Способ получения фенилгидразинопиридазинов

Щ Заявлено 22.12.7 3) Приоритет 18 37/20 ваеыв комитетСССРи изобретенийоткрытий 61 К 31/ 64/74; 00020/75(54 ОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФЕНИЛ 2 е. соединени иными фар10я 4 еннн. осн -Сц-Еи 2 Изобретение относится к способу получения новвтх производных пирндаэина, исходных продуктов в синтезе Р-адренобнокаторов и.сосу. дорасширяющих веществ.Известна реакция. алкилирования фенолов зпихлоргидрином или эпибромгидрнном в при. сутствии основания (11.Цель изобретения - получение новых произ. водных пиридазина, обладакяних цемакологическими свойствами,Цель достигается способом полученн гидразинопиридаэинов общей формулы где два заместителя из числа я йт и Вз являют ся водородами, а третий - водородом, фтором или алкоксилом.с 1 - 4 атомами углерода, А -21) 2145553/270049 Ц.81, бтоллЕтеиь3 трет.бутнлокснкарбоннльнаяновая группа,Способ заключается в томобщей формулы МК-М К-А 1 где й йт, Яэ и. А имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с эпихлор- .гндрином илн щ эпибромгидрнном при 10 100 Св присутствии основания.В качестве основа.ая используют гидрид 2 В натрия или карбонат калия н процесс проводятн среде диьгетилформамидя или бутанона.Соединения, получаемые предлагаемым свгсобом существуют в виде оптических изомеров.Рацемиеские смеси соединений формулыраз. М деляются общеизвестными методами, такими862824как еолеобразование с оптически активнымикислотами.П р и м е р 1. Смесь б-хлор-З.(2.окси.4метрксифенил) пиридазнна, трет.бутилкарбазата и 1,8.бис- (диметиламино) -нефталина нагревают в течение 2 ч, получают 6 (2.трет,бутилоксикарбоннлгидраэино) -3- (2-окси.4-метоксифенил)пиридаэин, т. пл. 193 - 194 С.Смесь б. (2-трет,бутилокснкарбонилгидразиио).3 (2.окси-метоксифенил).пиридазина, эпибромгидрина и карбоната калия и бутанона.2кипятят с обратным холодильником при перемещивании в течение ночи, Упаривание отфильтрованного раствора дает масло, которое очищают на колонке с снликагелем при элюнрова.нии смесями дихлорметана и метанола, получают б. (2-трет,бутнлокснкарбонилгндразино). 3 (2- (2,3. эпоксипропнокси) -4-меток сифенил 1 -пиридазин.г 1 р и м е р 2. Гидразингидрат (1,2 мл)прибавляют к перемешнваемой суспензии 3 (2.-оксибенэоил).пропионовой кислоты (3,1 г)и воде (20 ьг) и смесь кипятят с обратнымхолодильником в течение 45 мнн. Смесь разбав.ляют равным объемом воды, дают ей охладиться ы фильтруют, получают б-(2-оксифеннл)(2,96 г) и 6. (2-оксифенил) 4,5.дигидро-З (2 Н)30пиридазннон (2,5 г) прибавляют к перемеши.ваемому раствору пщрата окиси натрия(1,31 г)в воде (25 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. К теплому перемешиваемому раствору добавляют уксусную кислотудо тех пор, пока не прекратится дальнейшее осаж 35дение и величина рН смеси станет равной 9, Смесьфильтруют, получают б- (2-оксифенил) -3- (2 Н)-пиридазинон (2,05 г), т, пл, 295 - 299 С,Перемешиваемую смесь б- (2-оксифенил). 3(90 мл) и пиридина (0,3 мл) нагревают иа кипя;цей водяной бане в течение 85 мин. Остаток, по.лученный после .упаривання прн пониженномдавлении, обрабатывают метанолом (30 мл)и после этого водой (10 мл), Твердое вещество собирают и промывают водным метанолом,получают 6- (2-ацетоксифеннл) 3 (2 Н) . пиридазинон (30,5 г, выход 83%), т. пл. 179 - 180,5 С,Проба, перекристаллиэованная из водного мета.нола, плавится при 182,5-184,5 С.50Неремешнваемую смесь 6-(2-ацетоксифенил)-3(2 НФ-пиридазинона (9 г) и хлороксифосфора(36 мл) нагревают в водяной бане прн 55 Св течение 35 мнн и упаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают льдоми твердоевещество собирают н промываютводой, получают 3- (2-ацетоксифенил).б-хлорпиридаэин (9,27 г, выход 95%), т. пл, 133 -135 С. Проба, перекристаллизованная из этанола, плавится при 137 - ,138 С,Перемешиваемую смесь 3- (2. ацетоксифенил) .6-хлорпиридазина (9 г) и гидраэингидрата(45 мл) кипятят с обратным холодильникомв течение 30 мии. Охладившийся раствор разбавляют равиьпи объемом воды, твердое вещество отфильтровывают и промывают водой, получают с количественным выходом 3-гидразино 6-(2-оксифенил)-пиридазии, т. пл. 184-186 С.Проба, перекристаллизованная иэ этанола, пла.вится нри 185-187 С, Температура плавлениягндрохлорида 259 - 261,С (с разложением) .Смесь 3-гидразино- (2.оксифенил)-пирида.зина (5,35 г), 2 и. соляной кислоты (15 мл)и ацетона (30 мл) нагревают до полученияпрозрачного раствора н после этого разбавляют водой (60 мл). Прибавляют растворкарбоната натрия до рН 8, н полученное твердоевещество собирают и промывают водой, полу.чают 3- (2. оксифенил) -6- (нзопропилиденгидразино)-пиридаэин (5,87 г, выход 92%), т, пл.230 - 231 С. Проба, перекрясталлизованная .изэтанола, плавится при 234,5 - 235,5 С3- (2-оксифенил) -6- (изопоопилиденгидразино)-ниридазин (1,2 г) прибавляют к неремешиваемой смеси гидрида натрия (0,26 г, 50%ного, в масле) и диметилформамида (5 мл),Через 30 мин прибавляют эпибромгидрии(1,7 мл), смесь перемешивают в течение 4,5 чи после этого выливают в воду (20 мл). Про.дукт экстрагируют дихлорметаном н очищаютметодом колоночиой хроматографии, получают3. 12-(2,3-эпоксинропиокси)фенил)-б-(нзопро.пиленгндраэино)-пиридазин. П р и м е р 3. Раствор М.метнлсукуннимида (49,5 г, 0,44 моль) в безводном тетрагидрофу. ране (300 мл) прибавляют по каплям к холодному (-50 С) перемешиваемому раствору 2,6- днфторфениллития в течение -1 ч. Литиевый реагент готовят из 1,3-днфторбензола (50 г, 0,44 моль) в тетрагидрофуране (350 мл) и бутнллития в гексане (254 мл, 0,38 моль), Перемешиваемую смесь доводят в течение ночи до комнатной температуры, после этого охлаждают и подвергают гидролнэу с помощью холод. ного 20%-ного водного раствора хлористого аммония (200 мл), Водную фазу отделяют и экстрагнруют хлороформом, Объединенные органические растворы тщательно промывают водой и упаривают до малого объема, После обработки диэтиловым эфиром получают смесь таутоме. ров И.метил-З- (2,б.дифторбензонл) лропнонамида, плавящегося.при 90-92 С и И-метил.2. (2,6- .-дифторфенил)-2-оксипирролидинонав виде белого твердого вещества (25 г, 29%, т. нл. 83 - 110 С)., которое собирают и промывают диэтиловым эфиром, При концентрировании ма.862824 5точного раствора получают дополнительно 6,4 г(7,5%),Найдено, %: С 57,99; Н 4,94; 1 ч 6,18. М 227.Сп Нп МР 2.02 +Вычислено, %: С 58,15; Н 4,88: й 6,17. М 227.Гидраэинпщрат (16 г, 0,32 моль) прибавляют к расгвору вышеуказанного продукта (24,2 г,011 мопь) в 50%-ной уксусной кислоте (240 мл),перемешиваемую смесь кипятят с обратным хо.лодильником в течение 1 ч и затем охлаждаютФильтруют осадок, промывают водой и получают 6. (2,6-дифторфенил).4,5-дигидро-З (2 Н) -вири.дазинон (17,2 г, 75%1, плавится при 188 - 191 С.После перекристаллизации из этанола получают чистый пирндазинон, плавящийся при 189 - 1191 С,Найдено, %: С 56,91; Н 3,96; И 13,30;И+ 210,2Вычислено, %: С 57,14; Н 3,84; И 13,33,М+ 210.ром (4,8 мл, 0,09 моль) в уксусной кислоте (10 мл) прибавляют по каплям в течение90 мин к перемешиваемому слабо кипящемураствору 6- (г,б-дифторфенил) -4,5-дигидро 3- 25(2 Н) нирщазинона (19 г, 0,09 мл) в уксуснойкислоте (80 мл), Раствор кипятят с обратнымхолодильником,.дают ему охладиться и послеэтого разбавляют водой. Получают 6-(2,6-ди.фторфенил).З(2 Н)-пиридазинон (16,89 г, 90%)зот, пл. 205 - 208 С, перекристаллизовывают изэтанола, получают чистый пиридазинон, т. пл,210,5-213 С.Найдено, %: С 57,87; Н 2,94; 11 13,48;М+ 208. 35С 1 о Н Е 2 20Вычислено, %: С 57,68; Н 2,91; й 13,46.М 208.Перемешиваемую смесь 6 (2-дифторфенил) 3(2 Н)-пиридазинона (3,83 г 0,018 моль) гид Ората окиси натрия (3,83 г, 0,096 моль) и ди.голя (50 мл) кипятят в течение 30 мин. Хо.лодиый раствор подкисляют соляной кислотойи прибавляют бикарбонат до рН 7. После упаривания при пониженном давлении твердый ос 45таток. растворяют в воде, доводят рН до 5 припомощи уксусной кислоты и экстрагируют зтил..ацетатом, Экстракт промывают раствором би.карбоната натрия; сушат, выпаривают йрн по.ииженном давлении, получают 6-(2-фтор-окси. офенил).3(2 И)-пиридазинона, который после перекристаллизацни иэ этанолаплавится при 254 -256 С.Найдено, %: С 58,04; Н 3,46; й 13,45,С 10 Н 7 И 2 0уВычислено, %: С 58,25; Н 3,42; й 13,59.б- (2. фтор-б-оксифенил).3 (2 Н).пирииаэинон(3,0 г, 0,015 моль) заливают слоем уксусногоангидрида, содержашего следы пиридина, и 6смесь нагревают на кипящей водяной бане итечение 2 ч. После упаривания раствора при по.ннженном давлении получают твердый остатоккоторый растирают с дизп 4 ловым эфиром, по.т учают 6- (2-ацетокси-фторфеиил) -3(2 Н) пири.дазинон (3 г, 83%), который после церекристаллизации из этанола плавится при 179-180,5 ьС,Найдеао, %: С 58,09; Н 360,. й 11,44,С 12 Н,й 20Вычислено, %: С 58,05; Н 3,66; й 11,29,Пятисернистый фосфор (34 г, 0,015 моль)прибавляют к раствору б. (2-ацетокси-б.фторфенил).3(2 Н).пиридазинона (2,5 г, 0,01 моль)в безводном пиридине (50 мл). Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин и после этого выливаютв теплую воду (350 мл)Водную смесь экстрагируют этилацетатом, экстракт промывают2 н, соляной кислотой и водой, После упаривания высушенного раствора получают сырокпродукт (1,7 г), содержащий 6-(2-ацетокси-б-фторфенил).3 (2 Н) -пиридазинтиан, плавитсянри 178 - 181 С и 6-(2.фтор-б-оксифенил)-3(2 Н).-пиридазинтион, Смесь двух тионов (1,1 г),метанола (100 мл) и 2 н. раствора гидратаокиси натрия (7 мл) нагревают на кипящейводяной бане в течение 15 мин и упариваютпри пониженном давлении, Остаток растворяютв воде, обрабатывают уксусной кислотой дорН 4 и собирают осадок (О;8 г., плавится при174 в 1 С), который промывают водой, Послеперекристаллизации из ацетона получают 6.(2..фтор-оксифенил)-3 (2 Е) пиридазинтион, плавящийся при 182,5-184,5 С.Перемешиваемую смесь 6. (2-фтор- оксифенил)-3(2 Н)-ниридазинтиона и гидразинпщратакипятят с обратным холодильником в течение45 мин. Смесь разбавляют водой и твердоевещество отфильтровывают и промывают водой.После перекристаллизацин из этанола получают3- (2-фтор-б-оксифенил) -б-гидразинопиридазин,плавящийся при 221 - 222 С (с разложением).Гидрохлорид плавится при 270 - 272 С (с разложением) . Избыток ацетона прибавляют к горячему вод.ному раствору пщрохлорида 3- (2-фтор.б-оксифенил) -б.гидразинопиридазина.Раствор выдерживают в течение 30 мин, после чего нейтрализуют раствором карбоната натрия, твердое вещество отфильтровывают и про. мывают водой, получают 3. (2-фтор б.оксифенил) -б-изопропилиденгидразинопиридаэин, кото. рый после перекрнсталлнзацни иэ зтанола пла. вится при 185-187 С.Перемешиваемую смесь 3. (2-фтор б.оксифе).ьщука т ), карбоиата калия (3 г), эпибромпщринй (1,3 мл), и бутаноиа.2 (30 мл) кипятят с обратным хо.7 8628248лодильником в течение 3 ч, После упаривания пнлиденовая группа, о т л и ч а ю щ и й с япрофильтрованного раствора получают масло тем, что, соединение общей формулы(2,1 г), которое очищают на колонке с силн. В 1кагелем путем элюирования смесями метанолаи хлороформа для получения 3- (2,3-эпокси- Мпропиокси) -6-фторфенил) -6 иэопропилнденгид.разннопнрндазина, Ж ОН Формула изобретения МК-ЗК-А,где ййз Йа н А имеют выщеуказанные зна. чеиия, подвергают взаимодействию с эпибром гндрнном или эпихлоргидРнном при 10 - 100 С в присутствии основания.2, Способ по и, 1, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве основания используют гидрид натрия или карбоиат калия и процесс проводят в среде диметнлформамида или бутанона.Приоритет но признакам:18.06.74 - нсполвзованне в качестве реагента эпихлоргидрина;02,01.75 - использование в качестве реагента элибромг идрит в. Способ получения фенилгидрозинопиридазив общей формулы МН-А формацки,е прн экспертизеетоды эксперимента, "Химия", 1968,Источники инпринятые во внимани 1 Вейганд-Хильгетаг, М органической химии. М, , 333,де два заместителя иэ числа Втся водородами, а третий - водором или алкоксилом с 1-4 атома- трет.бутилоксикарбоксильная Ййз явля- родом, фтоми углерода, нли изопро. 30 А, Орлов Кошт ура СоставитеТехред тор Л. р Т Колодцева Заказ 6647 56 ВНИИПИ Государственн по делам изобрете113035, Москва, Ж.35,ого комитета СССний и открытий Раушская наб., д Патент", г, Ужгород, у