и попу- чают 5,9 г (70% от теоретического) зтипового эфира 1,5-диметип-З-супьфамоипЮЭиндоп-карбоновой кислоты ст. пл. 148 С и 2,0 г (28% от теоретического) 4, 7-диметилН-изотиаэоло 14,5- Ъ индол-(2 Н) -он,1-диоксида с т, пл. 295 С (разл.) Путем нагревания зквифвалентом зтнлата натрия в этаноле и последующего подкисления этиловыйэфир 1,5-днметип-З-супьфамоипиндол- -карбоновой кислоты может быть пере 173 26веден в 4,7-диметипН-иэотиаэопо 4,5-Я и ндол(2 Н ) -он,1-диоксид.Г. 1,1-Диоксид метипового эфира 3,4- -ди гидро, 7-диме тип-оксоН-иэотнаэоло 4,5-Ь индоп-уксусной кислотыу"К раствору иэ 1,35 г (25 ммопей) метипата натрия и 6,9 г (23 ммолей) 4,7 диметипН-иэотиазопо 4,5-.Ц индоп- -3-(2 Н)-он,1-диоксида в 15 мл безводного диметипсупьфоксида добавпяют 3 г (27,5 ммопя) метипового эфира хпоруксусной кисло ля. Реакцноуную смесь в те-. чение 1 ч нагревают до 130 С и поспе охлаж" дения приливают в раствор нэ 2,5 г ацетата натрияв 40 мпводы. Подученный осадок промывают педянойводой, сушат и перекристаллизовывают, получают 3,6 г (48% от теоретического) 1, 1-диоксида метипового эфира 3,4-дигидро,7-диметип-Э- -оксоН-изотиазопо 4,5-63 индоп-ук сусной киспоты; т. пп. 248 С.Д. 1,1-Диоксид метипового зфира 2,5- -дигидро,8-диметип-окси,2-тнаэнно 5,6-Ь)индол-З-карбоновой кнспоты.4,0 г 1,1-диоксида метипового эфира 3,4-дигидро, 7-диметип-оксоН- -изотиаэопо (4,5-Ь индоп-уксусной кно.поты анапогично примеру 18 Д подвергают взаимодействию с 2,0 г метипата натрия в толуопе/трет-бутанопе и поспе переработкииперекрнстаппнэапнниээтвпенхпорида/метанола получают 2 г (50% от теоретического) 1,1-диоксида метицового эфира 2,5-дигидро,8-диметип- -4-окси,2-тиазино).5,6-Ьиндоп-Э-карбоновой кисноты; т. пп. 260 С (разп.)Е. 1,1-0 иоксид метипового эфира 2,5 -дигидро-окси,5,8-триметнп,2- -тиазино 5,6-Ь 1 индоп-карбоновой кислоты.1,7 г 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро, 8-днметил-окси,2- -тиазино 5,6- Ь индоп-карбоновой киопоты аналогично примеру 18 Е подвергают взаимодействию с 5,3 мп 1 н. рартвора едкогонатра и 2,6 г метипйодида в 20 мл метанопа и попучают 1,5 г (84% от теоретического) 1, 1-диоксида метнпового эфира 2,5-дигидро-окси,5,8- -триметип,2-тиаэино 5,6-Ь)индоп-З- -карбоновой кислоты; т. пп. 144-148 фС,Исходное соединение - 1, 1-дноксид н-бутипового эфира 2,5-дигидро,5-диметип-окси,2-тназино 5,6-Ь 3 индоа- -3-карбоновой кислоты с т. пп, 143- 145 С (из ксилопа) получают из 1,1- -диоксида метипового эфира 2,5-дигндро- -2,5-диметип-окси-тгазино 5,6 Ь)-(2-тиазопип)-7-трифторметил,2-тиазино 156-Ь) индоп-З-карбоксамид,1-диоксид; выход 47% от теоретического,2,5-дигидро-окси- М -(2-тиазопип)-2,5,7-триметип,2-тиазино 5,6- Ь 1 ин-до л-З-карбоксамид, 1-диоксид; выход 58%от теоретического.Соответствующие исходные соединенияполучают из этипового эфира 5-этипиндоп-карбоновой киспоты, соответствующегоэтилового эфира 6-три-фторметипиндоп-карбоновой кислоты, соответствующегоэтипового эфира 6-метининдоп-карбоно- .вой кислоты посредством поспедоватепьного взаимодействия с метипнодидом аналогично примеру 26 А, с тионипхпоридоми аммиаком аналогично примеру 26 Б, сперманганатом капия анапогично примеру26 В, с метнпатом натрия и метиловымэфиром хпоруксусной киспоты анапогичнопримеру 26 Г и путем обработки метилатом натрия аналогично примеру 26 Д иметипиодидом аналогично примеру 26 Е.П р и м е р 31. 2,5-Дигидро,5-диметип-окси- Х -(4-метип-тиазопип)-1,2-тиазино 5,6-Циндоп-З-карбоксамид,1-диоксид.Попучают аналогично примеру 2 из 1,1-диоксида бензинового эфира 2,5-дигидро,5-диметип-окси 1,2-тиазино)56-биндоп-карбоновой кислоты и 2-амино -тНайдено,"4: С 60,10; Н 4,58; М 6,9:1; 3 7,94СОН М 05 (мол. вес 398,45)Вычиспено,%: С 60,28; 11 4,55; М 7,03; Я 8,05 5П р ц м е р 32. 2,5-Бцгцпро,5-пцметип-окси- Я - (2-тиазопцл)-1,2-тиазино 15,6-Ь цндол-З-карбоксамцд, 1-дцоксид.0,32 г (1,0 моля) 1,1-диоксида фенипового эфира 2,5-дигидро,5-диметип- -4-окси,2-тиазино 5,6-Ьиндоп- -карбоновой киспоты и 0,12 г (1,2 ммоля) 2-аминотиазола в 30 ма ксипопа в течейие 1 ч нагревают с обратным хспопцльником. После охлаждения и отстаивания в течение ночи образовавшиеся кристаппы отфильтровывают на нутче ц промьвают простым эфиром, Получают 0,35 г цепе 2 О вого продукта (90% от теоретического) с т. пл, 260-261 С (раз.)Найдено,%: С 49,30; Н 3,51; М 14,57; 8 16,31С 1 Н 1 МОЯ (моп. вес 390,44)Вйчиспено,%: С 49,22; Н 3,55; И 14,42; 16,43Исходное соединение - 1, 1-дцоксид .фенилового эфира 2,5-дигидро,5-диметип-окси,2-тиазино 5,6-Ь 1 индоп- -3- карбоновой киспоты с т. пл. 262 в264 С (разп.) аопучают из 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигцдро,5- -диметил-окси 1,2-тиазино 5,6- Ь 1 индо п- .-3-карбоновой кислоты и избыточного35 фенола в ксилопе; выход 51% от теоретического.Найдено,%; С 59,30; Н 4,15; К 7,23;8,45С 1 Н МО(моп. вес 384,42)Вычиспено,%: С 59,36; Н 4,20;М 7,29; Ь 8,34П р и м е р 33. Натриевая соль 2,5- -дигидро,5-диметип-окси- Я -(2-тцазопип)-1,2-тиазино )5,6- Ц индол-кар боксами д, 1-ди окси па.К суспензии из 0,39 г (1 ммоля) 2,5- -дигидро,5-диметил-окси- И -(2-тиазопип)-1,2-тиазино 5,6-Ц индоп-карбоксамид,1-диоксида в 50 мп метанола добавпяст 0,064 мг (1 ммопя) мети. пата натрия. Реакционную смесь в течение 24 ч перемешивают прц комнатнойтемпературе ц затем в значительной степени сгущают и обрабатывают изопропано= 55пом (простым эфирсм 1, Кристаплы отфцньтровывают и попучают 0,31 г (Р 5% оттеоретического) натриевой сопи;т.-пп. 265"С (разл.). П р и м е р 34. Соль ицкпогексцпамцна 2,5-пцгцдрс,5-дцметил-окси- М-(4-метил-тиазолип)-1,2-тиазцно 15,6-Ц цндсл-карбоксамц д, 1-диоксипа,К суспензиц цз 0,4 г (1 ммоля) 2,5-дцгипро,5-диметип -4-оксц- Й-(4-метил-тиазолип)-1,2-тиазинс 5,6-Ьцнпоп-З-карбоксамцд, 1-дцоксцда в 50 мпметанопа добавляют О, 1 г (1 ммопя)цикпогексипамцна, Раствор размешиваютв течение 24 ч прц комнатной температуре и затем сгущают в значительнойстепени в вакууме, Остаток обрабатываютацетоном/простым эфиром, отсасывают цпромывают простым эфиром; полу. чают0,36 г (72% от теоретического) солиоццкпсгексиламцна; т. пп. 178 С (рази,)Найдено,%, С 54,60; Н 6,02; Х 13,82;Я 12,91С Н И 0 Я (мол, вес 503,6 Ь)Вычислено,%: С 54,85; Н 5,80;И 13,91; 8 12,73П р и м е р 35, 2,5-йцгцдро,5-дцметцп-сксц- И -( З-изотцазопцп)-1,2-тиазинс 5, 6-Ь 1 индол-карб окс амид, 1-пцоксцп.1,0 г (3,1 ммспл) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дцгцдро,5-пцметцл-скси,2-тиазинс 15,6- Ь индол-карбоновой кцспсты ц О, 33 г (3, 3 ммспя)3-аминоизстпазопа в 1 00 мл ксилопа в течение 6 ч нагревают с обратным хоподипь-ником, Реакционную смесь сгущают примерно до 10 мп и полученные крцстапныотфипьтровывают. Попучают 0,9 г (74%от теоретического) 2,5-пигцпрс,5-пиметцп-оксц- М -( З-изотцазолип)-1,2:тиазинс 5,6- Ь) индсл-карбоксамид, 1-диоксида.Найдено6; С 49,30; Н 3,71; М 14,30;Я 16,18С Н К 082 (моп. вес 390,44)Вычцспено,%: С 49,22; Н 3,55;М 14,42 Ь 16,43Г 1 р ц м е р 36, 2,5-Нигидрс,5 пцметип-оксц- И -(5-метцп-.З-изотиазопцп)-1,2-тцазцно 5,6- Ьципол-карбоксамцд, 1-дцсксцд,Попучают анапогцчно ирцмеру 35 цз1, 1-писксцпа метипового эфира 2,5-дигцдрс5-диметцл-оксц, 2-тц азино5,6-Ьцндсп-З-карбсновой кцспоты ц 2 -амцно-метцпцзотцазопа с выходом 82 Ъ от теоретического,П р ц м е р 37, 2,5-йигцпро,5-пиметип-оксц- Я -( 3-сксц-пцрцпцл)- -1,2-тиазино 5,6-Ь цндоп-карбсксамид- -1, 1-диоксцд,П р и м е р 39. Аналогично примеру 37 иэ 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро,5-днметип 4 окси,2- глазика 5,6- Ь инда-карболовой кислоты и 3 аминопиридина, 4-аминопиридина, соответствующего аминопиразина получают следующие соединения:25-дигидро-диметил-окси- М -3-пиридил)-1,2-тиазино 5,6- Я индол- -З-карбоксамид,1-диоксид; выход 76% от теоретического;2,5-дигидро,5-диметип-окси- М- -(4-пиридил)-12-тиаэино 56- Ц индоп- -З-карбоксамид,1-диоксид; выход 83% от теоретического;25-дигидро,5-диметипокси-М - -пираэинил,2-гиазино 5,6-Ь индол- -карбоксамид, 1-диоксид; выход 9 1% от теоретического; т. пп. 252 С (разп.)о.П р и м е р 40, 2,5-Дигидро,5-ди 55 метил-окси- Я -(4-мети и-рксазопи и) -. -1,2-гиазино5,6- Ь индол-к арбокс, 1-пи оксид,амид 1,0 г (33, ммоля) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро,5-. -диметил-окси,2- тиазино 56-Ь индол-карболовой кислоты и 0,36 г (3,3 ммоля) 2-амино-оксипиридина в 150 мп ксипопа в течение 6 ч 30 мин нагревают с обратным холодильником, Горячую реакционную смесь фильтруют и кристаллизат промывают и высуп)ивают. Получают 1,2 г (97% от 1 О теоретического) 2, 5-диги дро, 5-диме ти п- -4-окси-И -(З-окси-пиридип)-1,2-тиаэино) 5,6- Ь индол-З-карбоксамид,1- -диоксида; т, цп. 255 С (раэп.).Найдено,%: С 53,86; Н 492;Я 1386; 15 Ь 7.90СВН И 03 (мол. вес 400,42)Вычислено,%: С 53,99; Н 4,03; М 13 ф 993,3 801П р и м е р 38. 25-йигидро-ди О метил-окси- Я -(4-пнримидинил)-1,2- гиазино 56- Ц индол-карбоксамид, 1-диоксид.0,7 г (2,1 ммоля) 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро,5-диметил 3 4-окси,2-тиазино 56- Ь 1 индол- -карбоновой кислоты и 0,24 г (2,5 ммоля) 4-аминопиримидина подвергают взаимодействию аналогично примеру 37. Получают 0,7 г (8,6% от теоретического) Зф 2,5-дигидро 5-диметил-окси-М - (4 пиримидинил) 1,2 гиазино 5,6-Ь 1 индол-З-кербоксамид, 1-диоксида; т. пл. 255 фС (разл,)е "35З,О г (9,1 ммопя) 11-диоксида метилового эфира 25-дигилро-циметип- -окси,2-тиазиио 5,6-Ь инпоп-карбоновой кислоты и 0,98 г (10 ммопей) 2- -амино-метипоксазопа в 250 мл ксипопа в течение 4 ч нагревают с обратным холодильником. При охнаждении выкристаллизовывается сырой продукт и путем перекристаппизации из этанола получают 0,7 г (20% от теоретического) 25-дигидро,5- -диметил-окси- М -(4-метил-оксазопип)-1,2-тиазино 56-Ьинпоп-З-карбоксо амид,1-диоксида; т. пп. 128 С.Найдено,%; С 52,80; Н 4,20 й 14,20; Ь 8,45 С НМОЬ (мол. вес. 388,42) Вычислено,%: С 52,57; Н 4, 15; Н 1443; Ь 8,26П р и м е р 41. Аналогично примеру 40 из 1,1-диоксида метилового эфира 2,5-дигидро,5-диметил-окси,2- -тиазино 56- Ь индол-З-.карболовой кис-. потыи 2 аминооксазопа, 2-амино-метилоксазола, соответствующего 2-аминобензоксазола получают следующие соединения;2,5-дигидро,5-диметил-окси- Я- -( 2-оксазолил) -1, 2-тиазино 1 5, 6- Ц индол-З-карбоксамид,1-диоксид; еыход 26% оттеоретического;2,5-дигидро,5-диметил-окси-Я- -( 5-метил-оксазолил)-1,2-тиазино 56-Ь 1 индол-З-карбоксамид,1-диоксид; выход 36% от теоретического;Я -(2-бензизоксазолил)-2,5-дигидро- -2 5-диметил-окси2-гиазино 5 6- - о 1 индол-З-карбоксамид,.1-диоксид; выход 56%от теоретического; т. пл. 246 С (разл), Формула изобретения1. Способ получения 2,5-дигидро,2- -тиаэино 56-Циндоп-З-карбоксамид, 1- -диоксидов обшей формулы 1С 0-ЯН -Аг,ОН2 гпе К- атом водорода ипи метиповая, ипи этиповая группа;Йп- метиповая ипи этиповая группаУ -атом водорода, фтора, хлора, ил брома, метокси-, метиповая, этиловая итрифторметиповая группы;Йф- тиазопиповая группа, незамешенная или замешенная одной ипи двумя метиповыми ипи этиповыми группами: 5,6-дигидроН-цикпопентатиазоп-ип, 4,5,6,7-тетрагидро-бензотиазопип-, ипи 2-бензотиазопиповая группа, 3-изотиазопиловая группа, незамешенная ипи замешенная метиловой группой, 2-пиридиповаягруппа, незамешенная ипи замешенная метиповой ипи оксигруппой, 3-пиридиовая, 102-пиридиловая, 4-пиридиловая, 4-пиримидиниловая или пиразиниловая группа, 2-бензимидазолиловая нли 2-оксазолиловая группа, незамешенная или замешеннаяметиловой группой 2-бензоксазолиловая 15группа или фениловая группа, незамешеннаяили замешенная атомом фтора, хлора или брома ипи метиповой, этиповой, трифторметиповой ипи метоксигруппойили их соней, 3 Оо т л и ч а ю ш и й с я тем, что1, 1-дноксид спожного эфира 2,5-дигидро-окси,2-тиазино 5,6-Ь индол-карбоновой киспоты обшей формупы 118 О,1 Я О руппа с 1-8 атомамил группа с 7-10 атофениловый радикал; где Я, - алкипьная угперода, арапкипь мами углерода ипи 654173 э 4К и К иимеют указанные значения,2подвергают взаимодействию с ароматическими аминами обшей формупы 1 И.ИН - Агугде Ар имеет указанное значение,в индифферентных органических растворителях или в избытке амина обшейформулы Ш с последующим выделениемцелевого продукта в свободном виде иливвиде соли,2. Способ по п. 1, отличаюш и й с я тем, что в качестве индифферентного органического растворитепя испопьзуют ароматические углеводороды,диметипформамид, диметидацетамид, диметипсупьфоксид, алифатические или ароматические эфиры и образовавшийся приприменении ароматических угпеводородовипи простых эфиров спирт постоянноудаляют,З.Способпоп. 1, отличаюш и й с я тем, что, в спучае, когда используют ароматический амин формулы Ш;где А - группа тиазопипа, процесс проводят в присутствии триапкипового эфираборной киспоты иди трифенипфосфина ипив смеси этих веществ и/ипи в атмосфереазота.Источники информации, принятые воф внимание при экспертизе1. Вейганд-Хипьгетаг,Методы эксперимента в органической химии", М.,Химия" 1968, с. 454.Составитель В, НазинаРедактор Т. Загребепьная Техред 3, Чужнк Корректорп. МакаревичЗаказ 1329/46 . Тираж 512 Подписное12 НИИПИ Государственного комитета СССРпо дедам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раущская наб., д. 4/5финиал ППП Патент, г. Ужгород, уп, Проектная, 4-атомами или фениловый радикал,Р и Р и У имеют укаэанные значения,3 3.подвергают взаимодействию с ароматическими аминами общей формулы Щ.ИН - йфгде А 3 имеет указанное значение,в индифферентных органических растворителях ипи в избытке амина общей формулы И 1, Бепевые продукты выдепяютвсвободном виде ипи в виде сопи.Взаимодействие сложного эфира карбоновой кислоты общей формулы 11 с ароматическими аминами обшей формупы 111. проводят в пригодных индифферентных органических растворителях, предпочтительно вароматических углеводородах, таких какбензоп, топуоп, ксилол, хпорбензоп, -дихлорбензоп ипи тетрагидронафтапин, в диметипформамиде, диметипацетамиде ипидиметипсупьфоксиде, в простых эфирах,таких как диметоксиэтан, диэтиленгпикопьдиметиповый эфир ипи дифениповый эфир, 35ипи непосредственно в избыточном амине,Процесс можно проводить при 60-200 С.Предпочтительно процесс проводят в толуоле ипи ксипопе при точке кипения и образовавшийся при реакции спирт удаляют спомощью азеотропной дистиппяции ипипутем нагревания с обратным холодильником, например, с применением снабженного молекулярным ситом экстрактораСокспета. Продукт непосредственно выкристаллизовывается из реакционной смеси ипи его получают путем выпариваниярастворителя ипи с применением смешиваемого с водой растворителя осаждают егопутем добавпенйя воды. Если во времяреакции в качестве аминокомпонента используют 2-аминотиазоп, то во избежаниеразложения амина реакцию проводят предпочтительно в присутствии катапитическихколичеств триапкипого эфира борной кислоты, такой как три-н-бутиповый эфирборной кислоты каталитических количествтрифенипфосфина или в смесях каталитиЗО 7-ЮН,СО - ОП 712."К 1 где Ы и У имеют указанные значения,в виде их солей со щелочным металлом. Их вместе со сложными эфирами гапогенуксусной кислоты при 100-150 С превращают в эфир -1,1-диоксиды,4- 5 -дигидро-оксиН-изотиазоло 4, 5- 1-индоп-уксусной кислоты, которые путем обработки с 2-3 эквивалентами апкогопята щелочного металла и поспедуюо нагре руппировки апизатора,я получают эфир,1ро-окси, 2-ти 3-карбоновой кислотде Р- атом водоро После по -диокси дыазино 15,6-о обшей форму да,дкис лени 5-дигид индоп- пыЦ,г-диоксид сложного эфира 2,5-дигидро-окси, 2-тиазино5,6- 6 индоп-карбоновой кислоты обшей формулы Ц ческих количеств триалкилового эфира борной кислоты и трифенипфосфии и/или в атмосфере азота.Соединевия обшей формупы 1 известными методами могут быть иереведеиы в их физиологически переносимые соли с неорганическими или органическими основаниями. В качестве оснований пригодны, например, апкоголяты щелочного металла, гидроокиси щелочного металла, гидро- окиси шелочноземепьного металла, гидро- окиси триалкипаммоиия, апкиламииы, Служащие в качестве исходных соединений сложные эфиры обшей формулы 11 получают, например, из апкилового эфира 3- -супьфамоип-иидоп-карбоновой кислоты обшей формулы 1 У где Р 2 иимеют указанные значения и К - апкиловый радикал, такой как метил ийи этип.Сложные эфиры обшей формулы Г подвергают взаимодействию со спиртовым раствором щелочного алкогопята и получают 2 Н-изотиазоло 4,5-Циндоп-(4 Н)- -он, 1-диоксиды общей формулы 7 подвергают реакции пере- присутствии основного ка общей формулы 11, где К, - этиловая группа, получают20 ено%: С 5064; Н 33 10,40. Вычисп909 5 654173 путем апкилирования метил- или этипгапо- После охлаждения и отстаивания в тегенидами в спиртовом ипи водно-спирто- чение ночи образовавшиеся кристаллы отвом растворителе, используя эквивалент фипьтровывают и промывают простым эфигидроокиси щелочного метаппа, или в апро- ром. Получают 3,6 г (92% от теоретичестонном растворителе, таком как триамид 5 кого 2,5-дигидро,5-диметип-окси-К- гексаметилфосфорной кислоты, используя - ( 2-тиазопип) -1, 2-тиазино 5, 6-Ц индопэквивалент гидрида щелочного металла, -З-карбоксамид, 1-диоксида; т. пп. 260- Соединения обшей формулы 1 У, где Я 261 С (разп); Н-ЯМР ( Р )-ШЧСОо и Ы - метиповая группа и- атом водо- (диметипсупьфоксид);,О,0-7,1 (мупьтирода, попучают известными методами, 10 пнет 6,6-Н до 9-Н, 4 - Н, 5 -Н);4,17Аналогично попучают и другие соеди- (синглет, 3,5-СН ) 2,94 (сингпет 32- пения обшей формулы Я, исходя из из- СН ). вестных метиповых или этиловых эфиров Найдено%; С 49,20; Н 3,61; М 14,35; индол-карбоновой кислоты обшей форму- Ь 16,65 лы У 1 15 С Н 1 М,10,18 (мол, вес 390,44)Вычислено,%: С 49,22; Н 3,55; Х 14,42; 3 16,43Исходные соединения получают посред- К ством следующих промежуточных стадий:Л. 1,1-Г 1 иоксид метипового эфира 3,4- 1-диидр о-метил-окссН-изотиазола где Р. и К имеют указанные значения, 4,5- Ь индоп-уксусной кислоты.путем Я -алкипирования метил- ипи К раствору из 4,6 г (0,2 г атома) этипгалогенидами в полярном апротонном натрия в 250 мл абсонютного метанола растворителе, таком как триамид гекса добавляют 53,66 г (0,2 мола) метиловс- метипфосфорной кислоты, используя экви- го эфира 1-метил-сульфамоип-индол- валент гидрида щелочного металла, по- -карбоновой кислоты. Реакционную смесь следующего взаимодействияс тионипхпо- нагревают в течение 1 ч с обратным холоридом и аминопиза в смеси из простогодипьником и после охлаждения осадок отэфира и жидкого аммиака и последующего М сасывают, фипьтрат сгущают и остаток оксипения перманганатом калия в водном также отсасывают. Твердый материал -4- ацетоне. При этом окислении в качестве -метилН-изотиазопо 4,5-Ь индоп-З-(4 Н)- побочных продуктов получают 2 Н-изотиа- он 1,1-диоксиднатриевую соль несколько золо 145-Ц индоп-(4 Н)-он1-.диокси- раз промывают простым эфиром и высуды общей формулы У которые аналогично 35 шивают (51 г). Этот промежуточный про(как и сложные эфиры карбоновой кисло-, дукт поглощают в 100 мп сухого диметы общей формулыО можно переводить в типсупьфоксида, добавляют 27 гэфир, 1-диоксиды-дигидро-оксо- ( 0,24 моля) метилового эфира хлоруксусной -2 Н-изотиазоло 4,5-Яиндоп-уксусной кислоты размешивают в течение 1 ч при кислоты путем обработки со спиртовым о комнатной температуре и в течение 1 ч раствором щелочного апкогопята и после- нагревают в масляной ванне до 130 С. дующего нагрева со сложными эфирами После охлаждения в реакционную смесь галогенуксусной кислоты. : добавляют 50 г апетата натрия в 500 млводы. Осадок отфильтровывают, промы- П р и м е р 1. 2,5-дигидро,5-дивают ледяной водой, небольшим копичестметип-окси-Я-(2-тиазопил)-1,2-тиази- - вом холодного метанола и простым эфино 15,6-Яиндол-З-карбоксамид-диок- - ром и высушивают. Получают 56 г (91% сид. от теоретического) 1, 1-диоксида метилово 3,2 г (10 ммолей) 1,1-диоксида мети- . го эфира 3,4-дигидро-метил-З-оксолового эфира 2,5-дигидро,5-диметип- -2 Н-изотиазопо 45-Ьиндол-уксусной -окси-тиазино 56-Яиндоп-карбо- кислоты; т, пп, 220-221 С (из бензопа) новой кислоты и 1,2 г (12 ммолей) 2-, -аминотиазопа в 150 мл ксипопа в те- Найдено,%: С 50,50; Н 3,87;И 931; чение 5 ч нагревают с обратным холодипь- В 10,47 ником в атмосфере азота. Полученный при 55С 1 НЩО 1(моп. вес. 308,32) этом метанол удаляют посредством находящегося в аппарате Сокспета мопекупяр- ,92; ного сита 4 АХанилина, 3 грифторметиланилина, ипи о-анизидина получают следующие соединения",2,5-дигидро, Ь-ди метил- Х -(4-фторфенил) -4-окси,2-тиазино 5 6- Ц индол-З-карбоксамид,1-диоксид; в качестве растворителя служит хлорбензол; выход72% от теоретического; т. пл. 271272 С (разп);Я -(З-хлорфенил)-2,5-дигидро,5-диметил-окси,2 гиазино 5,6- Ь 1 Оиндол-З-карбоксамид, 1-диоксид; выход 87% от теоретического; т. пл. 275 С(разл)",- М -(З-этилфенип)-2,5-дигидро,5-диметил-окси,2 тиазино 5,6- Ь индоп-З-карбоксамид,1-диоксид; выход81% от теоретического;2,5-дигидро,5-диметил 4 окси- Ю -(З-фгрифторметилфенил)-1,2-тиазино 5, 6-Ъ ин дол-З-карбоксид, 1-тиокси д,при этом в качестве растворителя служит 35диэтиленгпикопьдиметиповый эфир; выхода70% от теоретическогот. пп. 233 С(раз п),П р и м е р 11. Й(2-бензотиазопип)- 45 -2,5-дигидро,5-диметип-окси,2- -тиаэино 5,6- В индол-карбоксамид, 1-диоксид.1,0 г (3,1 ммопя) 1,1-диоксида меЯ типового эфира 2,5-дигидро,5-диметип-окси,2-тиазино 5,6- Ь индол-кар боновой киспоты и 0,47 г (3,1 ммопя) 2-аминобензотиазопа в 50 мп ксипопа в течение 5 ч нагревают с обратным хопо. дипьником. Иэ горячей реакционной смеси выкристаллизовывается 1,1 г (81% от теоретического) Я -(2-бензотиаэолил)- -2, 5-дигидро, 5-диме тип-окси, 2173 12-тиазино 5,6 Ь индол-З-карбоксамид,1- -диоксида; т. пл, 258 С (разложение),П р и м е р 12. 2,5-дигидро-окси- -5-метип- М -(2-тиазопип)-1,2-тиазино 5,6-Яиндоп-З-карбоксамид,1-диоксид.3,0 г (9,7 ммопя) 1,1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-окси- -метил,2-тиазино 5,6- Ь индоп-карбоновой кислоты, 1,0 г (10 ммопя) 2- -аминотиазопа и 150 мп кислола в течение 3 ч 30 мин нагрев%от в снабженном молекулярным ситом 4 А аппарата Сокспета с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют и попучают 2,2 г (63% от теоретического кристаллического 2,5-дигидро-окси-метил- И -(2- -тиазопип)-1,2-тиазино 5,6- Ь)индоп- -карбоксамид - 1,1-диоксида; т. пп. 260 оС (разл.).П р и м е р 13. 2,5-дигидро-окси- -5-метип - И - фенил,2-тиазино 5,6-Ь индоп-З-карбоксамид,1-диоксид.Получают аналогично примеру 12 из 1, 1-диоксида метипового эфира 2,5- -дигидро-окси-метил,2-тиазино 5,6-Яиндоп-З-карбоновой кислоты и анипина с выходом 86% от теоретическогот, пп. 252 С (раэп.).П р и м е р 14. 2-Этип,5-дигидро-окси-метип- М -(2-тиаэопип)- -1,2-тиазино 5,6 -Циндоп-карбоксамид,1-диоксид.1,7 г (5 ммопя) 1,1-диоксида метипового эфира 2-этип,5-дигидро- -окси-метип,2-тиазино 5,6-Ь индопЗ-карбоновой киспочы и 0,5 г (5 ммопя) 2-аминотиаэопа в 100 мп ксипопа, нагревают в течение 6 ч с обратным хоподипьником. Затем реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии. Иэфипьтрата во время охпаждения кристаппизуются 1,2 г (59% от теоретического) 2- -этип,5-дигидро-окси-метил- М- -(2-тиазопил)-12-тиазино 5,6-Ь индол- -З-карбоксамид, 1 диоксида; т. пп. 224225 С (разл.).Исходное соединение получают следующим образом.1,1-5 иоксид метипового эфира 2-этип- -2,5-дигидро-окси-метин,2-тиазино 5,6 Ьиндоп-Зкарбоновой кислоты.К охлажденной суспензии из 6,2 г (20 ммопей) 1, 1-диоксида метипового эфира 2,5-дигидро-окси-метил,2 щазино 5,6-Ь) индол-карбоновой кислоты в 75 мп триамида гексаметилфосфорной киспоты порциями добавшпот 0,87 г55% ной дисперсии гидрида натрия в маспе (20 ммопей). После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при охлаждении (при комнатной температуре ) в реакцион- ную смесь прикапывают 10 мп (0,124 моля) этилйодида. После перемешивания Б еще в течение 18 ч при комнатной температуре добавляют 200 мп ледяной воды. Несколько раз экстрагируют простым эфиром путем встряхивания и соединенные эфирные фазы промываютнесколько 6 раз водой, сушат и сгущают.Твердый остаток смешивают с небольшим количеством холодного метанола, отфильтровывают и промывают метанолом. После перекристалпизации из метанола/этипенхпори- И да получают 1,9 г (28% от теоретического 1, 1-диоксида метипового эфира 2- -этип,5-дигидро-окси-метил,2- -тиазино 5,6-Ь 1 индоп-карбоновой кис-. лоты; т. пп. 184 С. ЮП р и м е р 15, 5-Этип,5-дигидро- -4-окси-метил-Я -(2-тиазопил)-1,2- -тиазино 15,6- Ь 1 индоп-карбоксамид, 1- диоксид.1,5 г (45 ммопей) 1,1-диоксида ме- Б типового эфира 5-этил,5-дигидро-окси-метил,2-тиазино 5,6-Ь 1 индоп- -карбоновой кислоты, 0,5 г (5 ммолей) 2-аминотиазола и 0,1 мг три-н-бутил-вого эфира борной кислоты в 120 мл кси- ЗО лола в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, из фипьтрата кристаппизуются 0,9 г сырого продукта. Из маточного раствора после сгущения получают еще 0,5 г сырого продукта. После перекристапцизации из этипенхлорида получают 1,3 г (71% от теорети: ческого) 5-этип,5-дигидро-окси- -метил- Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино46 5,6- линдон-карбоксаь: лд, 1-диоксида; т. пп. 230 С (разл).Найдено,%; С 50,20; Н 4,13;К 13,50; 815,90Сп НьМОВфмол, вес.40448)Вычислено,%: С 50,48; Н 3,99; М 13,85; 315,86Ч Исходные соединения получают посредст 1 вом следующих промежуточных ступенейА. Этиловый эфир 1-этил-индоп-карбоновой кислоты.К раствору из 25 г (О, 13 моля) этилового эфира индоп-карбоновой киспоты в 100 мп триамида гексаметипфосфорнай кислоты в течение 2 ч при О С, тщатепьЮ ноперемешивая, , добавляют 6,2 г (0,14 моля) 55%-ной дисперсии гидрида натрия в маспе.Затем размешивают еще 417314в течение 3 ч при комнатной температуре. В охлажденную до СРС реакционную смесь каплями добавляют 20,6 г (0,13 моля) этипйодида, чтобы температура реакции не превышала25 оС. После размешивания в течение 10 ч в реакционную смесь, охлаждая иинтенсивно перемешивая, добавляют 500 мп ледяной воды и пять раз экстрагируют простым эфиром путем встряхивания. Соединенные эфирные экстракты промывают водой, обрабатывают активным углем, сушат над сульфатом магния и сгущают. Подученный сы рой продукт (26 г) отгоняют в среднем. вакууме (0,015 мм). При перегонке при 77-78 С получают в виде масла этиловый эфир 1-этилиндоп- карбоновой кислоты; выход.25,5 г (90% от теоретического).Б. Этиловый эфир 1-этил-аминосупьфинипиндоп-карбоновой кислоты.В круглодонной колбе емкостью 500 мпс газоотводной трубой к 25 г (О, 1 15 моля ) этилового эфира 1-этилиндол- в . карбоновой кислоты, интенсивно перемешивая, добавляют 60 мп тионилхпорида. По окончании сильного газообразования реакционную смесь сгущают в вакууме при 30 ОС. Остаток взмучивают небольшим количеством сухого простого эфира, отсасывают и немедленно порциями подаютав охлажденный до -60 С раствор из200 мп конденсированного аммиака и 500 мл сухого, простого эфира, При этом температура повышается до -40 С. Затем в течение 6 ч реакционную смесь доводят до комнатной температуры и размешивают еще в течение 12 ч. Затем добавляют воду и простой эфир. Эфирную фазу промывают водой, сушат и сгущают в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаппизовывают из петропейного эфира (60- 80 С). Получают 28,6 г (89% от теоретического) этилового эфира 1-этип- -аминосульфинипиндоп-карбоновой киоиоты, т, пл. 78-80 С.В; Этиловый эфир 1-этип-супьфамоипиндоп-карбоновой кислоты и 4- -этипН-изотиазопо 4,5-Ь индоп- -(4 Н)-он, 1-диоксид.К раствору из 28 г.(0,10 мопя) эти нового эфира 1-этип-аминосупьфинилиндол-карбоновой кислоты в 1 и ацетона; при внешнем охлаждении каплями добавляют раствор из 15,8 г (0,10 моля) .перманганата калия в 400 мп воды до установления температуры реакции 20- 23 С. Затем размешивают в течение 20 чб15 654173 16при комнатной температуре. Образовавшийся перопюзит отфильтровывают и промы- типового эфира 4-этип,4-дигидро-Звают водой и ацетоном и соединенные -оксоН-изотиаэоло 4,5-Ь 1 индол-укофильтраты при 30 С сгущают в вакууме сусной кислоты и 9,7 г (180 ммопей)до примерно 250 мп, Осадок отфипьтро метипата натрия, суспендированных ввывают, тщатепьно промывают водой и 150 мп топуопа, тшатепьно перемешивая,сушат в вакууме. Получают 20,7 г (70% смешивают с 30 мп сухого трет-бутаноот теоретического) этипового эфира 1- па и перемешивают в течение 30 мин-этип-супьфамоипиндоп-карбоновой при комнатной температуре и в течениекиспоты с т. пп. 148-149 С. От фильт 90 мин при 60 С, Затем реакционнуюрата после подкисления 5 н. соляной кис- смесь охлаждают в педяной ванне и долотой отдепяют осадок, промывают,и вы- бавпяют 120 мп ледяной воды, Органисушивают. Попучают 6,0 г (24%от тес- - Финскую фазу экстрагируют водой и воднуюретического) 4-этипН-изотиазопо 4,5- фазу экстрагируют простым эфиром путеминдол-(4 Н) -он, 1-диоксида, 15 встряхивания. Соединенные водные фазыГ. 1,1-йиоксид метилового эфира 4- подкиспяют соляной кислотой до рН 3,-этип,4-дигидро-З-оксоН-изотиазопо Осадок промывают водой, метанолом и4,5-линдон-уксусной кислоты из эти- простым эфиром и после перекристаппизапового эфира 1-этип-супьфамоипиндоп- ции из этипенхпорида попучают 8,3 г-2-карбоновой киспоты. 20 (43% от теоретического) 1, 1-диоксидаК метаноповому раствору метипата метипового эфира 5-этип,5-дигидронатрия (2,3 г натрия; 0,1 г атом) в -окси, 2-тиазино 5,6- Ъ) индо п-З-карбо.150 мп метанола добавняют 29,6 г новой киспоты; т. пл. 216 С (разл).(0,1 мопя) этипового эфира 1-этип- Е,1,1-Диоксид метипового эфира 5-супьфамоипиндол-карбоновой киспоты. 45 -этип,5-дигидро-окси-метил,2 Затем в течение 1 ч нагревают с обрат- -тиазино 15,6-Ьиндоп-З-карбоновой кисным хоподипьником, сгущают досуха, взму- ноты,чивают в 250 мл простого эфира, осадок 8,1 г (25 ммопей) 1,1-диоксидаотсасывают, сушат, суспендируют в 40 мп . метилового эфира 5-этип,5-дигидродиметилсупьфоксида и добавляют 10,5 мп 50 4-окси,2-тиазино 15,6-Я индол-кар(0,12 моля) метипового эфира хпоруксус- боновой киспоты и 10,7 г (75 ммопей)ной кислоты. Реакционную смесь в тече- метилиодида суспендируют в 150 мп мение 1 ч нагревают до 130 С и после ох- танопа и добавпяют раствор из 1 гпаждения добавляют раствор из 10 г аце. (25 ммопей) гидроокиси натрия в 30 мптата натрия в 150 мл воды. Остаток35воды. После перемешивания в течениеотфипьтровывают и перекристаппизовывают 24 ч при комнатной температуре отфипьтиз тетрахпорметана/этипенхпорида. Полу- ровьгвают образовавшийся осадок, промычают 19,5 г (60,5% от теоретического) вают и сушат. Получают 4,9 г (58% от1, 1-диоксида метилового эфира 4-этип,4- теоретического) 1, 1-диоксида метипового-1, 1-диоксида. 1,1-диоксид.Аналогично 5,0 г (20 ммопей) 4-этип- Получают аналогично примеру 15 из-2 Н-изотиазопо 4,5-Ьиндоп-З-(4 Н)- 1,1 диоксида метипового эфира 5-этип-он, 1-диоксида подвергают взаимодейст- -2,5-дигидро-окси-метил,2-тиазивию с метилатом натрия и метипо- но 5,6- Ь индол-карбоновой кислоты и 2 вым эфиром хлоруксусной киспоты и попу- -аминопиридина с выходом 72% от теоречают 4,0 г (62% от теоретического)тического; т. пп. 232 С (разл.; из ксилола); )1,1-диоксидамечиловогоэфира 4-етил,4 П р и м е р 17, Б-этил,5-дигидро-дигидро-оксоН-изотиазопо 4,5- Ь 1 -4-окси-метип- К -фенин,2-тиазинс- .о 55индол-уксусной кислоты; т. пл. 176 С. 5,6-Циндоп-З-карбоксамид,1-диоксид.Д. 1,1-диоксид метипового эфира 5- Получают аналогично примеру 15 из(с разл.;из ксилола),П р и м е р 18. 8-Хлор,5-дигип ро,5-диметип-окси- М -(2-тиазолип)- 1 -1,2-тиазино 5,6- Ь) индоп-карбоксамид- -1, 1-диоксид.3,0 г (8,4 ммоля) 1,1-диоксида метипового эфира 8-хлор,5-дигидро,5- 1 О -диметип-окси,2-тиазино 15,6- Ь) индол-карбоновой кислоты, 0,9 г (9 ммолей) 2-аминотиазопа и 50 мг три-н-бутипового эфира борной кислоты в 300 мп сухого ксипопа в течение 6 ч нагревают с обратным холодильником. Полученный метанол удаляют с помощью иахопящегося в аппарате Сокспета молекулярного сита 4 А, Из охлажденной реакционной смеси отделяют посредством фильтрации 3,1 г кристаллов, затем вываривают со смесью из 100 мп ацетонитрипа и 1 мп ледяной уксусной кислоты. После фильтрации и сушки получают 2,45 г (68% от теоретического) 8-хнор,5-дигидро,5-диметип-окси-Я -(2-тиазопип)-1,2-тиазино 5,6- Ь) индо и-карбоксамид, 1 б-диоксида с т. пп. 282 С (разп,).Найдено,%: С 45,30; Н 3,03;С 8,44, Ф 12,9714,93С Н 1 С 1 М 048 (мол. вес.424,89)Вычислено,%, С 45,23; Н 3,08; С 0 8,35; К 13, 19; 6 15,09Исходное соединение получают посредством следующих промежуточных ступеней:А, Этиловый эфир 5-хпор-метипиндопкарбоновой кислоты.К раствору из 40,0 г (0,18 моля) этилового эфира 5-хлор-индоп-карбоновой кислоты в 150 мл триамида гексаме-.40 типфосфорной кислоты при О С и под ат-, мосферой азота добавляют 8,7 г (0,2 моля) 55% ной масляной дисперсии гидрида нат- рия в течение 15 мин. После перемешивания в течение 2 ч 30 мин при комнат 45 ной температуре и охлаждении в реакционную смесь каплями добавляют 35,5 г (0,25 моля) метипиодида, затем после размешивания в течение ночи при внешнем56 охлаждении в ледяной ванне смешивают с 1200 мп ледяной воды, пять раз (каждый раз с 150 мп простого эфира) зкстрагируют. Эфирные экстракты пять раз промывают водой, сушат над сульфатом55 натрия и сгущают в вакууме. Сьрой продукт перекристаппизовывают из петропейного эфира и получают 35,8 г (85% от теоретического) этилового эфира 5-хпор-метип-индол 2-карбоновой кислоты,т. пп, 81,5-82 фС.Б. Этиловый эфир 3-аминосупьфинип-хлор-метипиндоп-карбоновой кислоты,35,7 г (0,15 моля) этилового эфира5-хлор-метипиндоп-карбоновой кислоты, интенсивно перемешивая, смешивают с 75 мл тионипхпорида. После пере-мешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют 60 мппростого эфира. Осадок (этиловый эфир5-хлор-хпорсупьфинип-метипиндоп-карбоновой кислоты) отфильтровывают,промывают простым эфиром и порциямидобавляют его к охлажденному до -60 Сраствору из 200 мп конденсированногоаммиака в 500 мп простого эфира. Посаеперемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при -60 С температуру постепенно повышают до +20 С и размешиваютв течение ночи. После добавления 150 мпводы осадок отфильтровывают, промываютводой и простым эфиром и высушивают.Получают 39 г (86% от теоретического)этилового эфира 3-аминосупьфинип-хлор-метипиндол-карбоновой киспотыю т,-пп. 144 С (разл.).ФВ. Этиловый эфир 5-хпор-метип-супьфамоипинпо-карбоновой кислотыи 7-хлор-метилН-изотиазопо 4,5-Ь 1индоп-З-(4 Н)-он, 1-диоксип.К раствору из 37,6 г (0,125 моляэтилового эфира 3-аминосупьфинип-хлор-.метипиндоп-карбоновой киспоты в 2500 мп ацетона при 20 С вканыовают раствор из 15,8 г (0,1 моля) перманганата калия в 300 мл воды в течение 2 ч 30 мин. После перемешиванияв течение ночи при комнатной температуре осадок отфильтровывают и промываюттеплой водой и ацетоном. Фипьтрат при25-30 С сгущают в вакууме до примероно 350 мп. Выкристаппизованный продукт - этиловый эфир 5-хпор-метип-З-супьфамоип-индоп-, карбоновой кислоты отфипьтровывают, промывают водойи высушивают. Получают 30,5 г (77%от.теоретического) т. пп. 207-208 С.Из фипьтрата после подкиспения до рН3 .отфильтровывают второй продукт - 7 -