Способ получения (1, 2)-анеллированных 1, 4-бензодиазепинов или их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 3143 3/04// 31 151) 4 С 07 1) 487 ЕСОН ЗИ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ь АТЕНТУ мул а,Ь,с при Х - К формулы Ь при Х - О ьг-; или группаьли Б; 5 ИЛИ Д а К - Н С -С -а1г К - С -С -алк6 1 5формулы а или ирмулы д, или ихили кислотно-аддорь обладают нннностью. ПельадаюььЬььх др гььмйств сведи лкил, хлор; ил; п=0 нри в котКиК- гр ьх В 3тических ппа фогруп изом итивных ейро ко й акт еск ание ом биф.ф ука О ь;ових, обл О 5 ЬОГИЧ Е СКЬ спек пенийБАП х сво-С -алкил С 1-с,-алкил,конце метокси- или ок-С - енил или цК - С -С -алк1 Э-алкоксил; Ю 1 КС -С -алкоксил ил13едиььены к соседними совместно образуппу; К - группы алк Н, икл сигр проп гало ил мам уг тоеььдиоксиг ОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(72) Ханс Липманн, Микаэль Руланд,Херберт Мош, Вернер Бензон ХеннигХайнеманн и Хорст Цойгмер (ОЕ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1,2)-АНЕЛЛИРО.ВАННЫХ 1,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ(БАП) общей форм где К ,К ,К - указаны выше; г - г лоид, которые обрабатывают гидро- окисью или сульфидом щелочного металла или амином Формулы К ВН, где К указано выше, с последующим, в случае необходимости, разделением полученной рацемической смеси на оптические изомеры и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Испытания БАП показывают, что онн проявляют н( йролептическое дей( твне и неььы(оыую токсичььост., . 3 табл.2 ) 21 3343 и ц а Т а б л Увеличение продолжительности гексобарбиТок г. ичтального наркоэа эучести примеру Факторувеличения 8,1"790 439,6 2,2 36 730 3,3 33,0 2,0 70 токомв ность, мг/кг Увелиение длительноти действия марковагексобвронталом оав, Тормоке г(кгиие,т фактор увчения Лоав мгlкг 13,8 о9,8 2 (и. 440 7 О,3 (п.Я) 315 47 о,г ен,1,4 (и 10,5 6О,7 я-с 1 В 1 О,Тне 420 н-с 54 Н 2-Тиен.2"Тнен,и-сн -сн-сн г 39,6 Тест-вещество формулы 1 по Соединениеепо при- Нмеру Подавление индуцированного апоморфином состояния полДоза,мг/кг Подавление,7 Доза, мг/кг 8422 (704 67,2 ормозение индунроввнного ало морфнном рефлексаполвания ность23 1331431 Продолжение табл.3 Соединение Увеличение длнтельности псйгтвня наркозагексобарбиталом Токсичность,мг/кг по примеру Лоза, Фактор увелимг/кг челна Лоза,Торчвемг/кгниеВН-СН1 74345 3 5-Вг" тиен. 0 1,5 (п.Б) 811 1,1 (и. Я) 800 8,1 50 37,7 64 Н Н 2-Твен 8,0 75 25 0 300 52 10,8-ди"НС 2"Тиен. 22,4 12 40 Н Н 45 Н Н 2-Тиен. 19 19 5-СН -2-фур.Ъ 21 57 21 10,8-ди-НС 2-Твен. 50 21,3 67,2 2 эвест 9-С 1 Н 4,0 691 феннл 0 3 2 88 19 Н-СН1 иое Диаэепам 825 4,3 61 8,6 1,5 П р н м е ч а н и е: В графе 10; 0 означает, что нет никакого действия; пЯ - фактор увеличениядлительности несущественен поскольку это . Увеличение имело место лищьу немногих подопытных хивотных лри кабалой группе поз (и 0),е Не проявляется токсичность при дозе 300 мг/кг более высокие дозы не испытывютиДиазепам - 1-метил-хлор-фенил,3-днгидроН,3-бензодиазепин-он,Составитель Г.Коннова Техред М.Ходанич Корректор В.Гирняк Редактор И.Рыбенко Заказ 3596/58 Тираж 371 Подписное. ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб д.4/5,1 роизводственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул.Проектная,4 48 Н Н 47 Н Н 60 Н Н 62 Н Н 5-С 1-2-фур.2-Тнен,2-Тиен.2-Тнен. Н-СН Н-СН Я-СНз Н-СН1 Тормоение индуцированного апоморфином рефлексаползания 1,2 (п.Б) 425 1,7 (п,8) 265 1,2 (п.Б) 300 1,2 (п.Б) 200 300 1,2 (п,Б) 600 1,1 (п.Б)300" 15 (п.8) 30011331Изобретение относится к способу получения новых (1,2)-аннеллированных 1,4-бензодиаэепинов общей формулы Ъ12 4 Х,10 где Х - кислород, сера или группаХ-КФГде К 4 водород С -С-алкил замещенный на конце метоксигруппой или гидроксилом С -С -г калкил, Сз-С -алкенил или циклопропилметил;К - водород, С -С -алкил, галоид, С-С -алкоксил или нитрогруппа;20К, - водород, С 1-С -алкил или С 1-С -алкоксигруппа, или К и К присоедйнены к соседним атомам углерода и означают вместе метилендиоксигруппу;К означает одну из групп аЬ, с, 25 если Х - иминогруппа = И - К, или если Х - атом кислорода или серы, К означает группу Ь;- -р 5 .ЯН 5 ИЛИ До, О 5 Юь , с 30 где К - водород, С-С, -алкил или хлор;К- водород или бром;К - С -С -алкилФи - 0 или, если К- группа а или Ь, также 1;их оптических изомеров или солей при соединения кислот, обладающих нейролептической активностью. "Цель изобретения - способ получения новых (1,2)-анеллированных 1,4- бензодиазепинов, обладающих иным спектром биологических свойств, чем известные структурные аналоги.Структуры новых соединений 1 подтверждены спектроскопическими исследованиями (ЯМР-спектр). В ИК-спектре определяется С=И -полоса в области 1600-1630 см-.П р и м е р 1. 1,2,4,4 а-Тетрагидро-хлор-(3-тиенил)-5 Н-(1,4)-оксазино(4,3-а)-(1,4)-бензодиазепин.А. Раствор 92 г К -(2-метоксиэтилМ(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана и 40 г триэтиламина в 600 мл метиленхлорида при комнатной темпера 35 431туре по каплям смешивают с раствором 52 г тиофен-карбонилхлорида в 200 мл метиленхлорида и реакционную смесь оставляют реагировать в течение 15 ч. После обработки реакционной смеси смесь кристаллиэуют из изопропанола. Получают 118 г 11 в (3-тиенилкарбонил)- И в (2-метоксиэтил)- Х в (4-хлорфенил)- 2 12-окси,3-диаминопропана, т.пл.141- 142 С.Б. 10 г полученного соединения смешивают с 10 мл окситрихлорида фосфора и оставляют реагировать на масляной бане при 120 С н течение 16 ч. Реакционную смесь после этого разбавляют хлороформом, затем смешивают с льдом и далее - с водным раствором гидроксида натрия. После обработки органической фазы сырой продукт кристаллизуют иэ эфира, Получают 8 г 7- хлор-(э-хлорэтил)-2-хлорметил- (З-тиенил)-2,3-дигидроН,4-бензодиаэепина, т,пл. 15-116 С.В. Раствор 1 г 7-хлор-(р-хлорэтил)-2-хлорметил-(3-тиенил)-2,3- дигидроН,4-бензодиазепина в 60 мл диоксана и 160 мл 4,57-ного раствора гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После удаления растворителя в вакууме реакционный продукт выделяют иэ хлороформа и затем хроматографируют на окиси алюминия в стадии активности 11 с помощью метиленхлорида. После удаления метиленхлорида получают 6,5 г 1,2,4,4 а-тетрагидро-хлор- (З-тиенил)-5 Н-(1,4) -оксазино(4,3-а)- (1,4)-бензодиазепина в виде масла, который путем взаимодействия со спиртовым раствором хлористого водорода переводят в гидрохлорид, кристаллизуют из изопропанола в виде гидрохлорида О, 3 Ни О, т, пл. 207-212 ф С. П р и м е р 2. 1,2,3,4,4 а -Гексагидро-метил-(2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-1,4)-бензодиазепин.А, 170 г 11 в (2-этоксиэтил)-М-фенил-окси,3-диаминопропана в присутствии 89 г триэтиламина в 800 млхлороформа вводят во взаимодействие с 118,7 г тиофен-карбонилхлорида. После обработки реакционной смеси продукт реакции кристаллизуют из изопропанола. Получают 190 г И в (2-тиенилкарбонил)-Б-(2-оксиэтил)-Б-фенил-окси,3-диаминопропана, т.пл.141-142 С.3 1334Б. 60 г полученного амидцого соединения в 70 мл оксидтрихлорида фосфора оставляют реагировать в течение2 ч на масляной бане при температуребани 140 С. Затем реакционную смесьпоследовательно обрабатывают льдом ираствором гидроксида натрия и продуктреакции выделяют из хлороформа. Получают 51,0 г маслянистой смеси примерно из 907. 1-(р-хлорэтил) -2-хлорметил 5-(2-тиенил)-2,3-дигидроН,4-бенэодиаэепина и примерно 107в (р-хлорэтил)-3-хлор-(2-тиенил) - 1,2,3,4-тетрагидро,5-бензодиазоцина, которуювводят во взаимодействия далее безвсякой очистки,В, 20 г полученной смеси в 300 млметанола вместе с 20 г метиламина оставляют реагировать в течение 14 чопри 95 С в автоклаве. Затем реакционную смесь обрабатывают как обычно, реакционный продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия стадииактивности 11 с помощью смеси метилен хлорид - хлороформ и затем кристаллизуют из эфира. Получают 12,8 г 1,2,3,4,4 а-гексагидро-З-метил-(2-тиенил)-пираэино(1,2-а)-(1,4)-бензодиаэепина, т,пл. 124-125 С,П р и м е р 3. 1,2,3,4,4 а,5-Гексагидро-хлор-метил-(2-фурил)-пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-б-оксид.А, 118,3 г И -(2-метоксизтил)-И -35(4-хлорфенил)-2-окси,3-диаминопропана в 1000 мл хлороформа в присутствии 51,0 г триэтиламина вводят во взаимодействие с 61,0 г фуран-карбонилхлорида. После обработки реакционного 40раствора продукт реакции кристаллизуют из изопропанола. Получают 147 гМ-(2-фурилкарбонил)-М -(2-метоксиэтил)-М в (4-хлорфенил -2-окси,3-диХаминопропана, т,пл. 121-123 С.Б, 146 г указанного вьппе амида в 150 млоксидтрихлорида фосфора нагревают намасляной бане в течение 4 ч при температуре бани 120 С, затем реакционную смесь последовательно обрабатывают льдом и водным раствором гидроксида натрия и обрабатывают как обычно. Продукт реакции выделяют иэ хгороформа. Получают 106,5 г маслянистойсмеси 7-хлор-(р-хлорэтил)-2-хлорме 55тил-(2-фурил)-2,3-дигидроН,4 бензодиаэепина и 3,8-дихлор-(р-хлорэтил)-6-(2-фурил)-1,2,3,4-тетрагидро 1,5-бензодиазоцина. 31При обработке указанной смеси эфиром выкристаллизовывант 47,8 г уназанпого вьяце бенэодичзс шша с т, пл, 90- 92"С.Иэ мачо шоо раствора после удаления растворителя в вакууме и очистки остатка на окиси алюминия стадии активности 11-111 с помоьчью метиленхлорида получают 43 г смеси примерно равных частей изомеров бензодиазепина и бенэодиазоцина. Эту смесь кипят с обратным холодильником в 215 мл тетрахлорэтана в течение 1 ч. После удаления растворителя в вакууме продукт реакции обрабатывают водным раствором гидроксида натрия и снова очищают хроматографически .на окиси алюминия и затем кристаллиэуют из эфира. Получают Зч г бензодиаэепина с т.пл.92- 94 С.В. Раствор 17,8 г 7-хлор-(с 1-хлорэтил)-2-хлорметил-(2-фурил)-2,3-дигидроН,4-бензодиаэспина в 250 мл метиленхлорида вместе с 10,4 г 3-хлорнадбензойной кислоты кипятят 2 ч с обратным холодильником. После этого реакционный раствор подщелачивают водным разбавленным раствором гидроксида натрия и обычным образом обрабатывают, продукт реакции выделяют, затем очищают хроматографией на окиси алюминия стадии активности 11 с помощью метиленхлорида и кристаллизуют из метанола. Получают 13 г 7- хлорв (р-хлорэтюч)-2-хлорметил- (2-фурил)-2,3-дигидроН,4-бензодиазепин-оксида, т.пл.158-159 С.Г. 12 г укаэанного 11-оксида в 150 мл метанола вводят во взаимодействие с 2 г метиламина при 95 С в автоклаве в течение 14 ч. После обработки реакционной смеси полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на окиси алюминия стадии активности 11 с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ и кристаллизуют иэ изопропанола, Получают 7,3 г 1,2, 3,4,4 а,5-гексагидро-хлор-З-метил-(2-фурил)-пиразино(1,2-а )- (1,4-) - бензодиазепин-б-оксида, т.пл.202- 204 С.П р и м е р 4. 1,2,3,4,4 а,5-Гексагидро-хлор-метил-(2-фурил)-пираэино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин.3,4 г 7-хлор-(Ъ-хлорэтил)-2-хлор- метил-(2-фурил)-2,3-дигидроН- (1,4) бензодиазепина в 100 мл метанола вводят во взаимсдействие с 0,8 г5 1331гидроксида натрия в 1 мл воды и 2,5 г метиламина при 95 С в автоклаве в течение 5 ч. Затем реакционную смесь промывают водой, органическую фазу сушат над На 80 и упаривают, остаток очищают хроматографированием на окиси алюминия стадии активности 11 с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ, причем содержащие средне- полярный продукт фракции отделяют и 10 полученный из них 1,2,3,4,4 а,5-гек-. сагидро-хлор-метил-(2-фурил) - пираэино(1,2-а)-бензодиаэепин растворяют в иэопропаноле и с помощью спиртового раствора хлористого водорода 15 переводят в его соль, кристаллиэуют иэ иэопропанола в виде полугидрата дегидрохлорида с 0,1 моль изопропанола, т.пл. ) 240 С, выход 0,8 г.П р и м е р 5. 1,2,3,4,4 а,5-Гек сагидро-хлор-метил-(2-фурил )- пиразино)-(1, 2-а)-(1,4)-бенэодиазепин.1 г 7-хлор-(р-хлорэтил)-2-хлор- метил-(2-фурил)-2,3-дигидро Н,4- 25 бензодиазепина в 40 мл метанола вводят во взаимодействие с 0,8 г метил- амина при 50 С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают, как описано в примере 4. При хроматогра фической очистке выделяют содержащие более полярное титульное соединение фракции и получают из них 0,4 г 1,2, 3,4,4 а,5-гексагидро-хлор-метил-(2-фурил)-пиразино-(1,2-а)-(1,4)- 35 бензодиазепина.П р и м е р 6. 1,2,3,4,4 а,5-Гексагидро-хпор-метил-2-(Ю-метил)- пирролил-пиразино (1,2-а)-(1,4)-бензодиаэепин. 4019 г 7-хлор-(-хлорэтил)-2-хлорметил-(2 - фурил)-2,3-дигидро-Н,4- бензодиазепина в 300 мл метанола вводят во взаимодействие с 15 г метил- амина при 95 С в автоклаве в течение 45о14 ч. После обработки реакционной смеси и хроматографической очистки сырого продукта на окиси алюминия стадии активности 11 с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ полученный 1,2, 50 3,4,4 а,5-гексагидро-хлор-метил- 2-(М-метил)-пирролил 1-пиразино (1,2- а)-(1,4)-бензодиазепин в этаноле с помощью этанольного раствора хлористого водорода переводят в его соль, пе рекристаллизовывают иэ смеси этанола с эфиром в виде дигидрохлорида с 0,75 моль воды, т.пл. 7 230 С, выход 13,4 г. 431 бП р и и в р 7. 1,2,3,4,4 а,5-Гексагидро-метил-(4-бромтиен-ил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин.А. 32,2 г Б, в (2-оксиэтил)-1 Ч, -фенил 2-окси,3-риаминопропана вводят вовзаимодействие при комнатной температуре в присутствии 6,9 г триэтиламина в 300 мл хлористого метилена с29,1 г 4-бротиофен-карбонилхлорида.Полученньп после обработки реакционной смеси продукт реакции перекристаллиэовывают из иэопропилового спирта. В результате получают 41,0 г Б, -(2-оксиэтил)-И,-фенил-Б в (4-бромтиофен-карбонил)-2-окси,3-диаминопропана, т.пл. 147-148 С.Б. 25 г указанного выше амидногосоединения вводят в реакцию с 25 млтрихлороксида фосфора, причем реакцию осуществляют в течение 16 ч при120 С, Непосредственно после этогореакционную смеси обрабатывают по примеру 2. В результате получают 16,0 гмаслообраэного 1-(2-хлорэтил)-2-хлорметил-(4-бромтиен-ил)-2,3-дигидроН,4-бензодиазепина, которыйдалее применяют без дополнительнойочистки,В. 16,0 г полученного вьппе соединения растворяют в 50 мл метиловогоспирта, приготовленный раствор смешивают с раствором 11,9 г метиламинав 100 мл метилового спирта, после чего реакционную смесь помещают в автоклав и осуществляют взаимодействие втечение 16 ч при 90 С. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по примеру 2, после чегоочищенный с помощью хроматографии продукт кристаллизуют иэ эфира. В результате получают 7,5 г 1,2,3,4,4 агексагидро-метил-(4-бромтиенил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)-бензодиазепина, т.пл, 139-140 ОС.По аналогии с описанным вьппе способом (пример 7 В) получают 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро-метил-(5-хлорфур 2-ил)-пиразино(1,2-а) в (1,4)-бензодиазепин-б-оксид.Для получения исходного соединения 18,4 Б в (2-оксиэтил)-Б -фенил- окси,3-диаминопропана в присутствии 8;7 г триэтиламина вводят во взаимодействие в 400 мл хлористого мети- лена с 14,4 г 5-хлорфурил-карбонилхлорида. В результате получают в виде маслообразного вещества 25 г Н, - (2-оксиэтил)-Б-фенил-И-(5-хлорфу/ 133 рил-кдрбонил)-2-окси,3-дидминопропдпд, который затем применяют беэ предварительной очистки. 25 г маслообрдзного амида н 25 мл трихлоридоксида фосфора вводят н реакцию циклизации н антоклдве при 120 С н тео чепце 1 б ч. Реакционную слесь обрабатывают по аналогии с примером 7 Б. В результате получают 23 г в (2-хлорэтил)-2-хлорметил-(5-хлорфур-ил) - 2,3-дигидроН,4-бензодиазепина в ниде маслообразного вещества. По примеру ЗВ это соединение вводят во взаимодействие с 11,8 г 3-хлорбензойной кислоты н 250 мл хлористого метилена, причем взаимодействие осуществляют н течение 3 ч при комнатнои температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером 3. В результате получают 14,4 г неочищенного 1-(2-хлорэтил)-2-хлорметил- (5-хлорфур-ил)-2,3-дигидроН,4- бензодиазепин-оксида в виде масло- образного остатка.Полученный исходный материал растворяют в 200 мл летилоного спирта,о после чего в автоклаве при 90 С з течение 16 ч осуществляют взаимодействие приготовленного раствора с 10,8 г метиламина, Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по аналогии с примером ЗГ. В результате получают 10,9 г 1,2,3, 4,4 а,5-гексагидро-З-метил-(5-хЛорфур-ил)-пиразино-(1,2-а)-(1,4) -бензодиазепин-оксида в виде маслообразного основания. Полученное соединение в результате взаимодействия со спиртовым раствором хлористого водорода переводят в его гидрохлорид, который перекристаллизовывают из изопро лилового спирта. Таким образом, получают гидрохлорид 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро-метил-(5-хлорфур-ил)-пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин-боксида, т.пл. 230 С (с разложением),П р и м е р 8. 1,2,3,4,4 а-Гексагидро-нитро-метил-(2-тиенил )- пиразино(1,2-а)-(1,4)-бензодиазепин.А, Раствор 15,5 г 1-(-хлорэтил)- 2-хлорметил-(2-тиенил)-2,3-дигидро Н-,4-бензодиазепина в 110 мл ацетангидрида при 45 С порциями смешиовают с 12 г тригидрата нитрата меди (11). По окончании реакции реакционную смесь смешивают с ледяной водой и обрабатывают при подщелачивании.43 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Продукт реакции очищдют хромдтогрдФически нд окиси алюминия стадии дк тиннасти 11 с помощью метиленхлоридд. Получают 7,3 г 7-нштро-в (-хлорэтил) - 2-хлорметил-(2-тиенил)-2,3-дигидро Н,4-бензодндзепина н ниде мдснд.Б. 2,7 г полученного соединения н 100 мл метанола вводят но взаимодействие с 10 г метиламинд при 95 С в автоклане н течение 14 ч. После обработки реакционной смеси продукт реакции очищают хроматографически на окиси алюминия стадии активности 11 с помощью смеси метиленхлорид - хлороформ и крпсталлизуют из эфира. Получают 1,1 г 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро-нитро-метил-(2-тиенил)-пирдзино(1,2-а)-(1,4)-бензодидзепина, т.пл.174-175 С.П р и м е р 9. 1,2,3,4,4 д,5-Гексагидро-н-бутил-метил-(2-фурил) - пиразино(1,2-а) в (1,4)-бензодиазепинб-оксид.4 г 7-метилв (1 Э-хлорэтил)-2-хлор- метил-(2-фурил)-2,3-дигидроН,4- бензодиазепин-оксида (полученного аналогично примеру 3 А-В) растворяют в 10 мл н-бутилдмина и раствор ндгреоваюг при 90 С н течение 14 ч в авто- клаве. После обработки редкционной смеси полученный сырой продукт очищают путем хроматографии нд окиси алюминия стадии активности 11 с помощью смеси метиленхлорпд - хлороформ и кристдллизуют из эфира. Получают 2,1 г 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро-З- (н-бутил)-9-метил-+2-фурил)-пираэино (1,2-а)-(1,4)-бензодидзепин-б-оксида, т.пл, 104-106 С.П р и м е р 10. 1,2,4,4 а-Тетрагидро,10-этилендиоксид-(2-тиенил) - 5 Н-(1,4)-оксазино (4,3-а)-(,4)-бензодиазепин.А. 29,6 г И-(2-тиенилкарбонил) - И в (2-гидроксиэтил)-И (3 4-этиленфдиоксифенил)-2-гидрокси,3-диаминопропан оставляют реагировать в 30 мл Фосфороксидтрихлориде н течение 14 ч в масляной бане при 120 ОС, Затем разбавляют хлороформом и раствор обрабатывают последовательно льдом и раствором гидроокиси натрия, Органическую фазу отделяют и обрабатывают. Полученный реакционный продукт датвердевает после удаления растворителя.Путем кристаллизации из пропанола получают 25,6 г 7,8-этилендиокси- (-хлорэтил)-2-хлорметил-(2-тие 1 ЗЗ 14 З 1 10нил)-2,3-дигидроН,4-бенэодиаэепина, т.пл. 184-187 С.Б. Раствор 13 г полученного продукта в 60 мл диоксана нагревают с обратным холодильником с 35 мл 25 Х- ного раствора гидроксила натрия и 100 мл воды в течение 4 ч. После упаривания растворителя в вакууме реакционный продукт изолируют от хлоро форма и затем хроматографируют на окиси алюминия степени активности 11 метиленхлоридом. После удаления метиленхлорида продукт кристаллизируют из эфира. Получают 5,5 г 1,2,3,4,4 а тетрагидро,10-этилендиокси-(2-тиенил)-5 Н-(1,4)оксазино(4,3-а)-(1,4)- бензодиазепина, т.пл. 192-194 оС.Согласно примерам 1-10 получают 20 (1,2)-анеллированные 7-гетероарип,4-бенэодиаэепины формулы 1, исходя иэ соединений формул 11 и 111, пред-. ставленные в табл,1.П р и м е р 69. 1,2,3,4,4 а-Тетра гидро,10-диметил-(2-тиевил)-5 Н- (1,4)-тиазино-(4,3-а)-(1,4)-бензодиазепин.Раствор 15,4 г 6,8 диметил-(- З 0 хлорэтил)-2-хлорметил-(2-тиенил) - 2,3-дигидро-Н,4-бенэодиазепина (или смеси, состоящей из этого соединения и изомерного ему 7,9-диметил-(1-хпорэтил)-3-хлор-(2-тиенил)- 35 1,2,3,4-тетрагидро,5-бензодиазоцина, полученной по примеру 4, исходя из И в (2-оксиэтил)-Н в (3,5-диметипфенил)-2-окси,3-диаминопропана и тиофен-карбонилхлорида) в 200 мл 40 диоксана смешивают с 11,1 г нонагидрата сульфида натрия в 70 мл воды, после чего реакционную смесь в течение 1 О ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, Не посредственно после этого реакционную смесь промывают, органическую фазу отделяют, растворитель отгоняют в вакууме, после чего оставшийся неочищенный продукт реакции выделяют из хлороформа, а затем подвергают очистке с помощью хроматографии на оксиде алюминия стадии активности 11 с применением хлористого метилена. После этого продукт перекристаллизовывают иэ эфира. В результате получают 7 г 1, 2,4,4 а-тетрагидро,10-диметил-(2- тиенил)-5 Н-(1,4)-тиазино-(4,3-а) - (1,4)-бензодиазепина, т,пл.130-132 С. П р и м е р 70. 1,2,3,4,4 а,5-ГексагидроО-фтор-метил-(2-тиенил) - пиразино(1,2-а)-(1,4)-бенэодиазепин.А. 90 г Н в (2-тиенилкарбонил)-Нг (2-оксиэтил)-И -(3-фторфенил)-2-оксиг1,3-диаминопропана, полученного по примеру 2 в результате взаимодействия М, -(2-оксиэтил)-М -(3-фторфенил)-2- окси-,з-диаминопропана с тиофен- карбонилхлоридом, подвергают циклизации посредством обработки 90 мл трихлоридоксидом фосфора при температуре кипения реакционной смеси 120 С. В результате получают 78 г неочищенной маслообраэной смеси, содержащей приблизительно 807 1-(в-хлорэтил)-2-хлор- метил-фтор-(2-тиенил)-2,3-дигидро Н,4-бензодиаэепина и приблизительно 123 1-(-хпорэтил)-3-хлор-фтор-(2-тиенил)- 1,2,3,4-тетрагидро, 5- бензодиазепина.Б. Полученную укаэанным выше способом смесь подвергают очистке с помощью хроматографии на колонке, заполненной оксидом алюминия со степенью активности 11, с применением в качестве элюирующего средства хлористого метилена. Из полученной при элюировании менее полярной фракции получают в виде маслообраэного вещества 1-(-хлорэтил)-3-хлор-фтор-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро,5-бензодиаэоцин. Это основание растворяют в диэтиловом эфире, после чего полученный раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом. Образовавшийся гидрохлорид осаждают в виде маслообразного вещества. Диэтиловый эфир отделяют и вначале имеющей маслообраз" ную консистенцию гидрохлорид кристаллизуют из этилового спирта. В результате получают 6,5 г гидрохлорида 1- (р-хпорэтил )-3-хлор-фтор-(2-тиенил)-1,2,3,4-тетрагидро,5-бенэодиазоцина, т.пл, 160-165 С.В. Из полученной при элюировании более полярной фракции выделяют 1-(- хлорэтил)-2-хпорметил-фтор-(2-тиенил)-2,3-дигндроН,4-бензодиазе-пин, который перекристаллизовывают из этилового спирта, т.пл. 105-106 С.Г. 5 г гидрохлорида 1-(-хпорэтил)- З-хлор-фтор-(2-тиенил)-1,2,3,4- тетрагидро,5-бенэодиазепина растворяют в 100 мл метилового спирта, после чего приготовленный раствор смешивают с раствором 5,0 г метиламина в 50 мл метилового спирта. Реакционную12 1431 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 11 133 смесь ндгревают в течение 12 ч в авьтоклаве при 90 С. Непосредственно после этого от реакционной смеси отгоняют в вакууме растворитель, полученный в виде остатка маслообраэный продукт реакции растворяют в хлороформе, после чего раствор промывают раэбавленным раствором гидроокиси натрия и непосредственно после этого - водой, сушат над сернокислым натрием и упаривдют. Полученный продукт реакции подвергают очистке с помощью хроматографии на оксиде алюминия со степенью активности 11 с применением в качестве элюирующего средства хлороформа, Из элюата выделяют 4,2 г неочищенного целевого соединения в виде маслообразного вещества, которое затем кристаллизуют иэ диэтилового эфира 2,19 г полученного 1,2,3,4,4 а, 5-гексагидроО-фтор-метил-(2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)-бензодиазепина (т,пл. 112-114 С) и 1,61 г малеиновой кислоты совместно растворяют в 20 мл ацетона. Образовавшийся дималеинат целевого соединения постепенно выделяется в осадок в кристаллическом виде. Отфильтровывают 3,8 г неочищенного кристаллического продукта, который затем перекристаллизовывают из этилового спирта. Температура плавления дималеиндта целевого соединения 161-164 ОС.П р и м е р 71. Получение оптически активных иэомеров 1,2,3,4,4 а,5- гексагидроО-фтор-метил-(2-тиенил)-пираэино(1,2-а) в (1,4)-бензодиазепина.А. Разделение рацемата 1,2,3,4, 4 а,5-гексагидро-фтор-метил- (2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-(1,4) - бензодиазепина.А 1. 8,97 г рацемического 1,2,3,4, 4 а,5-гексадигидро-фтор-метил- (2-тиенил)-пиразино (1,2-а)-(1,4)- бенэодиазепина, полученного в соответствии с примером 42 или 70, и 21,05 г (-)-дибенэоил.-винной кислоты растворяют с целью образования соли в 200 мл этилового спирта при нагревании до температуры кипения раствора с обратным холодильником. Непосредственно после этого раствор разбавляют при перемешивании прибавлением приблизительно 600 мл воды, нагретой до 90 С, после чего растворомедленно охлаждают до 0-5 С, причем преимущественным образом кристаллидуется с пь (+)-ивомрпой формь. Еристдллический продукт отделяют от маточного рд творд филвтровдннем и несколько рдз (15-20) перекристдллизовьвают из этилового спирта до постоянного значения угла врдщения. Непосредственно после этого соль рдстворяют в хлористом метилне, раствор с целью получения свободного основания смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, оргдническую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и удривают. Полученный в виде остатка (-)-иэомер целевого соединения кристаллизуют иэ диэтилового эфира, т.пл. 128-129 С.20Ы 2 0 = -36,30 (с=17, в .етиловом спирте),А 2. Отделенный маточный раствор упаривают в вакууме и полученный остаток, который содержит соль (-)-изомерной формы, вновь кристаллизуют из смеси этилового спирта и воды, Полученное кристаллическое вещество перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и воды до постоянного значения угла вращения. Непосредственнопосле этого соль растворяют в хлористом метилене, раствор с целью выделения свободноо основания обрабатывдют водчым раствором гидроокиси натрия,органическую Фазу отделяют, промываютводой, сушат над сернокислым натриеми упаривают, Полученный в виде остдтка (-)-изомер целевого соединениякристаллизуют из диэтилового эфира,т,пл. 128-129 С.- -356,30 (с=17 в метиловом спирте).Б. Получение оптических изомеров возможно также посредством разделения рацемического 1-(р-хлорэтил)-2-хлор- метил-фтор-(2-тиенил)-2,3-дигидро,4-бензодиазепина (т.пл, 105- 106 С; получение см, пример 70 В) на его иэомеры и последующего взаимодействия этих изомеров с метиламином.Б 1. 85,6 г рацемического 1-(-хлорэтил)-2-хлорметил-фтор-(2-тиенил)-2,3-дигидро,4-бензодиазепинд и 48,8 г (-)-дибензоил.-винной кислоты растворяют до образования соли в этиловом спирте, после чего рдствор выдерживают с целью кристаллизации, причем преимущественным обрдзом выделяется в виде кристаллов соль (-) - изомерной Формы. Обрдзовавдк.еся крис 13 1331таллическое вещество отфильтровываютот маточника и перекристаллизовывдютиз этилового спирта до постоянногозначения угла вращения, Непосредственно после этого соль растворяют в5хлористом метилене, раствор с цельювыделения свободного основания смешивают с водным раствором гидроокисинатрия, органическую фазу отделяют,промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. В результате получают 19 г (-)-изомера. Этосоединение перекристаллизовывают изэтилового спирта. 15Ы 1) = -482,10 (с=17 в этиловомиспирте).Полученный по примеру 2 (-)-изомерный 1-(-хлорэтил)-2-хлорметил-фтор 5-(2-тиенил)-2,3-дигидро,4-бензодиазепин вводят во взаимодействие сметиламином. В результате получают10,3 г (+)-изомера 1,2,3,4,4 а,5 гексагидро-фтор-метил-(2-ти 25енил)-пираэино (1,2-а)-(1,4)-бепзоодиазепина, т.пл. 128-129 С,о 13 т =+359,30 (с=17 в метиловомспирте).Б 2. От полученного выше маточното ЗОраствора отгоняют растворитель, послечего оставшуюся соль растворяют вхлористом метилене. С целью выделен:1 ясвободного основания раствор смешивают с водным раствором гидроокисинатрия, органическую фазу отделяют,промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. Остаток сцелью образования соли с (+)-дибснзоил-винной кислотой растворяют в 40этиловом спирте, после чего растворвыдерживают до кристаллизации образовавшейся соли. Кристаллическое вещество отфильтровывают и перекристаллиэовывают из этилового спирта до постоянного значения угла вращения. Сцелью выделения свободного основаниясоль растворяют в хлористом метиленеи раствор смешивают с водным раствором гидроокиси натрия, органическуюфазу отделяют, промывают водой, сушат над сернокислым натрием и упаривают. В результате получают 21,3 г(+)-изомерной формы 1-(-хлорэтил)2-хлорметил-фтор-(2-тиенил)-2,3 дигидро Н,4-бензодиазепина.Ы 3= +480,50 (с=17 в этиловомИспипте). 1 31 14 Полу че 111 о е о с 11 о влттие вводят вовтлимодейетвиа с метилдмниом по примтру 2 Р. В резутте тлте получают11,8 т (-)-итемсрттстй формы 1,2,3,4,4 а, 5- гекс лгидрс - т 0-фтор-метил(2-тис нил) - пирл типо (1, 2-а) - (1,4) -бенсзодиа тепипд, т.птт. 128-129 С.с 1; = - 356,0 (с=17. в метиловомстттр т е),Фл рмдк отто т ттч е с к не исследования,Острая токсичность.Острую 7-дневную токсичность определяют после одноразового введениявсщества перорально натощак белойХМК-мыши,ЛЛ рдссчитывают через ЕПЧблдгоддря РгоЬтг-анализу.Нейролептические свойства.Определение активной дозы для подавления индуцированного апоморфином -.остояния ползучести (К 1 ессегчегЕд 1 сеп) нд мыши (модифицированный метод Ргогдт; Р. и др. - РзусЬорЬагптдсо 1 с цу 50, 1976, 1-6) .Бс 11 оле.лу 111 т группы по 10 слмцовММВ-м 1,1; й вееом по 18-24 г. Тест-вещество вводят перорально в виде 2 Жнойуспс 111 зии в растворе тилозы. Спустя 60 мин животным вводят подкожнопо 1,11 мг,1 кт д 1111 морфтттта и каждое живсеттто та;чле 11 осле инъекции сажаютп д тлкрьттьтй сверху всртикальный ци 1 титтдр ив 1.1 Р глл,птческой решетки (дилметр 13 ем, тыс.отд 16 см). СпустяО, 0 и 30 мин оценивают состояниеползуче 1 ти животных по следующей точечной систем; 0 - точек - нет лап .нл решетке; 1 - точка - одна или двелапы соприкасаются с решеткой; 2 точки - три или все лапы хватают решеткуили ме,тшь всклрдбкивается,Длет каждой тест-группы трижды устандвттттвдюе сумму точек (наибольшее число точек 20) и берут среднее из трехзначт.ний, чтобы оттределить вызванноетест-вещество 11 поддвление состоянияползучести,Сеттлтттетнт,те (успокаивающие центральную нервнчо сттстему) свойства.ОЕ 1 рсдеетение активной дозы для увеличения ттродсетжительности гексобарбитдльного ндрк 1 -л у мыши (модифицированный метод .етпр 1,М. и др. АгсЬ.1 дС., Р 1 тдгт 1 тас 1 1 у, 193, 1971, 37-47) .Испеле дуют 1 руп 1 ы по 10 самцов мы шей вс-соет по 22-26 г. Тест-вещество вводят -,:ерорлтттттс 1 в виде 2 Х-ной суспензии в рлстетстре тттетстзы. Спустя-Тиен 60 мин животным внутривенно вводят 50 мг/кг натрийгексобарбитала (наркотическая доза). Измеряют длительность потери рефлекса выпрямления5 за одну десятую минуты. Вызванное тест".веществом увеличение продолжительности потери рефлекса определяют путем сравнения с продолжительностью потери рефлекса в случае контрольных животных, обработанных раствором тилоэы и натрийгексобарбиталом без тест- вещества.В табл.2 и 3 приведены результаты испытаний тест-выщества на нейролептическое и седативное действие, а также токсичность. Формула изобретения 20Способ получения (1,2)-анеллированных 1,4-бенэодиаэепинов общей формулы,1 где Х - кислород, сера или группа=Н - КфФгде К, - водород, С -С -алкил,С-С-алкил, замещенный наконце метокси- или оксигруп 35пой, С-С -алкенил или циклопропилметйлрадикал;К 1 водород, С 4 Сз апкил галоидС, -С -алкокси- или нитрогруппа;40К - водород, С-С-алкил илиС-Сз-алкоксигруппа, или К 4и К присоединены к сосед 1ним атомам углерода и совместно означают метилендиоксигруппу;К - если Х - = М - К означаетлюбую из указанных ниже групп а, Ь, с, или если Х - кислород или сера, К означает группу Ь; где К - водород, С-С-алкил,или(хлор;К - водо род или б ром;К ь - С, -С;алкил;и - 0 или, если К - группа аили Ь, также 1,ши их оптических изомеров или кислотно-аддитивных солей, о т л и ч аю щ и й с я тем, что соединение общей формулы 11 или 111 Гч-С2В или их смесь,где К, К , К , и и имеют указанныезначения;7 - галоид,(подвергают взаимодействию с гидроокисью или сульфидом щелочного металла или амином формульК 4 - МН,где К 4 имеет указанные значения,с последующим, в случае необходимости, разделением полученной рацемической смеси целевого продукта на оптические изомеры и выделением целевогопродукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.Таблица