Способ получения карбоксиалкеновой кислоты

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 1678204 7/30, 333/24, 285/О 1)5 С 07 ГОСУДАРСТВЕННЫЙПО ИЗОБРЕТЕНИЯМПРИ ГКНТ СССР МИТЕТОТКРЫТИЯМ ЗОБРЕ О АТЕНТУ 2 ой по ый ми илен нор метил, ков качестве тибактериспоринов,ные грамктерии,2-СООВ,де й - 2-тиенил, 2-ам ил, 5-амино,2,4-тиад но,3-тиадиа зол- зол-З-ил, эащищен(21) 3935746/04 (62) 3805283/04 (22) 06.08.85 (23) 03.10,84 (46) 15.09,91, Бюл. М 34 (71) Сионоги Энд Ко (Р) (72) Есио Хамасима ДР) (53) 547.239.07 (088,8) (56) ЕР М 49448, кл. С 07 О 501/20, опублик. 1980, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИАЛКЕНОВОЙ КИСЛОТЫ(57) Изобретение касается ненасыщенных кислот, в частности получения кислот общей ф-лыВз-О-С(О)-В 2-СВ 1=СВ-С(О)ОВ 4, где й - 2-тиенил; 2-амино,3-тиадиазол-ил; 5- амино,2,4-тиадиазол-ил,. защищенный по ИН 2-группе бензилоксикарбонилом; В 1 - Н или С 1; й 2 - простая связь или н- или изо-С 1-Сз-алкилен; йз - Н или бензил, В 4 - Н или дифенилметил, которые как полупроИзобретение относится к способу получения новых карбоксиалкеновых кислот общей формулы дукты используют в синтезе антибактериальных цефалоспориновых веществ. Цель изобретения - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут реакциеи соединения ф-лы 1 и 111: В-С(О)-С(О)-ОВ 4 (1 1) и (С 6 Н 5)3 В - СВ 1-В 2-С(0)- Ойз (111), где В 1-В 4 имеют указанные значения, причем йз- может быть С 4 Н 9, В имеет укаэанное значение, в среде инертного органического растворителя - бензоле, толуоле, диоксане, тетрагидрофуране при ( - 78) - 120 С в течение 0,5-5 ч. В полученных соединениях при необходимости удаляют защитные группы (бензильную или другие группы Вз) в инертном органическом растворителе в присутствии трихлоруксусной кислоты при 0 С - комнатной температуре в течение 15 мин - 7 ч. Новые полупродукты позволяют получать цефалоспорины с более высоким антибактериальным действием, чем известные карбоксисоединения, 4 табл,н бензилоксикарбонильнои гр а ногруппе;й - атом водорода или хлора В 2 - простая связь, С - Сз-алк мального или изостроения;Вз - атом водорода, бензил; В 4 - атом водорода, дифенил торые могут найти применение полупродуктов для получения ан альных соединений - цефало оказывающих действие на аэроб положительные и аназробные ба(с 1 Н); 7,23 (т Л" 7,5 Гц, 1 Й); 9,39 (шир.с 2 Н) в детерохлороформе Метил Не определяли Р.Е. (5) 3,95, 4,01 (2 х д. Л7,5 Гц, 2 Н); 47 (с.,2 Н) 5,45, 5,47 (2 х с.,2 Н); 7,28, 7,40 (2 х т.,Л щ 7,5 Гц 1 Н) 7,58,7,65 (2 х с 1 Й) 7,70(м., 1 ОН) в СВС 1 -СО ОО3,39 (д , У 7 Гц, 2 Н);3,73 (с. ЭН); 6,88 (с.,1 Н)7,25 .(т. Л7, Гц,1 Н) в дейтероДМСО3,35 (д Л щ 8 Гц,4/ЭН); 3,68 (д Л щ 8 Гц,2/ЗН); 4,56 (д Л " 6 Гц,2 Н); 6,90 - 7,41 (м., 7 Н); Р,Е. (5) Бэл 3400 " 2300,1740 1550 НМетил Р.Е. (3)1 Кбэ Р.Н,Трет- бутил Р.Н. Трет" бутил Не определяли Р.Е. (3) МеБэл" Р,Н. (Э 1, 32) Бэл Р,Е. (3) 1 Ь Кбз 17 Н(соль с Ме Н НС 1) Пример 5 Р.Е.(3),3515, 2480 (шир.), 1736 1549 1305 1086 (в СНС 13) Т.пл. 122 120 С сн,ОН(с., ТН); 7,40 (и., .Т = 7 Гц,6 Н) дейтероДМСО Тонкослойная хроматография Р.Е. (3)1678204 1 2 Ме Пример 1 28 Кбз Ме Пример 1 29 Кбэ Пример 1 Этил 3395, 1720Пример 1 30 Кбэ Бэл Яе определяли Пример 1 31 Кбз 3490, 1725 (дейторохлороформ) 32 Кбэ ВН Бэл Пример 1 33 НСО (транс) Метил Метил Пример34 НСО (цис) Метил Метил Пример 1 Пример 1. Трет- бутил 27 БОК (цис) Ме 35 НСО (цис) Кетил 34 10, 1720, 1541)1150 (хлороформ) 3390, 1720, 1540(с 1 Н); 7,18 (т Л7 Гц, 1 Н) в СРС3,43 (д., Ю 6,5 Гц, 2 Н) Пример326, 3,64 (2 х с., ЗН)3,70 3,75 (2 х с., ЭН);6,44 ,6,63 (2 х с 1 Н);6,54, 6,70 (2 х с 1 Н)17,0 (т Л 6,5 Гц,1 Н) 725 (с. 15 Н) вС 7 С 1,36 НСО (транс) Метил Пример 1 Не определяли Трет бутил 37 С 1 СНасОМе Не определяли Ме 38 С 1 снаСО(хлороформ) Ме Ме Н р и м е ч а н и е. ВОК - бутилоксикарбонил; Вэл - бензин; .Т.р. - температура разловеиия;Кбз - бензил оксикарбоппл; Т.Н. - общий гндролиз метилового или этилового эфира в ЯаОН; Р.Н. - частичнця гндролиэ метилового или этилового ефира с ЯаОН; Р.Е. - частичная этерефикация по способу Р 5024 ( в скобках - Я .исходного соединения); ПМВ - п-метоксибензил; КВ;квартет.Составитель М.МаркуловаТехред М.Моргентал Корректор О.Ципле Редактор М.Петрова Производственно-издательский комбинат "Патент", г. ужгород, ул. Гагарина, 101 Заказ 3124 Тираж 223 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5Цепь изобретения - разработка новых полупродуктов в карбоксиалкеновых кислот для синтеза цефалоспоринов с более высокой антибактериальной активностью.Данное изобретение иллюстрируется нижеприведенными примерами,П р и м е р 1, 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол.4. ил)-3-бензилокси-карбонил-п ропеновая кислота (3). И- в -СОСООСНРЬ 2 Ив (т-С-СООСНРИ 2(я СООСН 2 Р 1. Раствор 2-оксоацетата (1) (6,5 г) и бензилоксикарбонилметилидентрифенилфосф орана (1,25 экв.) в толуоле или диоксане (10 ч,) нагревают с обратным холодильником (105 или 120 С, баня) в течение 1 ч или 3 ч, Смесь концентрируют и остаточный продуст очищают в хроматографической колонке (С 6 Н 6: Е 1 ОАС, 2 О: 1), наполненной сипикагелем, В результате получают сложныи диэфир (2), (7,9 г), Выход 95;.ЯМР-спектр (СОС(з)д: 5,12 (с 4 Н), 7,00 (с 1 Н); 7,07 (с 1 Н); 7,1 - 7,5 (м., 21 Н).Данный продукт представляет собой смесь цис-транс-изомеров (соотношение не определено) у двойной связи,2, Данный продукт (2) (7,45 г) растворяют а дихлорметане (7 ч,) и смешивают с трифторуксусной кислотой (1 ч.) и анизолом (1 ч.), После перемешивания в течение 7 ч при ОС смесь концентрируют и растирают в смеси простого эфира и гексана, а затем в с ;еси простого эфира и метанола, в результате чего получают сложный монозфир (3) (4,46 г), транс-изомер. Выход 83%,ИК-спектр (нуйол), к 1730, 1710, 1 695 смЯМР-спектр(СОСз+ С 0 зОО), д; 5,17 (с., 2 Н); 5,27 (с 2 Н); 7,07 (с 1 Н); 7,2-7,5 (м., 11 Н) ч/млн.3. Данный транс-изомер (3) (1,14 г) растворяют в тетрагидрофуране(10 ч.) и смешивают с пятихлористым фосфором (1,12 экв.), После перемешивания в течение 2 ч при температуре 0 С смесь нейтрализуют водным 50 ь-ным раствором кислого карбоната натрия (80 мл) и перемешивают при комнатной температуре, Отделенные кристаллы собирают путем фильтрации, промывают этила цетатом и водой, суспендируют в воде, подкисля ат соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрированиякристаллизуют из смеси простого эфира с 5 гексаном. В результате получают сложныймоноэфир (4) (0,534 г), цис-изомер, Выход47, Температура плавления 144-1460 С.ИК-спектр (СНС(з), Р: 3510, 1720 смЯМР-спектр (СОСз+ СОзОО), д: 5,18 (с., 10 2 Н); 5,23 (с., 2 Н); 6,62 (с., 1 Н); 7,15 (с 1 Н);7,32 (с., 5 Н); 7,35 (с., 5 Н) ч./млн.П р и м е р 2. 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол-ил)-3-хлор-бензилоксикарбонил-пройеновая кислота (3).15 К (гСОСООСНРИ 2 К С-СООСНРЬ(СООСН,РЬ20 К - -С-ОООНЦ иСС 1 - СООСН 2 РЬ (3)С 5 ЫН1. Раствор кетона (1) (472 мг) и бензилоксикарбонилхлорметилентрифенилфосфора 25 на (467 мг) в бензоле (5 мл) нагревают при60 С в течение 30 мин и концентрируют,Остаточный продукт концентрированиякристаллизуют из смеси простого эфира ипентина. В результате получают хлорэтилен30 (2)(393 мг). Выход 61 Д.2. Раствор хлорэтилена (2) (270 мг) всмеси анизола (2 ч.) с трифторуксусной кислотой (1 ч.) выстаивают в течение 15 мин иконцентрируют, В результате получают35 сложный полуэфир (3) (190 мг), Выход 950.П р и м е р 3. 2-(2-Бензилоксикарбониламинотиазол-ил)-3-хл ор-бе н зилокси карбонил-гексеновая кислота (4).И - -СОСООСНР, Н - ,-С-СОООНР,ьг(и д(з) (4)1. В суспензию (4-карбоксибутил)-трифенилфосфонийбромида (887 мг) в тетрагидрофуране (3,5 мл) вводят 1-молярный 50 био-триметилсилиламид лития (4,2 мл), После перемешивания в течение 15 мин при комнатной температуре данный раствор вводят по каплям в суспензию йодобензолдихлорида (605 мг) в тетрагидрофуране при 55 температуре -78 С, После выдержки при -78 С в течение 10 мин в смесь вводятся био-триметилсилиламид лития (2,2 мл). В данный раствор вводят раствор сложного кетоэфира (1) (378 мг) в тетрагидрофуране(2 мл). Смесь перемешивают при -78 С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Раствор экстракта высушивают и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с силикагелем Э (при элюирования смесью дихлорметана и этилацетата в отношении 1:1), В результате получают винилкарбоновую кислоту(2) (250 мг).ИК-спектр (СНОз), к 1715, 1540 см 2, Этерификация (до сложного эфира) винилкарбоновой кислоты (2) (353 мг) хлористым оксалилом и бензиловым спиртом в присутствии пиридина обычным образом приводит к образованию сложного винилового эфира (3) (305 мг),ЯМР-спектр (СОСз), д: 1,85-3,00 (м., бН); 5,07 (с., 2 Н); 5,25 (с., 2 Н); 6,48 (с 1 Н);7,05 (с., 1 Н); 7,10 - 7,55 (м., 20 Н) ч/млн.3. В результате перемешивания смеси сложного винилового эфира (3) (275 мг), трифторуксусной кислоты (0,5 мл) и аниэола (1 мл) в течение 15 мин при комнатной температуре получают сложный полуэфир (4) (95 мг);ЯМР-спектр (СООз + СРзОО), д; 1,80- 3,00 (м., б Н); 5,09 (с 2 Н); 5,26 (с., 2 Н); 6,85 (с., 1 Н); 7,05 - 8,00 (м., 10 Н) ч/млн.П р и м е р 4. 2-(5-Бензилоксикарбониламино,2,4-тиадиазол-З-ил)-3- бензилоксикарбонил-пропеновая кислота(4), С-СООСНрьг 5 С-Соон г 30 СН СНгСООСНгрп СН СНгСООСН РЬ35 40 45 50 55 1. В раствор сложного эфира (1) (1,012 г) в диоксане (10 мл) вводят окись селена (0,66 г). После перемешивания в течение 2 ч при температуре 100 С смесь фильтруют. Фильтрат концентрируют, Остаточный продукт растворяют в простом эфире и очищают путем хроматографического разделения на силикагеле (при элюировании смесью гексана и ацетона в соотношении 3:2). В результате получают сложный кетоэфир (2) (1,025 г). Выход 98,30 .ИК-спектр (нуйол), к 3380, 1720, 1240, 1085 см2. Раствор сложного кетоэфира (2) (1,025 г) и сложного бенэилового эфира трифенилфосфоранилиденуксусной кислоты Х-.р-снгсООСНРЬг Ы - -СОСООСНРЬгСЬгЫН 5 (1) СЬгЬ 1 Н 5 Гг) н - гС-СООСНРЬг Ь 1- С-СООНсь,ын ь П" сь,ннСНСООСНгРЬ СООСНгРЬ(1,06 г) в диоксане (20 мл) перемешивают при температуре 100 С в течение 2 ч и концентрируют. Остаточный продукт концентрирования очищают в хроматографической колонке с силикагелем (при элюировании смесью ацетона и гексана в соотношении 3;1-3:2). В результате получают сложный диэфир (3) (1,24 г). Выход 93. Т.пл. 173 - 174 С,3. В раствор сложного диэфира р) (348 мг) в дихлорметане (4,7 мл) вводят анизол (0,35 мл) и трифторуксусную кислоту (0,76 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь концентрируют и промывают простым эфиром, В результате получают сложный моноэфир (цис-изомер) (4 а), 147 мг, Выход 58,30(,. Т,плав. 201-202 С. Промывку концентрируют, промывают гексаном и кристаллизуют из смеси простого эфира с гексаном, В результате получают сложный моноэфир (транс-изомер) (4 Ь), 98 мг. Выход 38,9(,. Т.пл. 155-156 С,П р и м е р 5. 2-(2-Тиенил)-4-бензилоксикарбонил-бутеновая кислота (2). Сложный диэфир (1) (3,3 г), полученный аналогично препарату А, растворяют в дихлорметане (60 мл), смешивают с анизолом (7 мл) и трифторуксусной кислотой (7 мл) при 0 С, перемешивают в течение 2,5 ч, концентрируют и растирают в гексане. Полученное твердое вещество очищают в смеси гексана и простого эфира. В результате получают сложный моноэфир (2) (1,19 г). Выход 56 .Сложный диэфир (1): ИК-спектр (СНСз), к 1730, 1722, 1165 смСложный моноэфи 1 р (2): ИК-спектр (СНСз), тс 1730, 1695 смП р и м е р б. К охлажденной на ледяной бане суспензии (2-карбоксиэтил)трифенилфосфоний бромида (265 мг) в тетра гидрофуране(2 мл) прибавляют 1 М бистриметилсилиламид лития (1,3 мл). Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч. Полученный раствор 2-карбоксиэтилидентрифенилфосфората охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилового эфира (2-бензилоксикарбониламинотиазол-ил)глиоксалевой кислоты (138 мг) в тетрагидрофуране (2 мл), После выдержива 16782045 10 20 25 30 35 40 ния при комнатной температуре в течение 1 ч смесь промывают водой и 10-ной соляной кислотой и встряхивают с этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-ил)-4-карбоксибут-еновой кислоты (430 мг). Этот продукт (310 мг) и карбонат калия (86 мг) растворяют в диметилформамиде(2 мл) и смешивают с бензилбромидом (0,10 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и разбавляют ледяной водой и этилацетатом, Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, концентрируют и получают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазолил)-4-бензилоксикарбонилбут-еновую кислоту в форме дифенилметилового эфира (240 мг),ИК-спектр (СНОз), к 3490, 1725 см ".П р и м е р 7. К охлажденной на ледяной ба не сус пензии (4-ка рбоксибутил)трифенилфосфоний бромида (1,77 г) в тетрагидрофуране (6 мл) прибавляют 1 М бистриметилсилиламид лития (8,4 мл). После перемешивания в течение 50 мин при комнатной температуре раствор 4-карбоксибутилидентрифенилфосфорана, полученного п зло, охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметилового эфира (2- третбутоксикарбониламинотиазол-ил) глиоксалевой кислоты (876 мг) в тетрагидрофуране (8 мл).Раствор нагревают до комнатной температуры и оставляют стоять на 2 ч, Реакционную смесь промывают водой, 10-ной соляной кислотой и водой и встряхивают с этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси метанола и дихлорметана 1;10 (100 г) и получают дифенилметиловый эфир 2(2-трет-бутоксикарбониламинотиаэол-ил)-6-карбоксигепт-еновой кислоты(555 мг). Этот продукт (105 мг) и карбонат калия (27,6 мг) растворяют в диметилформамиде (1,5 мл) и смешивают с бензилбромидом (0,025 мл). Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем разбавляют ледяной водой и этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат надсульфатом натрия и концентрйруют. Остаток(100 мг) очищают хроматографически на силикагеле с использованием смеси этилацетата и толуола 1:5 и получают смесь цис- и транс-изомеров дифенилметилового эфира 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-ил)-б-бенэилоксикарбонилгепт-еновой кислоты (100 мг).ИК-спектр (СНС)з), к 3400, 3000, 1720,1540, 1440, 1370, 1280 смП р и м е р 8. К охлаждаемой льдомсуспензии 2-бензилоксикарбонил,2-диметилэтилтрифенилфосфоний бромида(0,64 мл), Смесь выдерживают при комнатной температуре 1 ч, Полученный растворбензилоксикарбонилдиметилметилидентрифенилфосфорана охлаждают льдом и смешивают с раствором дифенилметиловогоэфира (2- бензилоксикарбониламинотиаэол-ил)глиоксалевой кислоты (67 мг) втетрагидрофуране (0,7 мл). После выдерживания при комнатной температуре втечение50 мин смесь промывают водным растворомхлорида натрия и разбавленной солянойкислотой и встряхивают с этилацетатом, Органический слой отделяют, промывают водой, сушат, концентрируют и получаютдифениламетиловый эфир 2-(2-бенэилоксикарбониламинотиаэол-ил)-4-бенэилоксикарбонил,4-диметилбут-еновой кислоты(45 мг),ИК-спектр (СНС 1 з), к 3490, 1725 смП р и м е р 9. Раствор дифенилметилового эфира (2-бенэилоксикарбониламинотиазол-ил)глиоксалевой кислоты (176 мг) ибензилового эфира 4-трифенилфосфоранилиденмасляной кислоты (164 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивают 3 ч при 80 ОСи затем концентрируют. Остаток очищаютхроматографией на силикагеле с использованием смеси бенэола и этилацетата 20:1 иполучают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-ил(-5-бензилоксикарбонилпент-еновой кислоты(141 мг).ИК-спектр (СНС 1 з), к 3400, 1720, 1540,1440, 1385, 1280, 1160 см2, Раствор дифенилметилового эфира 2(2-бензилоксикарбониламинотиазол-ил)5-бензилоксикарбонилпент-еновой кислоты (1000 г) в смеси диоксана (1 мл), аниэола (0,3 мл) и трифторуксусной кислоты(0,3 мл) перемешивают при 0 С 3 ч и концентрируют при пониженном давлении, Остаток растирают со смесью эфира и гексана иполучают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-ил)-5-бензилоксикарбонилпент 2-еновую кислоту (141 мг),ИК-спектр (СНС)з), к 3408, 1728 см ",П ри ме р 10.1. Раствор дифенилметилового эфира.30 35 50 55 эфира 3-трифенилфосфоранилиден-метилпропионовой кислоты (103 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивают 4 ч при100 С и концентрируют. Остаток очищаютхроматографией на силикагеле, элюируясмесью ацетона и гексана, и получают дифенилметиловый эфир 2-(2-бензилоксикарбон ил а м и н от и а зол-ил)-4-метилбензилоксикарбонилбутеновой кислоты(4-метил-бензилоксикарбонилбутеновойкислоты. (100 мг) в дихлорметане (2. мл) прибавляют анизол (1 мл) и трифторуксуснуюкислоту (1 мл). После перемешивания прикомнатной температуре в, ечение 3 ч смеськонцентрируют, растирают в смеси гексана иэфира и получают 2-(2-бензилоксикарбониламинотиазол-ил)-4-метил-бензилокси -карбонилбутеновую кислоту (59 мг).ИК-спектр (СНС 1), к 3400, 1725 смПример 1 (сравйительный). К раствору2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазолил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) в дихлорметане (5 мл), охлажденному до -50 С прибавляют триэтиламин (83 мкл) иметансульфонилхлорид(3,95 мкл). Через 4 чпри той же температуре к смеси прибавляютраствор дифенилметилового эфира 78-амино-цефем-карбоновой кислоты (183 мг) итриэтиламина (83 мкл) в дихлорметане(5 мл). После перемешивания. при той жетемпературе в течение 2 ч реакционнуюсмесь промывают разбавленной солянойкислотой и водой, сушат и концентрируютпри пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью бензола и этилацетата 2:1 - 3:1,и получают дифенилметиловый эфир 7/3-(2(2-трет-бутоксика рбон илами нотиазол-ил)-2-бутеноил)амино-цефем- карбоновойкислоты (275 мг).ТСХ;Ю = 0,39 (этилацетат:бензол = 1:2).Раствор дифенилметилового эфира7 ф -(2-(2-трет-бутоксикарбонил)аминотиазол-ил)-2-бутеноил)амино-цефем-кар - боновой кислоты (135 мг) в трифторуксуснойкислоте (2 мл) перемешивают при комнатной температуре 40 мин и концентрируютпод вакуумом. Остаток промывают эфироми получают 78-(2-(2-аминотиазол-ил)-2-бутеноил)амино-цефем-карбоновую кислоту (56 мг).ТСХ:Ю = 0,34 (этилацетат;уксусная кислота:вода 8:1;1),П р и м е р 2 (сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутокс и ка рбо н ил а ми ноти азол- ил)-2-бутеновой кислоты (142 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до -50 С,прибавляют триэтиламин (76 мкл) и . метансульфонилхлорид (40 мкл), Через 4 ч при той же температуре к смеси прйбавляют раствор 7 Яаминоцефалоспорановой кислоты (163 мг) и триэтиламина (180 мкл) в дихлорметане(4 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч и выдерживания при 5 С в течение ночи реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат, концентрируют при пониженном давлении и получают 73 -(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-ил)-2-бутеноил) аминоцефалоспориновую кислоту (200 мг),ТСХ:Ю = 0,33 (этилацетат:уксусная кислота: вода 18: 1:1).Ледяной раствор 7 ф -(2-(2-трет-бутоксикарбонил ам инотиазол-ил)-2-бутеноил аминоцефалоспорановой кислоты (200 мг) в трифторуксусной кислоте (1,5 мл) перемешивают при комнатной температуре 1 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток промывают эфиром и получают 7/3 -(2-(2-ам и нотиазол-ил)-2-бутеноил)аминоцефалоспорановую кислоту (98 мг). ТСХЯГ = 0,27 (этилацетат:уксусная кислота: вода 8:1:1).П р и м е р 3(сравнительный). К раствору2-(2-трет-буто кси ка рбо н ил ам и нотиазолил)-2-пентеновой кислоты (75 мг) в дихлорметане(39 мл), охлажденному до - 60 С, прибавляют триэтиламин (41 мкл) и метансульфонилхлорид (20 мкл), Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7 ф-амино-ка рбамоилоксиметил-цефем-карб оновой кислоты (153 мг) и М-метилморфолина (55 мкл) в дихлорметане (3 мл), После перемешивания при той же температуре в течение 3,5 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 1;2, и получают дифенилметиловый эфир 7 р -(2(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-ил)-2-пенте ноил)амина- ка рбамоилоксиметил-цефем-карбоновой кислоты (180 мг).ТСХЯ 1 = 0,47 (этилацетат:бе зол 2:1).К раствору дифенилметилового эфира 73 -(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-ил)-2-пентеноил)амино- ка рба моилоксиметил-цефем-карбоновой кислоты (150 мг) в анизоле (0,8 мл) прибав 1678204 12ля ют трифторуксусную кислоту (1 мл). Послеперемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь концентрируют припониженном давлении, Остаток промываютэфиром и получают 7 ф-(2-(2-аминотиазолил)-2-пентеноиламино-карбамоилоксиметил-цефем-карбоновую кислоту (57 мг).ТСХЯ 1 - 0,31 (этилацетат;уксусная кислота;вода 8;1:1),П р и м е р 4(сравнительный). К раствору2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазолил)-2-бутеновой кислоты (624 мг) в дихлорметане (7 мл), охлажденному до - 70 С, прибавляют триэтиламин (384 мкл) иметансульфонилхлорид (213 мкл). Через 4 чпри той же температуре к смеси прибавляютраствор 7 ф -амино-й-метилкарбамоилоксиметил-цефем-карбоновой кислоты(782 мг) и триэтиламина (1 100 мкл) в дихлорметане (10 мл). После перемешивания притой ке температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат,концентрируют при пониженном давлениии получают 7 ф -(2-(2-трет-бутоксикарбонилами нотиэзол-ил)-2-буте ноил-амино-Мметил карбамоилоксиметил-цефем-карбоновую кислоту (1320 мг),ТСХЖ = 0,75 (этилацетат:уксусная кис. лота:вода 10;1:1).Раствор 7 ф -(2(2-трет-бутоксикарбонилами нотиазол-ил)2-бутеноиламино-йметилкарбамоилоксиметил-цефем-карбоновой кислоты (900 мг) в трифторуксуснойкислоте (9 мл) перемешивают при комнатной температуре 20 мин и концентрируютпод вакуумом. Остаток промывают эфироми получают 7 ф -(2-(2-аминотиазол-ил)-2-бутеноиламино-й-метилкарбамоилоксиметил-цефем-карбоновую кислоту (723 мг).ТСХЯт = 0,21 (этилацетат:уксусная кислота:вода 10;1:1),П р и м е р 5 (сравнительный). К растворудифенилметилового эфира 73-(2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-ил)-2-пентеноиламино-(1,2,3-тиадиазол-ил-тио)ме ил-цефем-карбоновой кислоты, полученного аналогично описанному (150 мг) ванизоле (1,5 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (1,5 мл). После перемешиванияпри комнатной температуре в течение 3 чсмесь концентрируют под вакуумом, Остаток промывают эфиром и получают 7 Я 2-(2 аминотиазол-ил)-2-пентеноиламино(1,2,3-тиадиазол- ил-тио)метил-цефемкарбоновую кислоту (77 мг).Натриевая соль: ИК-спектр (КВг), к3400, 3320, 1760, 1660, 1525, 1385, 1355 см ,П р и м е р 6 (сравнительный), К раствору2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол10 15 токсикарбониламинотиазол-ил)-2-гексен оиламино- цефем-карбоновой кислоты (522 мг).ИК-спектр (СНСз), т, 1780, 1725, 1670 смК раствору дифенилметилового эфира 7 ф -2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-ил)-2-гексеноиламино- цефем- карбоновой кислоты (522 мг) в анизоле (1 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь концентрируют под вакуумом, Остаток промывают эфиром и получают 7 ф -(2-(2-аминотиазол- ил)-2-гексеноиламино-цефем-карбоновую кислоту (324 мг),ИК-спектр (нуйол), к 1775, 1710, 1650 см .П р и м е р 7(сравнительный). К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбо ниламинотиазол- ил)-4-метил-пентеновой кислоты (187 мг) в дихлорметане (4 мл), охлажденному до - 60 С, прибавляют триэтиламин (84 мкл) и метансульфонилхлорид (46 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 73-амино-цефем-карбоновой кислоты (231 мг) и триэтиламина (70 мкл) в дихлорметане (10 мл), После перемешивания при той ке температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом, Остаток очищают хроматографически на силикагеле. элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 19;1, и получают дифенилметиловый эфир 7 ф -(2-(2-третбутоксикарбониламинотиазол-ил)-4-мет ил-пентеноиламина-цефем-карбоновой кислоты (322 мг).ИК-спектр (СНСз), м 1785, 1725, 1670, 1635 см .К раствору дифенилметилового эфира 7 ф -2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиа 20 25 30 35 40 45 50 55 ил)-2-гексеновой кислоты (361 мг) в дихлор. метане (5 мл), охлажденному до -60 С, при. бавляют триэтиламин (178 мкл) и метансульфонилхлорид (99 мкл). Через 3 ч при той же температуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7 ф -ами. но-цефем-карбоновой кислоты (385 мг) и триэтиламина (162 мкл) в дихлорметане (5мл). После перемешивания в течение 2 ч при той же температуре реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом, Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью дихлорметана и этилацетата 1:0-20;1, и получают дифенилметиловый эфир 7 ф -(2-(2-трет-бу 1678204зол-ил)4-метил-пентеноил)амино-цефем-карбоновой кислоты (322 мг) в анизоле (0.6 мл) прибавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). После перемешивания при комнатной температур ре в течение 1 ч смесь концентрируют под вакуумом, Остаток промывают эфиром, перекристаллизовывают из метанола и получают 7 р -(2-(2-аминотиазол-ил)-4-метил-пе нтеноил)амина-це фем-карбоновую кислоту (64 мг),ИК-спектр (нуйол), к 1775, 1660, 1630, 1620 смП р и м е р ы 8 и 9 (сравнительные), К раствору 2-(2-трет-бутоксикарбониламинотиазол-ил)-2-пентеновой кислоты (149 мг) в дихлорметане (5 мл). охлажденному до - 60 С, прибавляют триэтиламин (83 мкл) и метансульфонилхлорид (40 мкл). Через 3 ч при той же темпеоатуре к смеси прибавляют раствор дифенилметилового эфира 7 Р -амино-цефем-карбоновой кислоты (183 мг) и триэтиламина (83 мкл) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают разбавленной соляной кислотой и водой, сушат и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, элюируя смесью бензола и этилацетата 3:1, и получают дифенилметиловый эфир 7 Р -(2-(2-трет-бутоксикэрбониламинотиазол-ил)-2-пентеноил)аминЬ-цефем-карбоновой кислоты (240 мг).ТСХ:Я 1 = 0,25 (этилэцетат:бензол 1:5).Раствор дифенилметилового эфира 7 Р -(2-(2-трет-бутокси ка рбон ила минотиазол-ил)2-пентеноил)амина-цефем-карбоновой кислоты (96 мг) в трифторуксусной кислоте (1 мл) перемешивают при комнатной температуре 1,5 ч и концентрируют под вакуумом. Остаток промывают эфиром, нгексаном и получают 7 р-(2-(2-аминотиазол-ил)-2-пентеноил)амин о-цефем-ка рбо новую кислоту (53 мг).ТСХ Я 1 = 0,42 (этилацетат;уксусная кислота:вода ",8:1:1).Другие соединения получают аналогично описанным.В табл, 1-4 приведены результаты испытаний.Данные табл, 1 иллюстрируют более высокую антибактериальную активность цефалоспоринов, полученных на основе заявленных карбоксиалкеновых кислот в сравнении с известными (см, сравнительные примеры),Табл, 1 свидетельствует о том, что кар боксисоединения данного изобретения сзаместителями й 2 СООйз позволяют получить цефалоспорины, обладающие более высоким антибактериальным действием по сравнению с известными карбоксисоедине ниями,Формула изобретенияСпособ получения карбоксиалкеновойкислоты общей формулы15в-с-соотгИСЯ 1С 003 20где й - 2-тиенил, 2-амина,3-тиадиазолил, 5-амина,2,4-тиадиазол-З-ил, защищенный бензилоксикарбонильной группой поаминогруппе;25 Я 1 - атом водорода или хлора;Я 2 - простая связь, С 1-Сз-алкилен нормэльнбго или изостроения;йз - атом водорода, бензил;Я 4 - атом всдарада, дифЕнилМЕтил, .30 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ацетат общейформулы 1й - СО - СООЯ 4,35 где й, Я 4 имеют указанные значения.подвергают по реакции Виттигэ взаимодействию с алкиленфосфораном общейформулы 1 140 (Рп)ЗР=СЯ 1 Я 2 - СООЯз,где й 1, й 2, йз имеют указанные значения в среде инертного органического растворителя, такого как бензол, толуол, диоксан, тет рагидрофуран, при температуре от (-78) до120 С в течение времени от 30 мин до 5 ч, в полученных соединениях при необходимости удаляют карбоксилзащитные группы йз в инертном органическом растворителе в 50 присутствии трихлоруксусной кислоты притемпературе от ОС до комнатной в течение времени от 15 мин до У ч.1678204 Таблице 1 Улучщение МИК. обусловленное СООН, Ьтак заместителем йзКСО)4 Н-.В 1 О )4 Т ВСОО2 НЗ тура Пример йзСООСОО СОО (Снз)еССОО СН 2 СО СН 2 СО СН 2 СО СН 2 СО СН 2 СО СН 2 СО (СН 2)зС С(СНз)2 (СН 2)2 С СН СНз Т Н 1 (срвенит,) 2 (сравнит3 (сравни ) 4 (срввнит.) 5 (сравнит.)7 В АТ АТ АТ АТ АТ Н Н А альпах МИК.аявляет сабо тнощение К,р, - внтибэкт в котооом йзСООйз пр ь па сравнениюри испытании м соедин пневмони контрах омощью ивно12 Н ечание.ни 5 Я 1. 1.Отнащеннием. в катарАТ предо2, 3 триадиаз риальная МИК в стааляет собак й тиазалил; Тат - 5 е К.о, - антибакт ОМ Я 2 СООЯ 1 пред тавляет 2 амина.4 л.5.ил тио. контрольным соедине.ощью К. охситока 363.; ТЬ - тиенил, 5 Тт(2 - 1,ть по сравнению с и испытаниии с пом 1, 2, 4.тиадиазол З.и тиен2 Н,ино Таблиц Реакция Виттита. Заместител ения следующих соединении я реакции провед ные услалВО СООР Новые примерримечани 10, Заместители: Сбо3 тиадиазол З.илЯН ди Растворители: 1 о фа РЬ-СН 2 О-СО-; бт-РЬ-СН 2-; АТамико.4 тиазолил; ТО 2.5.енино 1, 2,енилметил.уал; 01 диаксан; РЬН.бензол; ТНГ тетрвгидрофуран. блица азмохтны снятие защиты с йз Прим СЬ 2 П СЬ 2 А СЬ 2 А СЬ 2 Т 3 зд мече8 НСО Бэл1735, 1 б 80, 1620, Т ,. 153-155 С Таблица 4фрагменты боковых цепей кислот и их производныхН - С-СООВй