Способ получения -метил 2-(2 диметиламинометилтиазол-4-илметилтио)этил -2-нитро-1, 1 этендиамина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК -1191 1/42 77/2 94 СО ОПИ ЗОБРЕ ПАТЕНТУ 3(21) 3700902/2(53) 5477891 Бюл. У энд Ко юур Ри 07(088 ани(56) Па кл, СО Пате кл. С 0 Райе гдче оГ 3, Рычаг-К - 24-ИЛИЕ ЕНДИОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРО делАм изОБРеТений и ОткРытий(57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частностиИ-метил-Б -12-(2-диметиламинометилтиазол-илметилтио)-этил-нитро,1-этендиамина (ТД), который можетбыть применен в медицине как потенциальный антагонист рецепторов Н ,т.е. как средство для лечения язвы,Для выявления активности среди соединений указанного класса бып получен новый ТД из И-метил-Б-метил--12-(2-диметиламинометилтиазол-илметилтио)-этил-изопропилмочевины инитрометана в среде вторичного алканола, например 2-бутанола, при 90100 С. После упаривания выделяют ТД,который очищают хроматографией достепени чистоты 96,7 Х. ТД имеет т.пл.134-136 С. Испытания ТД показывают,что он обладает лучшим воздействиемна рецепторы Н , чем известный циметидин (в 11 раз).Изобретение относится к способу получения нового химического соединения, конкретнее И-метил-Н -12-(2- -диметиламинометилтиазол-илметилтио)-этил-нитро,1-зтендиамина, которое является потенциальным антагонистом рецепторов Н , и может найти применение н медицине н качестве средств для борьбы с язвой.Цель изобретения - получение нового соединения, обладающего новыми биологически активными свойствами вряду производных тиазола.П р и м е р, И-Метил-И -2 (2(низатидин).В течение 20 ч в водяной бане при95 С перемешивают 9 г И-метил-Я-метил-И -1.2-(2-диметиламинометилтиазол-илметилтио)-этил 1-иэотиомочевиньв 45 мл нитрометана и 45 мл 2-бутанола. Затем реакционную смесь упаривают досуха в тепловой водяной банен вакууме, остаток растворяют в50 мл этилацетата и перемешивают приокружающей температуре, Твердое веще.ство выпадает в кристаллическом состоянии, и раствор охлаждают в ледяной бане н течение 30 мин. Затемсмесь фильтруют, твердое неществопромывают холодным этилацетатом исупат на воздухе. В результате получают 6,5 г целевого продукта в видесырого вещества, Чистота продукта поданным жидкостной хроматографии высокого разрешения 88,67. Продукт содержит шесть примесных компонентов,6 г сирого продукта растворяют в50 мл теплого денатурированного этанола и раствор перемешивают пока онохлаждается до комнатной температуры.Кристаллы фильтруют, промывают денатурированным этанолом и сушат навоздухе в течение 8 ч. В результатеполучают 4,61 г очищенного низатидина,т.пл. 134-136 С. Чистота продуктапо данным жидкостной хроматографии96,7 Х.Биологические испытания низатидина в качестве антагониста рецептора ННизатидин является потенциальнымантагонистом рецепторов Н , и средством для борьбы с язвой,Для.определения активности блокирования активности рецепторов Ниспользуют следующую методику, Самкибелых мьшей проходят обработку эстро 1 О 15 20 25 30 35 40 Из результатов, полученных при испытании М-метил-И - 12-(2-диметиламинометилтиазол-илметилтио)-этил 1- -2-нитро,1-этендиамина следует, что указанное соединение имеет в 11 раз большее средство по отношению к рецепторам Н , чем циметидин, значение К в наномолярном растворе ниэатидина равно 87 по сравнению с К =871 для циметидина, что соответствует относительной величине средства, равной 1 О:1 согласно графику,Второй опыт по изучению блокирующей активности низатидина по отношению к рецептам Н проводят на от 2дельной слизистой оболочке желудка большой болотной лягушки (лягушки- быка). пом за 24 ч до начала эксперимента, Затем мышей умерщвляют и удаляют части матки, которые помещают при комнатной температуре. в бани, содержащие раствор по Де-Жалону. После наступления равновесия полоски тканей матки помещают н водньп растнор хлористого калия (50 ммоль),что дает возможность поддерживать сокращение. После соответствующего сокращения матки гистамин вызывает релаксацию, зависящую от дозы рецепторов Н2 Для каждой ткани строится также контрольная кривая по гистамину в зависимости от дозы, После тщательной отмывки гистамина и получения контрольной кривой н зависимости от дозы исследуемые антагонисты вводят в течение 30 мин при молярной концентрации 10 , Затем производят обработку полосок ткани матки водным раствором хлористого калия н присутствии антагониста, и получают вторую кривую по гистамину в зависимости от дозы. В присутствии испытуемого антагониста соответствующая кривая по гистамину в зависимости от дозы сдвигается параллельно вправо беэ понижения положения максимума относительно контрольной кривой. Отношение доз (ОД) рассчитывается для каждой из концентраций антагониста в результате деления ЭД для гистамина в присутствии испытуемого антагониста на значение ЭД для гистамина. Константу диссоциации (К ) для антагониста рассчитывают иэ соотношения доз по уравнению Кв=:(антагонист):(ОД).В качестве внутреннего стандарта используют циметидин.3 13Слизистую оболочку желудка лягушки-быка (Капа саСезЬеапа) отделяют от мускулатуры желудка и помещают между парой камер Юссинга, изготовленных из луцита. Камеры заполняют раствором Рингера и стимулируют секрепию кислоты в результате добавления гистамина на серозную стОрону слизистой оболочки при конечной кон центрации 10 моль/л. Количество кислоты автоматически титруется до рН 4,5. После установления устойчивого ответа на 10 моль/л гистамина6вводят испытуемый антагонист (низатидин) на серозную сторону камеры и регистрируют максимальную степень ингибирования для каждой из концентраций антогониста - Н . Из соответствующей кривой зависимости от дозы получают значение ЭД для со 50ответствующего соединения, Относительная активность каждого нового антагониста рассчитывается в результате деления значения ЭД для циметидина на ЭД исследуемого соединения. При этом Г 1-метил-М - 2-(2-диметиламинометилтиазол-илметилтио)- этил-нитро,1-этендиамин обладает относительной активностью, равной 17,78 по сравнению с 1,0 для циметадина,Опыты хп чдуо по исследованию противосекреционного воздействия испытуемых лекарственных средств проводятся с использованием желудочной Фистулы собак при вагустной иннервации желудочной Фистулы и вагустной денервации сумки Хайдентайна. Согласно этой методике устойчивая желудочная секреция вызывается внутривенним введением гистамина. Лекарственные средства, обладающие антисекреционным воздействием, подлежащие испытаниям, вводятся либо внутривенно в течение 30-минутного промежутка времени, либо перорально за 75 75 мин до сбора желудочных секреций из Фистулы. При этом найдено, чтоГ 1-метил-К -2-(2-диметиламинометилтиазол-илметилтио)-этила-нитро- -1,1-этендиамин является в 6,5 раз более активным по сравнению с циме тидином при введении внутривенно и в 11 раз более активным при пероральном введении.03028 4 55 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 Н гистаминного типа. Указанное повишенное поглощение при пероральном способе введения подтверждается также относительно большей токсичностью (по сравнению с токсичностью при внутривенном введении) для низатидина. Величины 31 Цравны соответственно: для Г 1-метил-Г 1 -1.2-(2-диметиламинометилтиазол-илметилтио)-этил 3 - -2-нитро,1-этендиамина ЛДравны для мышей при внутривенном введении 265 мг/кг, для мышей при пероральном введении 1685 мг/кг, для крыс при внутривенном введении свыше 300 мг/кг, для крис прй пероральном введении 1680 мг/кг. Литературные данные по величине 3 Щдля циметидина равны 150, 2600, 106 и 5000 мг/кг соответственно.Приведенные значения, относящиеся как к активности, так и к токсичности, указывают на важное терапевтическое значение низатидина. Предварительные испытания также показывают, что указанное соединение обладает большей продолжительностью воздействия по сравнению с циметидином.При использовании низатидина в качестве агента, обладающего антисекреторным воздействием, можно использовать его как при парэнтеральном, так и при пероральном способе введения,Вследствие повышенного поглощения при пероральном способе введения и большей продолжительности воздействияГ 1-метил-Г 1 -2-(2-диметиламинометилтиазол - 4-илметилтио)-этил 1-2-нитро- -1,1-этилендиамина очевидно, что при пероральном введении доз по 50- 80 мг трижды-четырежды в сутки достаточно для контроля над кислотной секрецией для больных язвой, что позволяет устранить симптомы язвенного заболевания. Однако в общем случае низатидин вводят в количестве 140-800 мг/сут. Г 1 ожно использовать также и более мелкие дозы при более частом приеме. Предпочтительная величина дозы для перорального введения примерно 2-5 мг/сут/кг веса тела млекопитающего, хотя можно использовать также дозы в пределах 1-10 мг/кг/сут.В результате следует, что низатидин при пероральном способе введения поглощается лучше циметидина или других известных антагонистов Формула изобретенияСпособ получения М-метил-Г 1 - 2 в (2-диметиламинометилтиазол-илме