Способ получения 5-арил-(или гетероарил)-3-окси 1н-1, 5 бензодиазепин-2, 4-(3н, 5н)-дионов

гомес "3 с .ьи ЩТРИ" д"-. ".У гГ.;,:/ биолу "1 т., ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ 1 ц 460627 союз Советских Социалистических Республик1) Зависимый от патента 3/О 2) Заявлено 24.01,72 (21) 1740811/192694(33) ФРГОпубликовано 15.02,75. Бюллетень6 осударственныи комитет овета Министров СССР 3) УДК 547 781 3та опубликования описания 16.10(72) Авторы изобретени Иностранцы ебер, Адольф Бауэр, Пете и Клаус Минк(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АРИЛ-(ИЛИ ГЕТЕРОАРИЛ ОКСИН,5-БЕНЗОДИАЗЕПИН,4-(ЗН, 5 Н)-ДИОНОВ соб ный радикал; К, - атом рома или трифторметильо у получев с ценными и. Способ осдролиза 2-диолучать соедиими свойствадобного дейсттение относится к сых 1,5-бензодиазепинологическими свойствамизвестной реакции гикетонов и позволяет поторые обладают лучшизвестные аналоги по пои, или пиридильфтора, хлора илиную или нитрогрупБензодиазепинычением соединения формулы 1 получают киобщей формулы 11 5 О О+ О С=х=мается способ получения соединенийрмулы 1 1,от вышеуказанные значешеуказанное значение за да, с водой в присутствии теля с добавкой небольдного порошка или соли(.,11-011 К 1 означает атом водорода, нормальили разветвленную алкильную группу с атомами углерода, которая в от-положе- может быть замещена оксигруппой, алили циклопропилметильную группу", фенильный радикал, который в случае одимости может быть замещен атомом ена, трифторметнльной или нитрогрупформулы 1, в которых дорода, в случае необхопроалкилированы с игщелочного металла соотения формулы 1 и алкигд 1 - 4 нии лилКг - необ гало 1 К, означает то-оксиа о оксиалкильная групп Изобре ния нов фарм ако нован на азо,3-д нения, к ми, чем вия. Описы общей ф1 де Кг и Кз ими ния, а К, имеет вь исключением водоро инертного раствори шого количества ме меди,Целевые продукть К 1 означает атом во димости могут быт пользованием солей ветствующего соеди лирующих средств. Если в формуле кильный радикал, то1,бн-ОнК - С3г 60 может быть введена посредством реакции обменного разложения соединения общей формулы 1, где К означает водород, с алкиленоксидом в присутствии сильного основания, например тритона В, в среде растворителя,По предложенному способу могут быть получены следующие целевые продукты:3-окси -5- фенилтрифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-бром-окси -5- фенил -1 Н,5- бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-хлор-З-окси-фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси-метил-фенил-трифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-бром-окси-метил -5 - фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -диод;7-хлор-окси-метил - 5 - фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;7-фтор-З-окси-метил-фенилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;3-окси- метил-нитро-фенилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;1-этил-бром-окси- фенилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;1-этил-окси- фенил -7- трифторметилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3-окси - 1 - метил - 5 - (о-трифторметилфенил) -7- трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3 - окси - 5 - (о - трифторметилфенил) - 7- хлорН -1,5- бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5 Н)- дион;3- окси - 1 - метил - 5 - (м - нитрофенил)-7- трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;5- (п-хлорфенил) - 3 - окси - 1 - метил- трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин -2,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3 - окси - 1 - изопропил - 5 - фенил - 7 в трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3 - окси - 1 - оксиэтил - 5 - фенил - 7 - трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) -дион;1 - аллил - 3 - окси - 5 - фенил - 7 - трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) -дион;5 - (о - фторфенил) - 3 - окси - 1 - метил- трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) - дион; 7 - хлор - 3 - окси - 1 - метил - 5 - (о - трифторметилфенил) - 1 Н - 1,5- бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дион;5 - (м - фторфенил) - 3 - окси - 1 - метил- трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) -дион;3 - окси - 1 - метил - 5 - (м - нитрофенил)- 7 - трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н) -дион;5 - (п - хлорфенил) - 3 - окси - 1 - метил- трифторметил - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н) -дион; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 47 - хлор - 3 - окси - 1 - метил - 5 - (к - пиридил) - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5 Н) -дион;7- бром -3-окси -1-метил - 5- (а- пиридил) - 1 Н - 1,5 - бензодиазепин - 2,4 - (ЗН, 5 Н) -дион.Исходные соединения формулы 11 получают реакцией обменного разложения соответственно замещенного 1 Н,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н)-диона с тозилазидом в присутствии гидрида натрия.П р и м е р 1, 3-Окси-метил-фенил-трифтор метилН,5-бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н)- дион.18 г (0,05 моль) 3-диазо-метил-фенил- трифторметилН - 1,5 - бензодиазепин - 2,4- диона нагревают в смеси 100 мл ацетонитрила и 10 мл воды с 1 г медного порошка, При 50 - 60 С начинается выделение азота, которое оканчивается через 15 мин, Реакционную смесь фильтруют, фильтрат упаривают, а остаток кристаллизуют из ацетонитрила или диоксана. Выход 14 г (80/о), т, пл, 245 - 248 С,П р и м е р 2, 7-Хлор-окси-метил-к-пиридилН,5 - бензодиазепин - 2,4- (ЗН, 5 Н)- дион.55 г (0,25 моль) 3-диазо-хлор-метил- пиридил,5-бензодиазепин,4-диона добавляют при 50 - 60 С и перемешивании в течение 15 мин к смеси 250 мл ацетонитрила и 25 мл 5/о-ного сульфата меди.Реакционную смесь выдерживают в течение 30 мин, отфильтровывают и охлаждают. Выпавшие кристаллы собирают, После упаривания из маточника получают дополнительное количество продукта, который перекристаллизовывают из метанола.Выход 5,9 г (79 ), т. пл, 204 - 206 С.П р и м е р 3. 3-Окси-метил-фенил-трифторметилН,5-бензодиазепин,4-(ЗН, 5 Н)- дион.3,4 г З-окси-фенил-трифторметилН,5- бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -диона (т. пл, 260 - 264 С) в 200 мл тетрагидрофурана смешивают с 500 мг 50-ного гидрида натрия. Через 30 мин добавляют в реакционную смесь 20 мл йодистого метила и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Далее реакционную смесь упаривают, забирают в хлористый метилен, промывают, высушивают, упаривают. Остаток кристаллизуют из метанола, Выход 2,9 г (78), т. пл. 245 - 248 С.Аналогично получают следующие соединения общей формулы 1188 в 1178 в 1253 СР, СР, С 16 201 в 2- С,Н,17 18 19- СвНв - СН,м - Р - СН,о - СРз - СвНв СРЗ СвН 4 м ИОа СвН 4 и С СвН 4- СвНвПредмет изобретения быть замещен атомом галогена, трифторметильной или нитрогруппой, или пиридильный радикал; Кз - атом фтора, хлора или брома или трифторметильную или нитрогруппу, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общейформулы 11 1. Способ получения 5-арил- (или гетероарил) -3-оксиН - 1,5 - бензодиазепин,4- (ЗН, 5 Н) -дионов формулы 1 о1ФН-ОНв 1 - С3%012 Г К- е О З С,Г 3 210 15 где К, означает атом водорода, нормальную или разветвленную алкильную группу с 1 - 4 атомами углерода, которая в случае необходимости в оз-положении может быть замещена оксигруппой, аллил- или циклопропилметильную группу; Ка - фенильный радикал, который в случае необходимости может где К, и Кз имеют вышеуказанные значения,К, имеет вышеуказанное значение за исключением водорода, кипятят с водой в инертном 20 растворителе в присутствии медного порошка или соли меди, с последующим выделением целевого продукта известным способом. Составитель Б. ЧерновТехред Т. Миронова Корректор Н. Лебедева Редактор Т. Девятко Заказ 2821,3 Изд. М 1256 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного, комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, 5 К, Раушская наб., д. 4/5