Способ получения замещенной тиомочевины

1 ц 460628 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистицеских РеспубликЕН б 1) Зависимый от патента -2) Заявлено 25,02.72 (21) 1751534/23-43.71; 22.0.71 (31)б 352; 3433 я 32) Приоритет 09.033) Великооритан ыи камите трав СССР обретений рытий асударственн Совета Минис оа делам ив Опубликовано 15.02.75. Бюллетень6Дата опубликования описания 01.12.75 53) УДК 547.496.37:ИностранцыКоллин Эммет и Чэро еликобритания) странная фирма Фрэнч Лабораториз Ли еликобритания) обин Джанеллин) Заявитель Ино Смит Клайн эндтед ЕЩЕННОЙ ТИОМОЧЕВИНЬ Изобретение оия замещеннойфизиологической Известен спос иомочсвины общ бразуег ное геает по жет сомы, тачто о асыщевклю а и мо тероат акоем углее ядроодинтогорыик азные) - водотил, гидрокси.руппа СН 1 - 5 Н - С - ЪН2 нн пакокил, тамин Д г 1 НВ(СИ или Х 1 и Хе могут образовыв меньшей мере, с двумя атом в А, следующее кольцо, напр пиридиновое или частично 20 кольцо; 1 и и - от 0 до 4, и при должна превышать 3 или 4; У - атом серы, кислоро МН; 25 Е - атом кисл Й - водород, т алкиламиноалкил. Согласно изобретению у ния получают взаимодейств 30 формулыать вместе, по ми) входящими имер бензольное,ненасыщенное ем сумма их 1"1, об- сравтособ бщей да пли гр казанные соединеием аминов общей(72) АвторыизобретенияГрэхэм Джон Дурант, Дж 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ носится и области получетиомочевинь 1, обладающей ктивностью.б получения замещенной й формулы где А вместе с атомами углерода и азота представляют собой ненасыщенный гетеро- циклический остаток, имеющий пять или шесть атомов;Х - водород, низший алкил, низшая алкилмеркаптогруппа;п = 2 - 5.К - водород, алкил С 1 - С 4, арпл аралкил, бензоил;взаимодействием аминов с соотвстствующими изотиоциапатами.С целью получения новых соединсни ладающих улучшенными свойствами по нению с известными, предлагается с получения замещенной тиомочсвины о формулы где А имеет т вместе с атомо тероциклическо меньшей мере,5 держать кроме кие как атом се Х, и Хе (оди род, низший ал бензил, галоид,10значение, рода нен , которое атом азот другис геислор ода ые или р рифторме группа, г орода или серы;низший алкил, ацил нли ди,(.н 40 109 в 1 185 в 1 То ке Таблица 6 И-Метил-ч(3-К-тпо) -пропил -тиомочевина Вычислено, % Найдено, % Молекулярная формулаК ъ,Н 22,9 СвН 1 в 11 Л 44,5 1-Метил.2-и мида золил2-Тиазолил 2.Пиридил 5 Амино 2 (134 -тиадиазолил) 26,3 37 6,5 6,6 26,2 23,1 44,2 17,0 15,1 26,6 38 39 40 38,6 43,4 31,5 38,9 23,0 36,1 5,3 6,0 5,0 Ыз 5 зС 1 оН 1 зЧз 52 НСС 7 Н 1 з 1 зЯз 16,9 15,1 26,2 38,8 43,2 31,9 5,3 58 5,0 38,9 23,1 36,5 Пример 41. И-Метил-М- (2-оксазолил)-тиопропил -тиомочевинаСтадия 1. 90 мл соляной кислоты прибавляют к раствору тиоцианата калия в этаноле (1,8 л) при перемешивании. Отфильтровывают от неорганического материала, прибавляют 35,9 г гликолевого альдегида и полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч.Концентрируют раствор, затем охлаждают. Образуется белый твердый продукт, который после перекристаллизации из этанола дает 30 г оксазол-тиола, плавящегося при 143 - 144 С.Стадия 2, 13,4 г 3-бромпропилфталимида прибавляют к перемешиваемому раствору этилата натрия (полученному из 1,15 г натрия) и 5,1 г оксазол-тиола в 100 мл этанола. Полученный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2,5 ч и концентрируют при пониженном давлении, Остаток растирают со 100 мл воды для получения 14 г 2- (3-фталимидопропилтио) -оксазола, плавящегося при 101 С.После перекристаллизации из этанола получа ют чистый оксазол, плавящийся при 102 -103 С,Стадия 3. 5,3 г гидразингидрата осторожноприбавляют к раствору 10 г 2- (3-фталимидопропилтио) -оксазола в 179 мл этанола при перемешивании, Раствор после этого нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 25 мин, Охлаждают и отфильтровывают от фталгидразида, затем фильтрат концентрируют при пониженном 5 давлении и остаток повторно выпаривают придобавлении этанола для получения сырого 2 - (3-аминопропилтио) - оксазола, который дважды промывают диэтиловым эфиром и ра.створяют в 60 мл этанола, Прибавляют 2,54 г метилизотиоцианата и раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Охлаждают, фильт.21рованием удаляют нерастворимый материал, фильтрат концентрируют до образования масла, которое хроматографируют на колонке силикагеля, используя в качестве элюента этилацетат. Образовавшийся продукт кристаллизучот из смеси этанола, диэтилового эфира и н-гексана для получения 2,4 г К-метил-К 3- (2-оксазолил) -тиопропил -тиомочевины, плавящейся при 43 - 45 С.Найдено, оо: С 41,7; Н 5,9; К 18,3; Ь 27,5.С 8 НЗК 352,Вычислено, /о; С 41,5; Н 5,7; К 18,2; 5 27,7.П р и м е р 42, Х-Метил-К- (4-метил- -2-оксазолил) -тиопропил -тиомочевинаСтадия 1. Реакцию между 5,8 г 4-метилок. сазол-тиола и 13,4 г 3-бромпропилфталимида проводят в условиях, описанных в примере 41, и получают 14 г 4-метил- (3-фталимидопропилтио) -оксазола, плавящегося при 92 - 93 С (этанол - диэтиловый эфир).Стадия 2. При обработке 3,0 г фталимидного соединения 1,53 г гидразина с последующим взаимодействием непосредственно с 0,73 г метилизотиоцианата в условиях, описанных в примере 41, получают 1,0 г К-метил- -К - (4-метил -оксазолил) - тиопропил- -тиомочсвины, плавящейся при 73 - 74 С (из этаноладиэтилового эфира - и-гсксана).Найдено, оо: С 44,0; 1.1 6,2; К 17,1; 8 25,9, СЗНЗК 32.Вычислено, %: С 44,1; Н 6,2; К 17,1; Ь 26,1.П р и м ер 43. К-Метил-К- (4-имидазолилметокси) -этил -тиомочевинаСтадия 1. Псрсмешиваемую суспснзию 14,7 г 4- (2-хлорэтоксиметил) -имидазола в форме гидрохлорида и 9,8 г азида натрия в 103 мл безводного диметилформамнда выдерживают при 95 С 5 ч, азид осаждается при выдержке в течение ночи нри комнатной температуре. Разбавляют водой, фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток очищают методом хроматографии па безводной колонке окиси алюминия, применяя этанол, Продукт выщелачивают 6,5 г карбоната калия в 3 мл воды и безводный остаток экстрагируют изопропиловым спиртом (три раза по 50 мл). Прн концентрировании экстракга получают 7,2 г 4- (2-азидоэтоксиметил) -нмидазола, При гидрировании 7,2 г азидного соединения в среде 142 мл изопропнлового спирта на катализаторе - 3,0 г окиси платины - получают 6,48 г 4- (2-аминоэтоксимстнл) -имидазола. Проба монопикрата моногидрохлорида плавится при 139 - 140 С (из нитромстана),Найдено, о; С 35,4; 1-1 3,8; К 20,6; С 8,8.С 2 НдК,О 8 НС 1,Вычислено, %; С 35,4; Н 3,7; К 20,7; С 8,7, Стадия 2. 2,24 г 4- (2-аминоэтоксиметил)- -имидазола вводят в реакцию с 1,21 г метилизотиоцианата в 25 мл изопропилового спирта обычным способом. Сырой продукт очищают методом хроматографии на бумаге на колонке силикагеля, используя в качестве элюента этилацетат, а затем на колонке безводной окиси алюминия, используя в качестве элю 22ента хлороформ. Конечный продукт пере.кристаллизовывают из этилацетата для получения 0,80 г К-метил-К- (4-имидазолилме токси) -этил -тиомочевины, плавящейся при 5 96 - 98 С.Найдено, ого; С 44,6; Н 6,5; К 26,0; Я 14,7.С 8 Н 4 К 4 ОЬ.Вычислено, /о: С 44,8; Н 6,6; К 26,2; Б 15,0.П р и м е р 44. К-Метил-К- (2-пири.10 диламино) -пропил -тиомочевинаРаствор 2,74 г 2- (3-аминопропиламино) -пи.ридина и 1,46 г метилизотиоцианата в 50 мл изопропилового спирта перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Кон.15 центрируют, затем растирают остаток с метилэтилкетоном, получают сырой продукт, который перекристаллизовывают из водного этанола, образуется 2,45 г К-метил-К- (2- -пиридиламино) -пропил -тиомочевины, пла.20 вящейся при 134 - 135 С.Найдено, %: С 53,4; Н 7,2; К 25,0; 5 14,3.СоН 8 К 45.Вычислено, %: С 53,5; Н 7,2; К 25,0; 5 14,3.П р и м е р 45. К-Метил- К-/(4-метил -5-имидазолил -метилтио/-этил -тиомочевинаСмесь 5,1 г 4-метил- (2-аминоэтил) -тиометил -имидазола и 2,0 г метилизоцианата в ацетонитриле нагревают при 100 С в автоклаве в течение 18 ч. После охлаждения получен ный твердый продукт собирают и перекристаллизовывают из смеси изопропилового спирта и ацетонитрила для получения 4,0 г К-метил-К-/(4-метил-имидазолил) -метилтио/-этил -тпомочевины, плавящейся при з 5 158 - 159 С.11 айдено, "/о; С 47,5; 11 7,1; К 21,5; Я 14,1, С 9 Н 8 К 40 Я.Вычислено, оо; С 47,3; Н 7,1; К 24,5; Я 14,0,40 П р и м е р 46. К-Метил.К- /2- (5-тиазо.лил) -метилтио/-этил -тиомочевннаСтадия 1. Реакцию между 2,01 г 5-оксиметилтиазола и 1,99 г гидрохлорида цистеамина в водной бромистоводородной кислоте45 проводят аналогично описанному в примере 1,стадия 1, для получения 4,85 г 5- (2-аминоэтил) -тиометил -тиазола в форме дигидробромида, плавящегося при 191 - 194 С (из мс.танола).50 Стадия 2. При реакции между 2,2 г 5- (2-аминоэтил) -тиометил -тиазола и 0,94 г метилизотиоцианата в сред 10 мл этанола полу- чают тиомочевину, которую очищают методомхроматографии на колонке силикагеля, ис 55 пользуя в качестве элюента этилацетат. Послеперекристаллизации из смеси изопропилацетата, метилэтилкетопа и диэтилового эфираполучают 2,1 г К-метил-К- /2- (5-тиазолил)- -метилтио/-этил -тиомочевины, плавящейся50 при 86 - 88 С,Найдено, %; С 38,6; 1-1 5,4; К 16,19; Я 38,6.С 8 НзКззВычислено, "/о; С 38,8; Н 5,3; К 17,0; Ь 38,9.П р им е р 47. К-Летил-Х- /2- (2-пири 65 дил) -метилтио/-этил -мочевина(СНД 1. - 1 - (СН 2 гп - ЖН - ,40 Составитель Л. ЕпишинаТехред Т. Миронова Корректор А Галахова Редактор Е. Хорина Подписное Заказ 4362 Изд.1325 Тираж 529ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам, изобретений и открытийМооква, Ж.35, Раушская наб д, 4/5 МОТ, Загорский филиал 23При взаимодействии 7,0 г 2- 1(2-аминоэтил) -тиометил -пиридипа и 2,7 г метилизоцианата, проведенном, как описано в примере 45, получают К-метилх/2- (2-пиридил)- -метилтио/-этпл -мочевнну, плавящуюся при 63 - 66 С (пз ацетопитрила диэтилового эфира).П р и м е р 48. М/2- (4-метил-имидазолил) -метилтио/-этил -мочевинаРаствор 3,33 г дигидробромида 4-метил- -1(2-аминоэтил) -тиометил -имидазола, 0,811 г цианата калия и 0,69 г карбоната калия в 30 мл воды нагревают при 80 - 90 С в течение 3 ч. концентрируют при пониженном давлении и экстрагируют остаток к-пропанолом, получают сырой продукт, который хроматографируют на колонке с силикагелем, используя смесь этилацетата и этанола (5: 1) в качестве элюепта. Перекристаллизацией из смеси эгрира и изопропилового спирта и затем из ацетонитрила получают 0,8 г 1 х 1- /2- (4-метил- -5-имидазолил) - метилтио/-этил - мочевины, т. пл. 148 - 149 С.Найдено, %: С 44,6; Н 6,5; 1 х 1 25,7; Б 15,0.Вычислено, %, С 44,8; Н 6,6; 1 х 1 26,1; Я 15,0,Способ получения замещенной тиомочевины общей формулы С- (СИ, (СН-1 Н-СХ. А где А имеет такое значение, что образует вместе с атомом углерода ненасыщенное гетероциклическое ядро, которое включает, по меньшей мере, один атом азота и может содержать кроме того другие гетероатомы, такие как атом серы и кислорода;Х 1 и Х 2 (одинаковые или разные) - водород, низший алкил, трифторметил, гидроксил, бснзил, галоид, аминогруппа, группа 24илп Х, и Х могут образовывать вместе, поменьшей мере, с двумя атомами, входящимив А, следующее кольцо, например бензольное,пиридиновое или частично ненасыщенное5 кольцо;/ и пг - от 0 до 4, причем сумма их недолжна превышать 3 или 4;У - атом серы, кислорода или группа ИН;Е - атом кислорода или серы;10 Й - водород, низший алкил, ацил илидиалкиламиноалкил, отличающийся тем, чтоамин общей формулы Х 1С (СН 21 У; (СН 2 171 МНХг А где Х Х А, У, 1 и т имеют указанные значения,20 подвергают взаимодействию с изотиоцианатами общей формулыЕ,ВСЕгде Й, и Е имеют указанные значения,с последующим выделением целевого про 25 дукта известными приемами.Приоритет по признакам:09.03.71 - А имеет такое значение, что образует вместе с атомом углерода ненасыщенное гетероциклическое ядро, которое вклю 30 чает, по меньшей мере, один атом азота и может содержать кроме того другие гетероатомы, например атом серы, кислорода; Х, и Хв -водород, низший алкил, бензил, галоид; 1 -от 1 до 4; т - от 2 до 4, причем 1 + т не35 должно превышать 3 или 4; У - атом серы,кислорода пли группа 1 х 1 Н; 111 - водород, низший алкил, ацил,22.07.71 - Х 1 и Х 2 - группа или Х, и Хв могут образовывать вместе, по меньшей мере, с двумя атомами, входящими 45 в А, следующее кольцо; К 1 - диалкиламиноалкил.25.02.72 - Х 1 и Х (одинаковые или разные) - трифторметилгидроксил, аминогруппа; / - 0; т - отОдо 1.где Хь Хъ Л У, / и и имеют указанные значения;с изотиоцианатами общей формулы К,ВСЕгде й, и Е имеют указанные значения.П р и м е р 1. Х-Метилч-/(4-имидазолил) -метилтио/-этил -тиомочевинаСтадия 1. Л, Раствор 67 г гидрохлорида 4(5)-оксиметилимидазола и 56,8 г гидрохлорида цистеамина в 1 л 40%-ной водной бромистоводородной кислоты нагревают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником, После охлаждения раствор выпаривают досуха и остаточное твердое вещество промывают смесью этанола и диэтилового эфира для получения 156 г 4(5)- (2- аминоэтил) -тиометил -имидазола в форме гидробромида, плавящегося при 178 - 179 С.Б. 2 г фталимидоэтантиола прибавляют порциями при перемешивапии к раствору этилата натрия (приготовленному из 0,23 г натрия) в 20 мл этанола при 0 С в атмосфере азота. После перемешивания при 0 С еще в течение 2,5 ч полученный желтый раствор охлаждают в бане из льда с солью и к нему по каплям прибавляют раствор 0,76 г гидрохло. рида 4(5)-хлорметилимидазола в 5 мл этанола в течение 10 мип. Кончив прибавлять, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение почи, затем подкпсляют раствором хлористого водорода в этанолс и выпаривают досуха, При прибавлении воды осаждается 0,6 г непрореагировавшего фталимидоэтантиола, который отделяют фильтрованием. Фильтрат концентрируют и подщелачивают водным раствором бикарбоната натрия для получения белого осадка, который после перекристаллизации из водного этанола образует 0,75 г 4(5)- 2-(фталимидоэтил)-тио. метил -имидазола, плавящегося при 136 - 137 С, Перемешиваемую смесь 0,62 г фтал. имидопроизводного с 40 мл 48%-ной водной бромистоводородной кислоты выдерживают в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения до 0 С полученный прозрачный раствор фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. После перекристаллизацпи остатка из этанола получают 0,52 г дигидробромида 4(5)- 2- (2-аминоэтил) -тиометил -имидазола, плавящегося при 178 - 179 С.В, 118,8 г суспензии гидрохлорида цистеамина в 200 мл этанола высушивают над молекулярным ситом (прибавляют порциями при 0 С к раствору этилата натрия, приготовленному из 48 г натрия в 1 л этанола) в атмосфере азота, После перемешивания при 0 С в течение дальнейших 2 ч прибавляют по каплям за период 45 мин прп температуре, поддерживаемой в интервале 1+ 2 С раствор 80 г 10 15 20 25 Зо З 5 40 45 50 55 00 65 4гидрохлорида 4(5) - хлорметилимидазола в 400 мл этанола, Кончив прибавлять, смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, фильтруют и фильтрат подкисляют концентрированной соляной кислотой. После этого раствор выпаривают досуха, остаток растворяют в 1 л этанола и прибавляют раствор избытка пикриновой кислоты в горячем этаноле, Полученный сырец-пикрат растворяют в 2,7 л воды и после декантации от нерастворимого масла раствору дают охладиться для образования дипикрата 4(5)- (2.-аминоэтил) -тиометил -имидазола, плавяще гося при 194 в 1 С. После обработки дипикрата водной бромистоводородной кислотой с последующей экстракцией толуолом получают дигидробромид, плавящийся при 178 - 179 С после выпаривания досуха и перекристаллизации сырого остатка из этанола.Стадия 2. Раствор 10 г дигидробромида 4(5) - (2-аминоэтил) - тиометил - имидазола в 25 мл воды подщелачивают до рН 11, прибавляя раствор 8,7 г карбоната калия в 25 мл воды. Полученный раствор выпаривают досуха, экстрагируют изопропиловым спиртом и следы воды удаляют в форме азеотропной смеси с изопропиловым спиртом. Остаточный амин экстрагируют для отделения от неорганических материалов изопропиловым спиртом, экстракты концентрируют до ооъема около 70 мл и прибавляют раствор 2,3 г метилизотиоцианата в 5 мл изопропилового спирта. После этого реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1,5 ч и после охлаждения выпаривают досуха. Остаточное масло растворяют в ацетоне, раствор фильтруют для удаления следов неорганических материалов и фильтрат концентрируют для получения 4,1 г К-метил-х-/(4-имидазолил) -метилтио/-этил-тиомочевины, плавящейся при 96 - 98 С. Проба этого материала после перекристаллизаци из ацетона имеет т. пл. 98 - 99 С.Найдено, %: С 41,8; Н 6,4; М 24,4; Я 27,6.С 8 Н 4 И 54Вычислено, %: С 41,7; Н 6,1; М 24,3; 5 27,8.П р и м е р 2. М-Метил-Х-/(5-метил- -имидазолил) -метилтио/-этил - тиомочевинаСтадия 1. Л. Смесь 30,0 г гидрохлорида 4- -оксиметил-метилимидазола и 23,0 г гидрохлорида цистеамина в 200 мл уксусной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения до 15 - 20 С кристаллизующийся твердый продукт собирают и промывают изопропиловым спиртом для получения 45,5 г дигидрохлорида 4-метил- (2-аминоэтил)- -тиометил -имидазола, плавящегося при 189 - 192"С.Б. Раствор 30,0 г гидрохлорида 4-оксиметил-метилимидазола и 23,0 г гидрохлорида цистеамина в 450 мл концентрированной водной соляной кислоты нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 17 ч. После концентрирования и пов460628 Таблица 1 Геп 1 - СНг - Я - СНгСНг 1 ЧН - С - ЫНС 1-1 гБ Т. пл. продукта, С Т. пл. Ю полупродукта, С Пример Растворитель Геп н,Н 11, у 1 187 в 1 Водный этанол Бромид Изопропилацетатдиэтиловыйэфир Пикрат 170 -172,5 131 в 1 Водный этанол Бромид торного выпаривания с водой получают остаток, который растворяют в изопропиловом спирте, концентрируют до малого объема и охлаждают для получения 40,6 г дигидрохлорида 4-метил- (2-аминоэтил) -тиометил- -имидазола, плавящегося при 185 - 19 ГС.В, Смесь 15,0 г гидрохлорида 4-оксиметил- -5-метилимидазола и 11,5 г гидрохлорида цистеамина и 225 мл 48 о-ного раствора бромистого водорода в уксусной кислоте нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 7 ч. Г 1 осле охлаждения получают 21,6 г дигидробромида 4-метил- -1(2-аминоэтил) -тиометил -имидазола, плавящегося при 208 - 211 С.Стадия 2. 7,75 г карбоната калия прибавляют к раствору 14,6 г дигидрохлорида 4-метил- 1(2-аминоэтил) -тиометил-имидазола в 120 мл воды, Раствор выдерживают при комнатной температуре в тсченис 15 мин и прибавляют 5,15 г мстилизотиоцианата. После нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин раствор медленно охлаждают до 5 С,Собирают 13,1 г продукта, перскристаллизовывают его из воды для получения Х-метил- -Х-/(5-метил -имидазолил) - метилтио- -этил-тиомочевины, плавящейся при 150 - 152 С.Найдено Ъ: С 44,5; Н 6,7; М 23,0; Я 26,2, СэН 1 аИ 48 гВычислено, %: С 44,2; Н б,б; Х 22,9; Ь 26,2, П р и м е р ы 3 - 27. Двухстадийными способами, сходными с описанными в примере 1, приготовлены тиомочевины формулыГегп- - СН 2 - 5 - СНгСНгМН - С - МНСН,в которой символ Гепт имеет значения, указанные в приведенной ниже табл. 1. В табл. 1 6и 2 приведены также растворитель, из которого осуществляется перекристаллизация продукта, температура плавления продукта иданные элементарного анализа, и также температура плавления соответствующего полупродукта - соли амина формулыГегп - СНг - 8 - СНгСНгМ 1-1. 2 НЮв которой 1 Ч представляет собой пикрат- илибромид-анионы, приведенные в той же таб 10 лице,Исходные материалы, описываемые формулой Гегп - СНЯ, в которой символ Я представляет собой гидроксильную группу, атомгалоида или метоксильную группу, представ 15 ляют собой все известные соединения, за исключением использованных в примерах 3 -5, 14 и 26, получение этих соединений описанопосле табл. 1 и 2, В каждом случае исходныйматериал вводят в реакцшо с гидрохлоридом20 цистеамина в водной бромистоводороднойкислоте, как это описано в примере 1, стадия1, А, 1 ам, где необходимо, полученный амшочищают, превращая в пикрат с последующейобработкой соляной или бромистоводороднойкислотой и удалением пикриновой кислоты,получают соответствующий гидрохлорид илпгидробромид (как описано в примере 1, стадия 1, В). Гидрохлорид или гидробромид превращают в свободное основание, прибавляя карбопат калия с последующим концентрированием и экстракцией изопропанолом или смссью диэтилового эфира и этанола (3: 1); получают экстракт, который вводят в реакцшо с мстилизотиоцианатом в подходящем растворителе в условиях, сходных с описанными в примере 1, стадия 2. Полученные тиомочевины, в тех случаях, когда они способны к кристал лизации, псрекристаллизовывают из растворителя, приведенного в табл. 1.460628 Т. пл, продукта, С Пример Гев Растворитель Лцетошп рил 152 в 1 119 в 1 Вода 114 в 1 76 - 78 Ь ро мид 195 -197 Этилацетат - петролейныйэфир 114 в 1 1 О Пикрат 172 -174 Изоиропилацетат - этанол 105 в 1 Бромид 96 - 98 12 Вода Бромид 97 - 99 13 Этянол - диэтиловый эфир Бромид 154 в 1 Бромид 175177 Вода Броми 1 153 -154 114 в 1 16 Изоиропилацетат - изопро.панол 78 - 80,5 17 18 Г=Ч НМ М СН, Т. пл, % полупродукта С Бромид 180 -182 Бромид 181 182 Бромид 196 -198 Бромид 144 -147,5 Бромид 197 -203 Бромид 191 -193 Метплэтилкетон Изопропилацетат Изопропилацетат Продолжение табл, 1460628 Продолжение табл, 1 Т. пл. продукта, ОС Т. пл, % полупродукта, фС Пример Растаоритель Гесп Бромид 17 -173 19 С Изо про пила цетат 20 Бромид 188 -189 82 - 83 21 Метанол - диэтпловый эфир Бромид 188 -187 78 - 80 с/ 22 Бромид 236 -238 23 Вода Бромид 231 -232 130 в 1 Ацетон - днэтиловый эфир Пинрат 145 -148 1 О в 1 Г 25 Иаопропанол-нэопропнлацстат Бромид с 42245 187 в 1 Изопронилацетат - этилаце.тат Бромнд 108 в 1 с я 27 Бромид 229 -232 Водный этанол 43 в 1 Получение исходных материалов для примеров 3 - 5, 14 и 26.Гидрохлорид 4-этил-оксиметилимидазола пример 3).28 б г хлористого сульфурила прибавляют по каплям к раствору 300 г этил-оксопентаноата в 250 мл хлороформа при 10 - 15 С Кончив прибавлять, смесь перевешиваот в течение ночи при комнатной температуре, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 0,5 ч и охлаждают. После промывания водоп, раствором бикарбоната натрия н водой раствор сугндт ндд сульфатом натрия, концентрируют и фрдкцнонируют для получения этил-хлор-оксопентанодта, кипящего при 94 - 9 бС (14 мм рт, ст.1.Смесь 178 г этил-.спор-З-оксопентанодтд,450 г свежеперегнанного формампда и 38 мл воды нагревают при 140 - 148 С, д затем охлассдаот и прибавляют к разбавленной соля.ной кислоте, После декантдц для отделения Г 0 от нерастворимого материала рас 1 вор подщелачивают гидратом окиси аммония, получают твердый продукт, который после псрекрнсталН 5,0 21,4 С 1 оНАЯг2-пикролонат 12,3 5,1 46,0 21,2 12,1 48,5 23,5 7,6 7,4 20,6 23,6 20,8 56,0 20,0 62 175 С 1 зНго)Ч 48 гСвНВгХз 8 гСоН 1 вЧЯгСвН 1 вХ,5 г 56,2 17,8 20,0 20,7 31,1 4,4 18,1 20,4 31,1 18,1 26,2 44,0 6,6 22,9 259 22,7 44,2 26,2 22,8 22,9 445 25,7 44,2 6,1 6,8 9 10 27,8 26,2 41,8 44,5 Г,1 6,6 24,3 23,0 27,9 26,2 41,7 44,2 24,3 23,0 СвН,ч",8 г СоН 1 Ы 48 г 24,8 6,8 21,6 7,0 21,7 46,5 24,8 С 1 оН 1 вч 48 гС 18 г СгН,ЛзЯг СвН 1 з 1 ЧзЯг 12 23,0 19,9 5,3 38,8 5,4 20,1 38,6 22,6 57 13 30,3 27,7 36,3 30,36,1 57 28,0 26,1 39,2 28,5 39,3 14 6,0 6,2 26,2 28,7 15 16 17 18 19 23,7 17,0 17,2 17,3 16,2 41,7 38,8 38,8 49,8 517 6,1 5,3 5,3 6,3 6,7 41,9 38,8 38,8 49,4 51,4 24,3 17,0 17,0 17,4 6,1 5,4 5,3 6,3 6,5 СвН 1 з 1 з 5 зСвН 1 з"гз 5 зС 10 Н 15 чз 82С 11 Нп)чззг 38,9 38,9 26,6 25,1 38,9 38,7 26,2 24,8 25,1 51,8 16,6 517 6 г 21,6 7,0 20 6,7 Сп Н 1 гМз 8 г 26,6 26,6 24,9 26,5 26,3 24,8 49,849,8 46,7 17,3 17,3 16,1 6,3 6,3 5,9 17,4 1,4 16,3 21 22 23 49,3 49,9 46,4 6,2 6,5 5,9 СНи 1 чзЯг С,оН,зХз 8 г С 1 оН з 1 Чз 8 г 26,3 22,5 26,5 22,9 5,9 58 23,0 19,9 44,6 51,4 5,8 5,8 23,1 20,0 445 51,3 СвН 1 МЯг СггН:в ЧЛг 22,5 7,1 22,3 7,1 50,7 19,6 50,7 19,7 СгНго 1448 г 5,0 5,0 26,6 36,5 27 36,2 32,0 32,0 26,7 Сг Н в)з Яз и водой. После сушки над безводным сульфатом кальция раствор выпаривают для получения 112 г этил-оксимино-метил-оксопентаноата в форме масла-сырца,Раствор 219 г этого оксиминокетона в 280 мл этанола прибавляют к суспензии предварительно восстановленного палладизированного древесного угля (10 г, 10%-ный) в 1 л этанола и насыщенному раствору хлористого водорода в этаноле (512 мл) и смесь гидрируют при комнатной температуре и давлении до поглощения теоретического количества водорода. Смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и прибавляют этилацетат для получения 230,6 г гидрохлорида этил-амино- -4-метил-оксопентаноата, плавящегося при 129 - 131 С (с разложением), 50,5 г этого аминокетона растворяют в 180 мл повторно перегнанного формамида и раствор нагревают при 120 С в течение 2 ч, при 130 С в течение 1 ч при 140 С в течение 2 ч. После охлажде 10 20 лизации из водного этанола и смеси этанола и этилацетата образует 29 г 4-этил-карбэтоксиимидазола, плавящегося при 170 - 172 С, 14 г этого сложного эфира восстанавливают 4,6 г гидрида лития - алюминия в тетрагидрофуране и затем обрабатывают хлористым водородом для получения 10,6 г гидрохлорида 4-этил-оксиметилимидазола, плавящегося при 141 - 143 С (из изопропилового спирта - диэтилового эфира),Гидрохлорид-изопропил - 5 - оксиметилимидазола (пример 4)Раствор 43,8 г нитрата натрия в 92 мл воды прибавляют при перемешивании к раствору 100,3 г этилизобутирилацетата в 80 мл уксусной кислоты при 0 С, После перемепгивапия при 0 С в течение 30 мип, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч прибавляют 100 мл воды и смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия 5-Этнл.4.и мида. золил5-Изопропил- -имидазолил5-Бензил.4-и мидазолил5-Бром.4 имидазолил2-Мети 1-4-и мидазолил1-Метил-имндазолил2-Имидазолил .Метил.2-имидазолнл2,5-Ди метл л- -имидазолил5-Хлор.1-метнл- -2-пмидазолил1- (1,2,4-Триазолил)4-Метил- 1,2,4- -триазолил)3-Пиразолил 2-Тиазолил 4-Тиазолил 2-Пиридпл З.Метил-пиридпл6-Метил.пиридилЗ.Пиридил 4-Пиридил З-Окси.пиридил3-Пиридазипил2-Бензпмидазо 5,6,7,8.Тетрагидроимндазо. (1,5-а)- -пиридил5- (2-Лмино,3,4.10 1 Б 20 25 30 40 45 5055 60 65 13ния смесь фильтруют и кристаллический продукт промывают водой для получения 22 гэтил-изопропил-карбэтоксиимидазола, плавящегося при 177 - 178 С.108 г этого сложного эфира помещают ваппарат Сокслета и восстанавливают 34,5 ггидрида лития - алюминия в тетрагидрофуране для получения 62,3 г 4-оксиметил-изопропилимидазола, плавящегося при 121 - 123 С.Гидрохлорид 4-бензил-оксиметилимидазола (пример 5).Проводят реакцию между 10,3 г этил-оксо-фенилбутирата и нитритом натрия с последующим восстановлением 10,8 г сырогоэтил-оксиамино-оксо - 4 - фенилбутирата,как это было описано для примера 4, для получения 8,5 г гидрохлорида этил-амино-оксо-фенилбутирата, плавящегося при 150 -153 С. Температура плавления пробы, отобранной для анализа и перекристаллизованной из смеси этанола и этилацетата, 154 - 155 С,При реакции между 160 г этого аминокетона и 480 мл формамида, осуществляемой,как описано для примера 4, образуется 75 г4-бензил-карбэтоксимидазола, плавящегосяпри 168,5 - 169,5 С. При восстановлении этогосложного эфира 6,4 г гидрида лития - алюминия в 600 мл тетрагидрофурана с последующим прибавлением воды, фильтрованием иподкислением фильтрата этанольным раствором хлористого водорода получают 22,9 г гидрохлорида 4-бензил-оксиметилимидазола,плавящегося при 149 - 151 С после концентрирования и прабавления этилацетата.4-Метил-оксиметил,2,4 -триазол (пример 14)57 г эпоксиацетилхлорида медленно прибавляют к перемешиваемому раствору 53,5 г4-метилтиосемикарбазида в 500 мл безводного пиридина при 0 - 5"С, Смеси дают достиг.нуть комнатной температуры и перемешиваютв течение 18 ч, После концентрирования припониженном давлении остаток обрабатывают21,4 г раствора натрия в 500 мл этанола исмесь нагревают при температуре кипения собратным холодильником в течение 24 ч. После концентрирования и подкисления солянойкислотой получают твердое вещество, Послечастичного концентрирования твердое вещество собирают и перекристаллизовывают изэтилацетата для получения 53 г 3-этоксиметил-метил,2,4-триазолин-тиона, плавящегося при 137 - 138 С.44 г тиона десульфурируют, медленно прибавляя к раствору, приготовленному из 75 млазотной кислоты, 150 мл воды и 1,5 г нитританатрия при 15 - 20 С, После последующегоподщелачивания карбонатом натрия и концентрирования остаток экстрагируют смесью этанола и диэтилового эфира (1: 1) и перегоняют для получения 30 г 3-этоксиметил-метил,2,4-триазола, кипящего при 154 - 156 С(0,05 мм рт. ст.). 15 г указанного соединениярастворяют в 150 мл 48%-ной водной броми 14стоводородной кислоты и нагревают при тем. пературе кипения с обратным холодильником в течение 24 ч, концентрируют до получения сухого продукта и полученный продукт непосредственно употребляют при реакции с гидрохлоридом цистеамина и бромистоводородной кислотой.3-Оксиметил - 5,6,7,8 - тетрагидроимидазол.-(1,5-а)-пиридин (пример 26)Раствор 1,58 М и-бутиллития в 49 мл и-гексана прибавляют в течение 0,5 ч к перемешиваемому раствору 8,9 г 5,6,7,8-тетрагидроимидазо- (1,5.а) -пиридина в безводном диэтиловом эфире при - 60 С в атмосфере азота. Через 3 ч через раствор, приобретший красный цвет, пропускают газообразный формальдегид, образующийся при термической конденсации (разложении) параформа. Смеси дают нагреться до комнатной температуры в течение ночи, подкисляют соляной кислотой и экстрагируют хлороформом. Водный слой подщелачивают избытком насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагируют хлороформом. После концентрирования и перекристаллизации остатка из смеси этанола, этилацетата и петролейного эфира получают 7,7 г 3- -оксиметил,6,7,8-тетрагидроим идазо- (1,5-а) .-пиридина, плавящегося при 188 - 189 С.П р и м е р ы 28 - 30. Для получения соединений формулы использу(от двухстадийныйц 11 ц г г т(-сн Б(сн 1 чнс-жв,Ьспособ, описанный в примерах 3 - 27, В указанной формуле К, имеет значения, приведенные в табл. 3. В каждом случае полупродукт (амин) имеет формулуВ табл. 3 и 4 помещены величины пг и К(, растворитель, применяемый при перекристаллизации, точка плавления и результаты элементарного анализа каждого продукта.П р и м е р 31, Дигидройодид И-Метил-М- -2-/2- (4-имидазолил) -этил/-тиоэтил -тиомочевиныСтадия 1. Раствор 13,6 г гидрохлорида 4(5)-(2-хлорэтил) -имидазола и 9,3 г гидрохлорида цистеамина в 100 мл дистиллированной воды прибавляют за 30 мин к перемешиваемому раствору 15,8 г 85%-ного гидрата окиси калия в 40 мл воды при комнатной температуре в атмосфере азота. Кончив прибавлять раствор, нагревают в течение 4 ч при 50 С, Периодически прибавляют по несколько капель растора гидрата окиси калия, чтобы величина рН реакционной смеси не опустилась ниже 11, После этого реакционную смесь подкисляют 2 н. раствором соляной кислоты,а о и т а г о Д о Дг. а118 - 120 СН ,Х 48 г Вода 3 СНз ПропилЗтилЗтил Метил 28 2 СгН 52 СНгСН,Х(СНг) г Этил2-Димегил -зминозтил 29 30 128 в 1 97 - 99,5 148 г С 1 Нг 1 йг ЬгИзопропилацетат - ди.этиловыйэфир Таблица 4 К-К н -ИК -(4.имидазолилметилтио)-К п 1. -тиоиочевина Наидено, % Вычислено, % а 3 ж а дт 44,0 442 46,1 22,9 23,2 24,7 25,7 26,4 22,2 28 29 30 6,7 6,9 7,6 44,2 44,2 46,0 6,6 6,6 7,4 22,9 22,9 24,4 26,2 26,2 22,3 выпаривают досуха при пониженном давлении и следы воды удаляют азеотропной отгонкой с и-пропанолом, Остаток экстрагируют несколькими порциями изопропилового спирта и объединенные экстракты прибавляют к горячему раствору пикриновой кислоты в изопропиловом спирте. После охлаждения получают 42,3 г дипикрата 4(5)- 2- (2-аминоэтил) -тиоэтил -имидазола, плавящегося при 225 в 2 С.Стадия 2. Указанный дипикрат превращают в дигидрохлорид, прибавляя 200 мл концентрированной соляной кислоты с последующей экстракцией толуолом (5 раз по 50 мл). Водный раствор выпаривают досуха, остаток растворяют в воде и раствор подщелачивают, прибавляя водный раствор карбоната калил.Полученную смесь после этого выпаривают досуха и остаток экстрагируют н-пропанолом для получения сырого основания 4(5)- 2- (2- аминоэтил) -тиоэтил -имидазола после удаления и-пропанола. Раствор 3,3 г этого основания и 1,9 г метилизотиоцианата в 15 мл этанола нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения раствор выпаривают досуха и остаток хроматографируют на силикагеле. После элюирования смесью этилацетата и метанола (3:2) и выпаривания соответствующих средних фракций получают маслянистый остаток, который подкисляют 64%-ной водной йодистоводородной кислотой. После проведения ряда декантаций при помощи диэтилового эфира получают желтый осадок, который после промывания ацетонитрилом и затем диэтиловым эфиром образует дигидро. 30 йодид И-метил-К- (4-имидазолил) -этил)- -тиоэтил-тиомочевины, плавящийся при 143 - 145 С (не вполне белое вещество).Найдено, %: С 21,6; Н 3,7; М 11,1; Я 12,9;1 50,7.35 СзН 1 вК 45 з 2 Н 1.Вычислено, %: С 21,6; Н 3,6; 1 м 11,2; Я 12,8;1 50,7.П р и м ер 32. Х- (4-Имидазолилметилтио) -этил- -тиомочевина,40 Стадия 1. Раствор 6,0 г 4(5)- (2-аминоэтил) -тиометил -имидазола и 6,0 г бензоилизотиоцианата в 150 мл хлороформа нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После концентри рования и перекристаллизации из смеси этилацетата и изопропилацетата получают 7,5 г 1 ч-бензоил-М - 2 - (4 - имидазолилметилтио)- -этил - тиомочевины, Аналитически чистая проба (из водного изопропилового спирта) 80 имеет т. пл. 126 - 128 С. Стадия 2, 6,0 г бензоилтиомочевины прибавляют к раствору 1,4 г карбоната калия в 80 мл воды при 60 С. Раствор выдерживают при этой температуре в течение 1 ч, концентрируют для получения малого объема и подкисляют соляной кислотой. Бензойную кислоту отфильтровывают, фильтрат подщелачивают карбонатом калия и концентрируют при пониженном давлении. После экстракции изопропиловым спиртом и концентрирования продукт кристаллизуют из изопропилацетата.Перекристаллизовывая из воды, получают 2,5 г Х- (4-имидазолилметилтио) -этил.66 -тиомочевины, плавящейся при 135 - 137 С.17Найдено, %. С 38,9; Е 1 5,5; Х 26,1; Ь 29,6, С 7 Н 12114 2.Вычислено, %: 389; Н 56; г 4 259; 5 296, П р и м е р 33. Х-/(4-Метил-имидазолил) -метилтио/-этил-тиомочевина.Стадия 1. При реакции 5,0 г 4-метил-(2- -аминоэтил) -тиометил -имидазола и 23,8 г бензоилизотиоцианата, проводимой, как описано в примере 32, стадия 1, получают 24 г К-бензоил- К- (4-метил-имидазолил) -метилтиоэтил -тиомочевины, плавящейся при 138 в 1 С (из изопропилового спирта - этилацетата - диэтилового эфира). Аналитически чистая проба, полученная перекристаллизацией из водного изопропилового спирта, плавится при 165 в 1 С,Стадия 2. 22 г сырой бензоилтиомочевины гидролизуют при помощи карбоната калия, как описано в примере 32, стадия 2, для получения 7,5 г К- (4-метил-имидазолил)- -метилтиоэтил - тиомочевины, Затем перекристаллизовывают из воды, потом из смеси изопропилового спирта и диэтилового эфира, получают 3,8 г чистого продукта, плавящегося при 110 - 112 С,Найдено, %; С 41,9; Н 6,3; М 24,5; Ь 28,0.С 8 Н 141142.Вычислено, %; С 41,7; Н 6,1; М 24,3; 5 27,8.П р и и е р 34. 4,5-бис- (Х-Метилтиоуреидо) -этилтиометил -имидазолСтадия 1, При реакции 1,6 г гидрохлорида 4,5-диоксиметилимидазола и 2,2 г гидрохлорида цистеамина, проводимой, как описано в примере 1, стадия 1. А, получают 3,8 г тригидробромида 4,5-бис- (2-аминоэтил) -тиометил- -имидазола), плавящегося при 233 - 236 С.Стадия 2. При реакции 1,2 г 4,5-бис- (2- -аминоэтил) -тиометил-имидазола и 1,5 г метилизотиоцианата, проведенной как описано в примере 1, стадия 2, получают 1,1 г 4,5-бис- -2- (И-метилтиоуреидо) -этилтиометил -имидазола, плавящегося при 154 - 155 С (из изопропилового спирта - нзопропилацетата).Найдено, %: С 39,8; Н 6,2; 1 ч 1 21,5; 5 32,5.С 31 241184Вычислено, %: С 39,8; П 6,2; Х 21,4; Ь 32,7. П р и и е р 35. 3,5-бис- (М-Метилтио уреидо) -этилтиометил -1,2,4-триазолСтадия 1. Реакцию между 9,0 г 3,5-диоксимстил,2,4-триазола (полученного из 1,2,4- -триазола и избытка формальдегида при повышенных температурах) и 17,3 г гидрохлорида цистеамина проводят, как описано в примере 1, стадия 1, А, и получают 4,7 г тригидробромида 3,5-бис- (2-аминоэтил) -тиометил- -1,2,4- триазола, плавящегося при 214 - 215 С,18Стадия 2, Проводя реакцию 3,5-бис- (2-аминоэтил) -тиометил -1,2,4-триазола (полученного из 6,5 г тригидробромида) с 1,93 г метилизотиоцианата, получают бистиомочеви ну, которую очищают, пропуская через колонку силикагеля и используя этанол в качестве элюента. После растирания с изопропилаце татом и перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира получают 0,9 г 3,5-бис 1 о -2- (Х-метилтиоуреидо) - этилтиометил. 1,2,4-триазола, плавящегося при 133 - 135 С.Найдено, %: С 357; Н 59; М 246.С 12 Н 28 М 754 0,5 Н 20.Вычислено, %; С 35,8; Н 6,1; Х 24,3,15П р и м с р 36. Х-Метил-Х- (2-имида.золилтио) -пропил -тиомочевинаСтадия 1, Раствор 2 г 2-меркаптоимидазола и 1,14 мл 3-аминопропанола в 25 мл 48%.20 -ной бромистоводородной кислоты нагреваютпри температуре кипения с обратным холодильником в течение 25 ч, Реакционную смесь выпаривают досуха и маслянистое остаточное твердое вещество дважды перекристаллизовы вают из смеси этанола и диэтилового эфирадля получения 3,55 г дигидробромида 2- (3- -аминопропилмеркапто) -имидазола, плавяще.гося при 160 в 1 С.Стадия 2. 7 г этого дигидробромида амина 30 переводят в свободное основание и вводят вреакцкчо с 1,75 г метилизотиоцианата способом, описанным в примере 1, стадия 2, для получения сырого желтого твердого продукта после выпаривания реакционной смеси. Этот 35 продукт-сырец промывают смесью ацетона иизопропилацетата (1: 1) и перекрпсталлизовывают из воды для получения 3,46 г 1 ч-метил-Х- (2-пмидазолилтио) - пропил -тиомочевины, плавящейся при 139 - 141 С.40 Найдено, %; С 41,5; 1-1 6,1; 1 ч 24,1; Я 27,7.С 8 Н 14 К 452Вычислено, %, С 41,7; ЕХ 6,1; К 24,9; Я 27,8.П р и м е р ы 37 - 40. Двухстадийный способ, описанный в примере 36, используют для 45 получения соединений тиомочевины формулыГеп 1 - 5 - С Н,С 1-12 СН 2 - ИНС - Х НСН,Яв которой Гст имеет значения, прив.дснпыс в 50 помещенной ниже табл, 5. Растворитель, изкоторого проводили кристаллизацию продукта, точка плавления продукта и результаты его элементарного анализа приведены в табл, 5 и 6 вместе с точкой плавления соответству ющих полупродуктов - солей аминов формулыГеп 1 - 5 - СН 2 СН 2 СН 2 КН 22 НВг