Способ получения 4-оксо-2имидазолидинилиденмочевин

(32)- 19,10 (33) СШ 5 мударетеееееб ееиетет СССР а делам изобретеие и еткрмтий(72) Автор изобретени Иностранная фирма Макнейл Лабораториз(71) Заяви нкорпорейтец ИДЕНПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ОКСО-ИМИДАЗОЛИМОЧЕВИН Предлагаемый азолидинилиденм-2-иминый на Изобретение от лучения новых прои илиденмочевин общВ способ 4-окс чевин, основ получения з аимодействия состоит в то формулы реакции путем вз м 11,общей Вмещенн мина с известно мочевин изоциан соедин е т О 1- КИ-АГ (1) е Я - водород В - водоро ил;ипи атил;етилфенил, никоксифенил,д, метил,низший ал и Р имеют вышеуказанные знаподвергают взаимодействию с со ем обшей формулыОС К-Агимеет вышеуказанныемпературе от 0 до 100м инертном апротонном о астворителе.качестве безводного инертног о растворителя предпочтител зуют такие растворители, как диАг - фен алкилфен и чения, динени(111) значения, оС в без- рганичесие ис е при водно ом киям пентабар.тельныо япрьно онно ис ополиительиый к патенту убликовано 05. 02.79, Б та опубликования опи галофенил,которые могут найти примемедицине, так как обладают анторной активностью.Соединения обшей формулысравнению с известными соедиподобного действия, напримербиталом, являются более избираоксан, тетрвгидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диметиловый эфир диэтиленгликоля,Я,-диметилформамид, диметидсульфоксид или триамнд гексаметилфосфорнойкислоты,Небольшой стехиометрический избыток первого реагента желателен для обеспечения полноты реакции с арилизоцианатом, Избыток реагента (соединенияобщей формулы 3. ) по окончании реакции отфильтровывают, а, нужный продукт выделяют добавлением к реакционной смеси холодной воды, Сырой выпавший продукт можно очистить стюдартнойперекриствллизацией иэ соответствующего органического растворителя.П р и м е р 1, 1-(1-Метил-оксо-.2-имидаэолидинидиден)-3-хлорфенилмочевина.К суспенэии креатинина (5,66 г,0,05 моль) в 150 мл безводного диметидформамида (ДМФ) добавляют 7,68 г(0,05 моль) м-хлорфенилиэоцианатаподученный раствор перемешивают 2 ч напаровой бане (около 100 С) в течение30 мин, фильтруют и фильтрат охлажда.ют. К фидьтрату добавляют ледяную во"ду; и отфильтровывают образовавшеесялегкое вещество желтого цвета. Послеперекристаллизации из смесей ацетонметанол и тетрагидрофурвн (ТГФ)эфир получают чистый продукт, т,пл 180180,5 ОС. Выход 7,48 г (56,1%).Найдено, %: С 49,45; Н 4,19.СН, СЕ М 40,Вычислено, % С 4954; Н 4,16.П р и м е р 2. Гидрат 1-(1-метил-оксо-имидазолидинилиден )-3-(м- ..-хлорфенил)-мочевины.Около 120 г чистой 1-(1-метил-оксо-имидазолидинилиден) -3-(м-хлорфенил)-мочевины, полученной по3 тримеру 1, растворяют в 400 мл ДМФи при сильном перемешиввнии выливаютв 3,5 л воды. Полученные мелкие кристаллы гицрата1-(1-метил-оксо-имидазодидинилиден)-3-(м-хдорфенил) --мочевины собирают фильтрованием и хорошо промывают водой, сушат при комнатной температуре в течение 4 дней,а затем в вакууме при 5 мм рт.ст. (температура комнатная) в течение 8 ч. Выход около 120 г; т,пл, 180-181,5 С,Найдено, %: С 46,43; Н 4,62;И 19,83; Н 0 6,37; 6,59, 6,41СНСг Х О .НОВычислено, %: С 46,41," Н 4,60;Й 19,68; Н 0 6,33. П р и м е р 3. 1-(1-Метил-оксо-имидаэолидинилиден)-3-п-метоксифенилмоч евина,К перемешиваемой суспензия креатини 5 на (11,88 г, 0,105 моль) в 100 мл сухого ДМФ добавляют по каплям в течениеоколо 15 мин 14,91 г (0,100 моль) и-метоксифенидиэоцианата при охлаждении.После перемешивания в течение 8 ч10 смесь выливают в 500 мл ледяной водыи получают белые кристаллы продукта,которые отфильтровывают, промываютводой и очищают двойной перекристаллизацией иэ смеси тетрагидрофуран-метанол. Размеры кристаллов уменьшают добавлением раствора продукта в минимальном количестве ДМФ к сильно перемешиваемой воце (около 1,1 д)и фильтрованием полученных кристаллов, которые эа 2 О тем сушат при комнатной температуре ввакууме в течение 24 ч, Температураплавления их 193-195 С (с разл.).Г 1 р и м е р 4, 1-(1-Метил-оксоимицаэодидинилицен) -З-м-толилмочевина.Реакцию 13,31 г (0,100 моль) м-толилиэоцианата с 1,88 г (0,105 моль)креатинина проводят так же, как в примере 3. Продолжительность ее 6 ч. Перекристалдизацию осуществляют цважцыпри комнатной температуре в течение24 ч. Выход целевого продукта 7,22 г(0,105 моль) креатинина провоцят попримеру 3, Продолжительность реакции6 ч. Перекристаллизовывают из смесиацетон-метанол, Чистый продукт сушат45в вакууме при комнатной температуре втечение 8 ч. Выхоц 20,69 г (68,9%)1т.пл, 197-198 ОС (с разл,).Найдено, %; С 48,00; Н 3,82.С, Нй Р 5 (Мол.вес 300,24).Вычислейо, %; С 48,06;Н 3,69,-мочевина.Суспенаию 5,66 г (0,05 моль) в55безводном ТГФ нагревают с обратнымхолодильником в течение ночи и горячийраствор фильтруют цдя отцеления непрореагировавшего креатинина (примерно646907 денно при анергичном перемешивании добавляют к 1250 мл воцы. Получают мелкие кристаллы, температура плавлениякоторых после сушки в вакууме в тече ние 24 ч 170 С.Найцено, %: С 42,403 Н 3,61.С НВ. И,О(Мол.вес 311,15),Вйчисдено, %; С 42,46; Н 3,56. 1 ф формула изобретения 45 1 г). Фильтрат разбавляют эфиром цообщего объема, равного примерно 400 мл,и получают сырой продукт, После такой.же обработки, как в примере 1, и фильтрования получают чистый процукт. Выход его З,З г (32%); т,пл. 190 С (сразл,).Найцено, %: С 60,17; Н 6,24.С Нб Й 40 (Мол,вес 260,30).Вычислено, %: С 59,98 Н 6,20.П р и м е р 7. 1-(1-Метил-оксо-им ицазоли цинили цен) -3-фенилм очеви-.на.К перемешиваемой суспензии 5,66 г,ного ДМФ добавляют 5,96 г (0,05 моль)фенилизоцианата. После перемешиванияпри комнатной температуре в течение2 ч большая часть креатинина растворяется, Смесь нагревают на паровой бане Ю15 мин, охлаждают (лец-воца), отфильтровывают нерастворенный процукт и цобавляют к фильтрату воцу. Получают легкие кристаллы желтого цвета, После сушки сырой продукт растворяют в горячемацетоне (около 200 мл), отфильтровывают, концентрируют на паровой банепримерно цо 100 мл и цобавдяют к нему примерно 100 мл метанола, Приповторном концентрировании примерно цо100 мл получают чистый процукт,Найцено, %: С 56,83; Н 5,213М 24,17.С, Н 0, (Мод,вес 232,245),Вычислено, %: С 56,89; Н 5,21;М 24,13.П р и м е р 8, 1-(1-Метил-оксо-ими цазоли цинипи цен)-3-(м-бромфе-нил) -мочевина.К перемешиваемой суспензии 11,88 г40(0,105 моль) креатинина в 100 мд безвоцного ДМФ цобавляют при охлажцениив течение 15 мин 19,80 г (0,10 моль)м-бромфенилизоцианата, После перемешивания в течение ночи при температуреокружающей срецы раствор выливают в500 мл лецяной воды.Полученные кристаллы собирают и, промывают водой. Еще влажные кристаллы перекристаллизовывают из смеси аце-.тон - метанол цо получения чистого процукта (19,45 г, 62,5%), Затем продуктрастворяют в минимальном количествеДМФ, раствор фильтруют и фильтрат мец 1. Способ получения 4-оксо-иыицазолицинилиценмачевнн общей формулы Й11у гце Р - воцороц иди метил;В - воцороц, метил или атил,Аг - фенил, трифторметилфенил, низший алкидфенид, низший алкоксифенид, гадофенил, о т д и ч а ю щ и Й с я тем,что соецинение общей формулыф 2М=жн (Й)1Вгце Р и К имеют вышеуказанные значения, поцвергают взаимоцействию с соецинением общей формулыОсй- А (11) гце Аг имеет вышеуказанные значения,о1при температуре от 0 цо 100 С в безвоцном инертном апротонном органическом растворителе,2, Способ по;и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве безвоцного инертного апротонного органического растворителя используют циоксан, тетрагицрофуран, 1,2-циметоксиэтан, циметиловый афир циэтиленгликоля, й, М-циметидформамиц, циметилсульфоксиц илитриамиц гексаметилфосфорной кислоты.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1. Патент Бельгии М 667769,кл, С 07 С, 1965, ЦИНИПИ Заказ 174/51 Тираж 512 ПодписноеФилиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4