Способ получения оксимэфиров, их солей или их четвертичных аммониевых солей

46906 К 7 С 131/О 1 К 31/15 ДК 547.288 07 (088.8) ооудеротееннай еетет СССР но делан нзооретеннй н открытнйностранць .Лай, Тиб болья Кош (аНР) 2) Авторы изобретения Золта Будай, Аранкнике Сирт, И р Мезей, Каталиенг Гращоцки и Луйза Петен Иностранное предприятиеьт Дьедьсерведьесети Дьяр (ИНР) 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЗФИРОВ, ИХ СОЛЕЙ ИЛИ ИХ ЧЕТВЕРТИЧНЫХ ЛММОНИЕБЫХ СОЛЕЙ зоб од нзил; н тома 0 иеоеи,),1 2РЪ П-В 1 гдето иЯ- чают валентну имеют вышеукакислород или сера,где Р, Ре, Рй и занные значения; У одород или вместе ознсвязь; ние относится к способу получения новых, не описанных в литературе оксимэфиров, их солей или их четвертичных аммониевых солей, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.Известно получение оксимэфиров взаимодействием кетонов с аминооксиалкил-. аминами. Процесс проводят в инертном растворителе, предпочтительно при температуре кипения реакционной смеси ЯОснованный на известной реакции,. предлагаемый способ получения оксимэфиров общей формулы Я и Р - алкил с 1-4 атомам лерода илн вместе образуют алкиле цепь с 4-7 атомами углерода, кото может содержать также атом кисло или группу ЙК, где К - водород, кил с 1-4 атомами углерода или бе А - неразветвленный или разветвле алкилен с 2-4 атомами углерода;Р"и - фенил, который може быть замешен галогеном, одной или сколькимц алкоксигруппами с 1-4 а ми углерода или нитрогруппами;т 1 - целое число от 3 до их солей или их четвертичных аммо вых солей, заключается в том, что динение общей формулы-диметиламиноетоксиимино) -циклогексвн.Используют 20,23 г (0,1 моль) 2-бензальциклогексатиона, 17,7 г (0,1 моль)диметиламиноэтоксиамин-дигидрохпорнд а,150 мл абсолютного этанола и 75 млабсолютного пиридина. Выход 22,3 г-метилпипер азинилпропоксиимино) -циклооктан.24,8 г (0,1 мопь) 2-бензальцикло октанона подвергают взаимодействию с28,3 г (0,1 моль) И -метилпиперазинилпропоксиамин-тригндрохлоридв. Выход 33,8 г (95%), Бис-(кислый фумарат), т.пл, 206-207 С. 18 64690622,6 г (0,1 моль) 2-(и-метоксибензаль)-циклогексанона подвергают взаимодействию с 19,1 г (0,1 моль) диметиламинопропоксиамин-дигидрохлорида. Выход 26,05 г (85,3%); Кислый фумаратт.пл, 125-126 фС.Вычислено, %; С 63,94; Н 7,92;И 6,47.С 2 32 2 бНащено, %: С 63,78; Н 7,76;646906 22 что соединение общей формулы 21Вычислено, Ъ С 61,88; Н 7,2;й 6,98,См Н 43 МЪ 09Найдено, %: С 61,72; Н 7,31:И 6,90,(Мп =т5 ф.где Р, Я, Рп и и имеют вышеуказанные значения,У - кислород или сера,Иподвергают взаимодействию с производным гидроксиламина общей формулыВрР- А фгде Р, К и А имеют вышеуказанныезначениг, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевогопродукта в свободном виде, в виде соли Формула изобретения 1, Способ получения оксимэфиров обшей формулы фВу=Ю-А ц4 Нзамешен кими влк углерода число от их солей, сблей, о вции, принятытизеЖ 1205665,Составитель Т. ВласоваРедактор Т, Шарганова Техред Э, Чужик Корректор А, Власенко Заказ 174/51 Тираж 512 БНИИПИ Государственного коми по делам изобретений и отк 113035, Москва, Ж-Э 5, РаушскаяПодпнсио та СССРытий наб.,П Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 филиал где Я и Р - водород или вместе озна- или в виде четвертичной аммониевой чают ввлентную связь; соли.Р и Я, - алкил с 1-4 атомами уг.Способ поп. 1,отлич аюлеродв или вместе образуют влкиленовую ш и й с я тем, что в качестве инертцепь с 4-7 атомами углерода, которая ного растворителя используют спирт, пиможет содержать также атом кислорода. родин или их смесь, или группу Ий, где В - водород, ал, 3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и 25кил с 1-4 атомами углерода илибензин: ч а ю щ и и с я тем, что в качествеА - нераэветвленный ипи раэвет- производного гидроксиламнна формулый вленный влкилен с 2-4 атомами углеро- используют его гндрохлорид. да; 4. Способ по пп. 1-3, о т я и ч аР ытью ш и й с я тем, что процесс проводятг при температуре кипения реакционнойо смеси.Источники информ е вовнимание при экспер1. Патент Англии.кл, С(2)с, 1970.страгируют дихлорэтвном, затем эксакт освобождают от растворителя. Выход 22,3 1 (81,5% ), масло бледно- желтого цвета, Т, кип. 1 74- 176 С/ 3 646906 подвергают взаимодействию с производ эк ным гндроксиламина общей формулы тргде В, Р и А имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворитеая С ПОСДЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЕНИЕМ ЦЕДЕВО- " го продукта в свободном виде, в виде соли иди в виде четвертичной аммониевой СОЛИ еПредпочтительно процесс проводят в присутсгвин спирта, например этанода, цириаииа иди их смеси.В качестве производного гидроксиламииа формулы Щ используют преимущественно его гидрохдорнд.Обычно процесс ведут при температуре кипения реакционной смеси.Целевой продукт выделяют как в ви. де основания, так и ь виде соли, испопьзуа для этого такие киснож, как гадоид- водородные, веерная, мааеиновая, уксусная, пронионовая, метансульфоновая йли янтарная, иди в виде четвертичной аммониевой соли, используя для перевода например йодистый метил. П р и и е р 1. 2-Бензад 1-(2-1 иметиламиноэтоксиимнно) -цикдопентан.34,4 г (0,1 моль) 2-бензвдьциклопентанона и 38,4 г (0,2 моль) диметиламиноэтоксиамин-гидрохлорида кипятят в течение 3 ч в смеси 300 мл абсолютного этанода и 180 мд пиридина,затем концентрируют в вакууме. Остатокнодщедачивавт, основание экстрагируютхлороформом и растворитель отт оняют.Выход 80 г (98,2%). Фумарат, т,пл.126-127 С.Вычислено, %: С 64,18; Н 7,00;И 7,48.Сгонг 6 МгобНайдено, %: С 64,03; Н 7,25;К 7,39,П р и м е р 2. 2-.8 ензадь-(2-диметиламиноэтоксиимино) -цнклогексвн.20,23 г (0,1 моль) 2-бензадьцикло-гексатиона и 17,7 г (0,1 модь) диметиламиноэтоксиамин-гидрохлорида кипятят в течение нескольких часов в смеси 180 мд абсолютного этанола и78 мл безводного пирндина, затем осво-бождают от растворителя в вакууме. Остаток после концентрирования подшелачивают водным раствором гидроокисищелочного металла до рН 10, основание/0,3 мм рт.ст.Исходный 2-бензвльциклогексатионполучают следующим образом.60 г (0,565 моль) свежеперегнанного бензальдегида и 101,5 г (0,89 моль)й циклогексатиона вводят во взаимодействие в течение 3 ч при температуре кипении в присутствии 20 г гидроокисикалия в 35 О мд воды и нейтрализуют охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь 70 мл 18%-ной соляной кислоты. Затем смесь экстрагируют Зх 50 мд дихлорэтвна, экстрактыобъединяют и растворнтедь удаляют в вакууме. Остаток фракционируют в вакууме. Выход 112,8 г (62 8%), желтое медленно криствллнзующееся масло, Т.кип. 152-157 С/0,4 мм рт.ст.П р и и е р 3. 2-(и-Хдорбензвдь)- -1-(3 -диметиламинопропоксиимино)- 25,17,6 г (0,08 моль) 2-(и-хдорбензвль)-циклогексанона выдерживают в течение 1 ч при 100 С с 65 мл хдорокисибфосфора, избыточную хлорокись фосфора отгоняют в вакууме при 50 С. К остатку добавляют 65 мл безводного пиридина и 19.8 г (0,11 моль) 3 диметиламинопропоксивминв дигидрохлоридв при 0 .10 "С. Смесь выдерживают 1 ч при 50 ", Лкипятят 1 ч, остаток растворяют в небольшом количестве воды и раствор экстрагируют 3 х 35 мд днхлорэтана. Объединенные экстракты освобождают от40растворителя. Выход 27,2 г (.85%),вязкое жедтое масло. Фумарвт, т.пл, 142,143 С.П р и м е р 4. 1-( И-Диметидами ноэтоксиимино)-2-(и-нитробензвль)-цик:догексвнфумарат,Исходят из 17,7 г (0,1 моль) диметиламиноэтоксиамина-гидрохлорнда н23,1 (0,1 моль) 2-(и-нитробензаль)- -цнклогексанона, в остальном поступают соглвснопримеру 2. Выход 21 г (70%). Фумарат, т.пл, 148-150 С.Вычислено, %: С 60,42; Н 6,52;М 10,07.Сг Нг Из 06Нвйдейо, %: С 60,57; Н 6,48;й 9,92.П р и м е р 5. Аналогично примерам 1-4, используя примерно эквивалентные количества исходных соединений,по.2-бензаль-3 - (4 -бензилниперазинил ) -пропоксиимино-циклопентан (дифумарат, т.лл, 210-211 С): 45И р и м е р 6, 2-Бензаль-(3 - -диметиламинопролоксиимино) -циклогексан.Смесь, состоящую из 37,2 (0,2 моль) 2-бензальциклогекса нона,38, 2 г( О, 2 моль) диметиламиноэтокси амин-дигидрохлорид а, 300 мл абсолютного этанола и 150 мм пиридина, кипятят 3 ч, выпаривают лод вакуумом, остаток подщелачивают и акстрагируют хлороформом. Экстракт высушивают над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Выход 5275 г (92%), т.кип, 182-186,С/0,4 мм рт,ст.Кислый фумарат, т.пл, 134-3.35 ос 8Вычислено, %; С. 65,81; Н 7,53;6,98.С Н ЯОюНайдейо %: С 65,90; Н 7,50;/П р и м е р 7, 2-Бензаль-(2-диметиламиноатоксиимино) -циклогексан.Смесь, состоящую из 18,6 г (0,1 моль)3-бензальциклогексанона, 20,5 г (О, 1 моль)диатиламиноэтоксиимин-дигидрохлорида150 мл абсолютного этанола и 75 млабсолютного пиридина обрабатывают, какв примере 6, Выход 26,75 г (891%)желтое вязкое масло. Т,кил, 192-19 С//П р и м е р 8, 2-Бензаль-(2-диметиламиноэтоксиимино)-циклогексан.Смесь, состоящую из 18,6 г (0,1 моль)2-бенэальциклогексана, 17,7 г (0,1 моль)диметиламиноатоксиимин-дигидрохлорида150 мл абсолютного этанола и 75 млабсолютного пиридина, обрабатывают,как в примере 6. Выход 22,7 г (90%),светло-желтое масло, Т.кип. 174176 С/0,3 мм рт,ст. Кислый фумарат,т,пл. 140-142 С,Вычислено, %: С 64,92; Н 7,27;7,21С 4 Н МгОНайдено, %: С 64,81; Н 7,18;М 7,20.П р и м е р 9, 2-бенэаль-(И-бензальлиперазинилпропоксиимино)-циклогексан,Аналогично примеру 7, используя18,6 г (0,1 моль) 2-бензальциклогексанона и 35,9 г (0,1 моль) й -бензилпипераэинилпропоксиамин-тригидрохлорида, получают 38,1 г (91,5%) целевогосоединения. Бис-(кислый фумарат),т.пл, 196 С.Вычислено, %: С 64,76; Н 7,10;8 6,89.Я 4 з 3Найдено, %: С 64,60; Н 7,00;М 6,85.8,34 г (0,02 моль) полученногооснования растворяют в 10 мл ацетонаи добавляют раствор 3,8 г (0,02 моль)лимонной кислоты в 30 мл спирта, цитрат отфильтровывают и высушивают, Выход 9,9 г (81,5%), т.пл. 125-126 С.646906 Вычислено, %: С 64,76; Н 7,10;М 6,89,Сз.Н 4 з йз 0,Найдено, Ъ С 64,52; Н 7,23;4 7,11. 58,34 (0,02 моль) того же основаниярастворяют в 10 мп ацетона и добавля-.ют раствор 3,0 г (0,02 моль) виннойкислоты в 30 мп спирта. Тартрат отфильтровывают и высушивают. Выход 10,4 г 10(разп,),Вычислено, %: С 64,70; Н 6,67;Й 6,46, 25СНз И,о,Найдено, %: С 64,85; Н 6,42;й 6,52,8,34 г (0,02 моль) основания растворяют в 50 мп ацетона и добавляютраствор 2,82 г (0,02 моль) йодистого,метила в 50 мл ацетона. Смесь оставляют на ночь в темном месте при комнатной температуре, отфильтровываютзяметипиодид и высушивают. Выход 9,8 г. (87%), т,пп, 134-135 С (раза.).Вычислено, %; С 60,11; Н 6,84;М 7,51; 3 22,68.СгвН Ззо,Найдено, Ъ С 60,60; Н 6,95;й 7,38; 3 22,90.8,34 г (0,02 моль) основания рвот;,воряют в 50 мп этилвцетата подкиспяют до рН 5 насыщенным атипацетатнымраствором соляной кислоты, гидрохпорид.45отфильтровывают и промывают ацетоном.Выход 7,62 г (78%), т,пп. 211212 С-диметиламинопропоксиимино) -2-(п-метоксибензаль)-циклогексан.22,6 г (0,1 моль) 2-(и-метоксибенэаль) -циклогексанона подвергают взаимодействию с 20,5 г (0,1 моль) 2-метил-диметиламинопропоксиамин-дигидрохлорида. Выход 24,64 г (748%),Т,кип.189 С/0,05 мм рт.ст.Вычислено, %ф С 64,74; Н 7,66;й 6,26С Н0Найдено, %: С 64,70; Н 7,52;й 6,3 О.П ри м е р 26. 1-(2 -Метил-диметиламинопропоксии мино) -2-(о-метоксибензаль) -циклогексан.22,6 г (0,1 моль) 2-(о-метоксибенэаль) -циклогекс анана подвергают взаимодействию с 20,5 г (0,1 моль) 2-метил-диметиламинопропоксиамин-д игидрохлорида. Выход 27 г (81%), Кислый фуомарат, т.пл, 159-160 С,Вычислено, %: С 64,74; Н 7,66;й 6,26.Ср Н, й 20-метилпиперазинилпропоксиамин-тригидрохлорида. Выход 35,8 г (89,25%)Бис-(кислый фумарат),т.пл,186-188 С.бВычислено, %: С 58,76; Н 6,84;И 6,63.З Н,з злоНайдено, %: С 58,67; Н 6,90;М 6,58.П р и м е р ЗЗ, 1-(М-Метилпипераэинилпропоксиимино) -2- ( 3,4,5-триметоксибензаль)-циклогексанон.28,6 г (0,1 моль) 2 (3,4,5 -три метоксибензаль) -циклогекс анона подвергают взаимодействию с 28,2 г (0,1 моль)М -метилпиперазинилпропоксиамин-тригидрохлорида. Выход 35,1 г, Бис-(кислыйфумарат), т.пл. 185-186 С.Вычислено, %: С 57,91; Н 6,83;М 6,33.СН 45 Й,0,2Найдено, %: С 57,80; Н 6,72; М 6,30.о 55Цикламат, т.пл. 166-167 С.П р и м е р 34. 1-(М-Бензилпипе/раэинилпропоксиимино) -1-(3,4,5 -триметоксибенэаль)-циклогексан. 1628,6 г (0,1 моль) 2-(3,4,5 -тритоксибензаль) -циклогексанона подверют взаимодействию с 35,88 г (0,1ль). М бенэилпиперазинилпропоксиин-тригидрохлорида. Выход 45 г9%). Бис-(кислый фумарат), т.пл.88-189 С.Вычислено, %: С 61,60; Н 6,70;И 8,70.С Н 0Найдено, %ф С 61,63; Н 6,78;М 5,67,П р и м е р 35. 1-(Диметиламино-:пропоксиимино) -2-(п-хлорбензаль) -циклогексан.22,1 г (0,1 моль) 2-(п-хлорбенэаль)-.