Способ получения гетероциклических амидов

-пиридил) - 1 Н, 3 Н-пирроло 1, 2-с)-тнаэола н форме кремовых кристаллов, плавящихся при 220 С. где А - метиленоная группа;и = 0 ипи 1;р=О;К = К = К - водородили А - атом серы;и = 1Ър= О;КК= К - водород,илип =0;р=Оили 1;К = К - водород,или К, =1;К - гидроксил или С -С 3-алкил,замешенный на морфолинил, имидазолил,4-метилпипераэинил, диэтиламино- илиоксиэтиламиногруппу,или К и К вместе с атомом азотаморфолинил, или пиперазинил, замещенный в положении 4 на метил, бензил,оксиэтил или 1-пирролидинилкарбонилметил;К- водород, метил или фенил,или йх солей, которые проявляют биологическую активность и могут найтиприменение в медицине.Целью изобретения является разработка на основе известного методаспособа получения новых химическихсоединений, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.12Изобретение относится к способу получения новых химических соединенй, а именно гетероциклических амидов общей формулы ощ-" ц А р - (сн=сн 1,Жг)вП р и м е р 1. Суспензию 8,8 г 5-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2-с- -тиазол-карбоновой кислоты в смезси 6,25 см хлористого тионила, 0,05 см диметилформамида и 100 смз1,2-дихлорэтана нагревают с дифлегматором при перемешинании 2 ч 30 мин Реакционную смесь охлаждают прио20 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) прио60 С. Полученный осадок переводят нзсуспензию в 150 см циклогексана, а растворитель ныпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С Операцию повторяют 2 раза. Получают 1 О г хлоргидрата 7-хлорформил-(3 Этот продукт экстрагируют 200 смЗхлористого метилена, В полученныйтаким образом раствор 20 мин добавляют при 23-31 С раствор, содержащий6,2 г И-(3-аминопропил)-морфолина3и 8,7 г триэтиламина в 70 см хлористого метилена. Полученный растворперемешивают при 20"С в течение 16 ч.Добавляют к раствору 250 см хлористого метилена и 250 см дистиллиро 3ванной воды. Органическую фазу отделяют, промывают 2 раза 500 смз(всумме) дистиллированной воды, в которую добавляют 0,5 г растительнойсажи, сушат над безводным сульфатоммагния, фильтруют и концентрируютдосуха при пониженном давлении(20 мм рт,ст.) при 60 С, Получают1,6 г чистого масла, которое смешивают с 2,7 г продукта, ранее приготовленного таким же образом, и растворяют в 150 см кипящего 2-пропанозла. В полученный раствор добавляют0,5 г растительной сажи и фильтруютего горячим. Фильтрат охлаждают приь304 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см (в сумме) 2-пропанола, 3 раза 75 см з (в сумме) оксидаизопропила и сушат при пониженномдавлении (20 мм рт.ст.) при 20 С вприсутствии гранулированного едкогокали. Получают 11,6 г продукта, плавящегося при 156 С. Затем его растворяют в 50 см кипящего этанола.зДобавляют 0,5 г растительной сажии фильтруют раствор горячим. фильторат охлаждают при 4 С в течение 1 ч.Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 смз(в сумме) этанола, затем - 3 раза 45 75 см (н сумме) оксида изопропилази сушат при пониженном давлении(20 мм рт,ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.Получают 10,5 г продукта, плавящеоо гося при 158 С. Затем его растворязют н 200 см кипящего ацетонитрила.Полученный раствор фильтруют горячим, затем фильтрат охлаждают при4 С в течение 15 мин. Появившиесякристаллы отделяют фильтрованием,промывают 3 раза 45 см(н сумме)ацетонитрила и 3 раза 75 смз(в сумме) оксида изопропила и сушат при1805 4изопропила, затем - 3 раза 90 см(всумме) диэтилового эфира и сушат прппониженном давлении (20 мм рт,ст.)при 100 С в присутствии гранулированного едкого кали.Получают 15,5 г 5-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло-(1,2-с -тиазол-карбоновой кислоты в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 266 "С.5-(З-Пиридип)-1 Н,ЗН-пирроло - 11,2-с)-тиазол-карбонитрил можетбыть приготовлен следующим образом.Суспензию 403 г И-никотинилтиазолидинкарбоновой кислоты в смеси с1250 см2-хлоракрилонитрила и1750 смуксусного ангидрида нагреовают при 90 С 2 ч 40 мин. В течениеэтого периода наблюдают переход: через 30 мин образуется прозрачная гомогенная фаза, а 10 мин спустя образуется осадок, После охлаждения при4 С в течение 16 ч появившиеся крисоталлы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 200 см (в сумме) уксусного ангидрида, 3 раза 300 см (всумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) прио20 С в присутствии гранулированногоедкого кали, Полученный продукт переводят в суспензию в 2400 см водногозраствора 2 И едкого натра. После переомешивания при 20 С в течение 1 ч30 мин появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 разв 1250 см(в сумме) дистиллированной воды, 3 раза в 1200 см(в сумме) этанола, 3 раза в 900 см (всумме) диэтилового эфира и сушатпри пониженном давлении (20 мморт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.Получают 159,7 г 5-(3-пиридил)- - 1 Н,ЗН-пирроло-(1,2-с-тиазол-карбонитрил в форме кристаллов кремового цвета, плавящихся при 170 "С.Х-Никотинилтиаэолидин-карбоновую кисготу можно получить следующим образом. Смесь 18, 7 г 5-3-пиридил ) -1 Н, ЗН- пирроло, 2-с 1-тиазол-карбонитрила, 16,3 г гранулированного едкого15 кали и 160 см этиленгликоля нагревают при перемешивании при 155 С в течение 2 ч. После 16 ч перемешиваония при 20 С растворитель выпаривают при пониженном давлении (2 мм рт.ст,) при 100 С. Остаток растворяют в 100 см дистиллированной воды и полученный раствор доводят до рН 5 прибавлением водного раствора 2 М соляной кислоты. Появившиеся кристал 25 лы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в сумме) ацетона и высушивают при пониженном давлении ,(20 мм рт.ст.) при 20"С в присутстии гранулированного едкого кали. По- Зоучают 17,7 г чистого продукта, плаящегося при 264 С. Этот продукт сме,ивают с 1,3 г продукта, ранее приготовленного таким же образом, и растворяют в смеси 650 см 1-бута- З 5 кола и 150 см диметилформамида, предварительно нагретого при 5 С, Добавляют в полученный раствор 0,5 г растительной сажи и фильтруют его горячим. Фильтрат охлаждается при 4 С 4 О в течение 16 ч. Пбявившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 50 см (в сумме) диметилформзамида, 3 раза 150 см (в сумме) этанола, 3 раза 150 см (в сумме) оксида 453изопропила, затем - 3 раза в 150 см (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)О,при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 16,1 г продукта, плавящегося при 266 С. Этот продукт переводят в суспензию в 250 смь дистиллированной воды, а затем ее перемешивают при 20 С в течение 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованиемз1 промывают 150 см(в сумме) дистиллированной воды, 3 раза 90 см (в сумме) этанола, 3 раза 90 см оксида 3 12.5 пониженном давлении 120 мм рт.ст.)спри 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.Получают 9 г Б-(3-морфолинопропил)-5-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирролов(1,2-с)-тиазол-карбоксамида в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 58 С.5-(З-Пиридил)-1 Н,ЗН-пирролов(1,2-с)-тиазол - 7-карбоновая кислота может быть приготовлена следующим образом,В раствор 400 г 4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 г триэтиламина в 4500 смхлороформа добавляют 1 ч при 30-52 С 534 г хлоргидрата хлорида никотинила. Полученный раствор нагревают при 64 С н течениео 4 ч. После перемешивания при 20 С в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 1500 см (в сумме) хлорофор-, 125180550 ма, затем - 3 раза 1500 см(в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого капи.Получают 403 г И-никотинил-тиазолидинкарбононой кислоты в Форме белых кристаллов, плавящихся при 190 С. 1 ОП р и м е р 2. К суспензии 12,5 г хлоргидрата 7-хлорформил- в (З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2-с тиаэола в 250 смхлорида метилена добавляют 20 мин при 22-30 С раствор 15э 13,2 г М -метилпиперазина в 120 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч и добавляют в него 250 см хлорида метилена и 150 см дистиллиро ванной воды. Органическую фазу отделяют декантацией, промывают 2 раза 300 см (в сумме) дистиллированнЬй ноды, сушат над безводным сульфатом магния, затем добавляют 0,5 г расти тельной сажи, Фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)при 60 С. Полученную массу экстрагируют 150 см оксида иэопропила при перемешивании н течение 1 ч при 20 С. При этой же температуре 24 ч спустя появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см 5 (в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном35 давлении (20 мм рт,ст,) при 20"С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 10,8 г чистого продукта, планящегося при 90"С, Этот продукт растворяют в 250 см кипящего четыреххлористого углерода. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют раствор горячим, фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч, Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 смэ (в сумме) четыреххлористым углеродом, затем 4 раза 100 см(в сумме) оксида изопропила и сушат при пониженном давлениио("0 мм рт.ст,) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 5,8 г продукта, плавящегося при 104 С. 5,4 г этого продукта растворяют в 12 см кипящего ацетонитриэ55 ла. Полученный раствор охлаждают при 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 6 см (в сумме) ацетонитрила, 3 раза 30 см(н сумме) оксида иэопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 20 Св присутствии гранулированного едкого кали.Получают 4 г 7-(4-метил-пиперазинил)-карбонил 1-5- 3-пиридип) в Н,ЗН-пирроло,2-с 1-тиазола в Формекремовых кристаллов, плавящихся при108 С,Хлоргидрат 7-хлороформил-(3-пиридил)-1 Н-ЗН-пирроло,2-с-тиаэолаполучают как н примере .П р и м е р 3. В суспензию 2 гхлоргидрата 7-хлороформила-(3-пиридил) - 1 Н,ЗН-пирроло,2-с 1-тиазолав 200 смхлористого метилена добавляют 20 мин при 20 С раствор 13,9 г2 - диэтиламиноэтиламина в 50 смз хлористого метилена, Полученный растворперемешивают 16 ч при 20 С. Продуктобразует осадок. Тогда добавляют250 см хлористого метилена и 100 смэ эводного раствора 2 И едкого натра; органическую Фазу отделяют декантацией и промывают 100 см водного растэвора 2 И едкого натра, затем - 3 раза600 смэ (н сумме) дистиллированнойводы, сушат над безводным карбонатомкалия, фильтруют при добавлении 0,5 грастительной сажи и концентрируютдосуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают12 г чистого продукта. Затем этотпродукт растворяют в 60 см кипящезго ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительнойсажи и фильтруют раствор горячим.Фильтрат охлаждают при 4 С н течение2 ч. Появившиеся кристаллы отделяютфильтрованием, промывают 2 раза20 см (в сумме) ацетонитрила, охэолажденного при 4 С, затем - 3 раза150 см (в сумме) оксида изопропилаи сушат при пониженном давлении(20 мм рт,ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.Получают 6,4 г И-(2-диэтиламиноэтил)-5-(З-пиридип)-1 Н,ЗН-пирролов(1,2-с) -тиазол-карбоксамида вформе светло-бежевых кристаллов,плавящихся при 106 С.Хлоргидрат 7-хлорформил-(3-пиридил) - 1 Н,ЗН-пирроло,2-с-тиазолаприготавливают как н примере 1.П р и м е р 4. К суспенэии5,7 г хлоргидрата 7-хлороформил-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2-с 3тиаэола и 10,9 г хлоргидрата гидроксиламина в 390 см З метиленхлорида добавляют 20 мин при 16-27 С 26,5 г триэтиламица. Полученный раствор пе 5 ремешивают 16 ч при 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрОванием, промывают 3 раза 150 см (в сумме) метиленхлорида и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии безводного едкого кали. Появившиеся кристаллы переводят в суспенэию при перемешивании в 250 см дистиллированной воды при 20"С в течение 70 мин. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в сумме) дистиллированзцой воды, 3 раза 150 см ацетона, 3 раза 150 смз (в сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии безводного едкого кали в гранулах. Получают 11,6 г чистогоо продукта, плавящегося при 195 С. Этот продукт смешивают с 2 г продук та, полученного в предыдущем синтезе, и растворяют в 500 смз кипящего 1-бутанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют; фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч. Появившиеся крис- Фталлы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 50 см(в сумме) бутаиола, 3 раза 150 см (в сумме) этанола, затем - 3 раза 150 см (в сумме) диэтцлового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при 20"С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 8,4 г 5-(З-пиридил)-1 Н, ЗН-пирроло- (1,2-с 1 -тиазол-карбогидроксамовой кислоты в форме кристаллов цвета охры, плавящихся при210 С.Хлоргидрат 7-хлороформил-(3-пи ридил) - 1 Н,ЗН-пирроло-(1,2-с 1-тиаэола приготавливается как в примере 1.П р и м е р 5. К суспенэии 12 г хлоргидрата 7-хлороформил-(3-пиридил) - 1 Н,ЗН-пирроло,2- С 1-тиазола в 200 см метилецхлорида добавляют315 мин при 24-33 С раствор 10,45 г морфолина в 50 см хлорида метилена, Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 250 см хлорида метилеца, промыва 3ют 2 раза 400 см (в сумме) дистиллированной воды, 1 раз 200 см водногоз раствора 2 М едкого натра, затем - 2 раза 400 см(в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С, Получают 12,7 г чистого продукта, который растворяют в 125 см кипящего ацетонит 3рила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фкпьтрат охлаждают при 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 10 см (в сумме) ацетонитрила,аохлажденного до 4 С, и 3 раза 75 см (в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали,Получают 7,5 г 7-морфолинокарбонил-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло - 1,2- г 1-тиазола в форме бежевых кристаллов, плавящихся при 150 С.Хлоргидрат 7-хлорформил-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2-с 1-тиазола приготавливается как в примере 1,П р и м е р 6. К раствору 26,1 г безводного пипераэина в 500 см метиз лецхлорида добавляют 25 мин при 24- 32 С раствор 30 г хлоргидрата 7-хлороформил-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло-(1,2-с 1-тиаэола и 20,2 г триэтил 3амина в 500 смметиленхлорида. Полученную суспецэию перемешивают при 20 ОС в течение 16 ч, затем разбавляют 600 смметиленхлорцда и промывают 2 раза 600 см (в сумме) водного раствора 2 И едкого натра. Органическую фазу декантируют, промывают 3 раза 1550 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, при добавлении 1 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С, Получают 25,4 г продукта, который растворяют в 160 см кипящего 1-бутанозла. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим, Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч. Появившиеся крцсталлы удаляют фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) прц 70 С. Получают 21 г продукта, который хроматографируют ца колонке диаметром3,8 см, содержащей 210 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм). Промывают смесью метиленхлорида и метанола, собирая фракции из 300 см. Первые 7 фракций удаляют при 1 ромывании смесью метиленхлорида и метанола (95- 5 об.), 3 следующих - при промывании смесью метиленхлорида и метанола (95-5 об.), 7 следующих - при промывании смесью метиленхлорида и метанола (90-10 об,) и 8 следующих при промывании смесью метиленхлорида и метанола (85-15 об.) собирают и концентрируют досуха при пониженном дав лении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 12,2 г продукта, который переводят в суспензию в 50 смдистилэ лированной воды, а полученную суспенэию перемешивают при добавлении 20 100 см 5 И едкого патра и экстрагируют 3 раза 750 см (в сумме) метиленхлорида, Органические экстракты объединяют, промывают 2 раза 200 смз (в сумме) дистиллированной воды, су шат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 11 г продукта, который извлекают 30 см кипящего метанола, Полученную суспензию фильтруют горячей в присутствии 0,5 г раститеЛьной сажи, аофильтрат охлаждают при 4 С в течение35 3 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза О см (в сумме) метанола, охлажденоного до 4 С, и 3 раза 75 см диэтилоного эфира (в сумме), затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали, Получают 5,9 г продукта, плавящегося при 252 С, Маточные растворы концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 2,8 г проз дукта, который извлекается 25 см этанола. Полученную суспензию нагревают до кипения в течение 5 мин, за 50 тем охлаждают до 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, затем промывают 2 раза (в сумме) 1 О см - )танола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 0,3 г продукта, плавящегося при 262 С. Фильтрат выливают в 28 см " спиртового раствора 0,64 И хлористого водорода. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см (в сумзме) этанола и 3 раза 75 см(в сумме) оксида изопропила, затем сушатпри пониженном давлении (20 мм рт.ст.)при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали. Получают 2,5 г продукта, плавящего при 260 С. Этот продукт, смешанный с 0,3 г и 5,9 г продукта, полученного ранее, переводят в суспенэию в 600 см спиртового3раствора 5,35 М хлористого водорода, После 35 мин перемешивания при 20 С наблюдают растворение, через 1 О мин после которого происходит кристаллиэация. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч, Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см (в сумзме) этанола и 3 раза 75 см (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали.Получают 6,7 г 7-(1-пиперазинилкарбонил)-5-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло- И,2-с 1 - тиазола в виде трихлоргидрата моногидрата в форме бледно-жело тых кристаллов, плавящихся при 242 С.5-(З-Пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2- - С 1-тиазол-карбоновая кислота приготавливается как в примере 1.П р и м е р 7. К суспензии 7,8 г хлоргидрата 7-хлорформил-(3-йиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2-сЗ-тиаэола в 130 см хлорида метилена добавляют 20 мин при 21-31 С раствор 3,7 г 1 в (2-аминоэтил)-4-метилпиперазина и 5,3 г триэтиламина в 45 см метилен 3 хлорида. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затемьразбавляют 200 см хлорида метилена, промывают 4 раза 800 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при60 С. Получают 6,3 г продукта, который растворяют в 150 см дистиллированной воды. Полученный раствор и предыдущие промывные воды объединяют и подщелачивают добавлением 250 смводного раствора 5 Б едкого натра. Полученную суспензию экстрагируют 3 ра.за 750 см (в сумме) метиленхлорида.Органические экстракты объединяют, 1251805 12промывают 3 раза 750 см(в сумме)дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) прио60 С, Получают 7,6 г чистого продукта, который растворяют в 150 смэтанола и добавляют в него 15 мино 3при 20 С 65 см спиртового растнора 1,26 Н хлористого водорода. В полученз ную суспензию добавляют 25 см этанола, затем перемешивают при 20 С 2 ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 75 см (в сумме)Ээтанола и 4 раза 100 см (н сумме)здиэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)впри 20 С в присутствии гранулиронанного едкого кали.Получают 7,4 г К-(4-метил-пиперазинил)-этила-(З-пиридил)-1 Н, ЗН-пирроло,2-с 1-7-тиазолкарбоксамида в ниде трихлоргидрата н форме 25 бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 260 С.Хлоргидрат 7-хлороформил-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2-с 1-тиазол приготавливается как в примере 1,30П р и м е р 8. К раствору 5,3 г 2-оксиэтилпиперазина и 8, г триэтиламина в 250 см метиленхлорида добавляют 35 мин при 23-30 С 12 г хлоргид-З рата 7-хлороформил-(3-пиридил)-НУ ЗН-пирроло- Г 1,2- С 3-тиазола. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 200 см метилен,лор ,а и про ают 4 раза 40 800 см(н сумме) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 14 г чистого продукта, который растворяют в 130 см кипящего этанола. КЭполученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промынают 2 разза 50 см (н сумме) этанола и 4 разаЭ100 см в сумме) оксида изопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при 20 С в присутствии гранулированного едкого кали,Получают 8,3 г Г 4-(2-оксиэтил)- в -пиперазинил 1-7-карбонил-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло-(1,2- Г.1-тиазола в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 140"С.Хлоргидрат 7-хлороформил-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло.1,2- Г 1-тиазола приготавливается как н примереП р и м е р 9 К суспензии хлоргидрата 7-хлорформил-(3-пиридил) - -1 Н,ЗН-пирроло,2- Г 1-тиаэола в 300 см метиленхлорида добавляют 30 мин при 24-3"С раствор 30,6 г 1-бензилпиперазина в 150 смметиленЭ хлорида. Полученный раствор перемешиовают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 300 см метиленхлорида,зпромывают 3 раза 750 см (в сумме) дистиллированной воды, сушат над б зводным сульфатом магния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пони - женном давлении (20 мм рт.ст.) прио60 С, Получают 22,7 г продукта в чистом ниде. Этот продукт растворяютЪв 100 см з кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают при 4 С в6 течение 1 ч, Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием промываютэФ2 раза 50 см (в сумме) ацетонитрила, охлажденного при 4 С, 3 раза 75 см(в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном данлении(20 мм рт.ст.) при 20 С в присутстЬнии гранулированного едкого кали.Получают 13 г 7- (4-бензил-пипераэинил)-карбонил -5-(3-пиридил)- - 1 Н,ЗН-пирроло-(1,2- С 1-тиаэола в форме кремовых кристаллов, плавящихся при 140 С.Хлоргидрат 7-хлороформил-(3-пиридил) - 1 Н,ЗН-пирроло - 1.1,2-С 1-тиазола приготавливается как н примере 1,П р и м е р 10. К суспензии 15 г хлоргидрата 7-хлороформил-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло 2- Г 1-тиаэолаэ1в 250 см метиленхлорида добавляют 30 мин при 24-32 С раствор 10,2 г- (1-пирролидинил)-карбонилметил - пиперазина и 10,1 г триэтиламина в 100 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем разбавляют 300 см хлорида метилена, промывают 3 раза 900 см (в сумме) дистиллированной ноды, сушат над безводным сульфатоммагния, фильтруют при добавлении 0,5 г растительной сажи и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 20,8, г чистого продукта, который извлекают 80 см ацетонитрила. Продукт3кристаллизуют. Полученную суспензию нагревают до кипения, затем к полученному раствору добавляют 0,5 гО растительной сажи и фильтруют растворо горячим. Фнльтрат охлаждают при 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 20 см (в сумме) ацетонитрила,5охлажденного до 4 С, 4 раза 200 см з (в сумме) диэтилового эфира, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20"С в присутствии гранулированного едкого кали.Получают 13,2 г 7- (1-пирролидинил-карбонилметил-пиперазинил)- -карбонил-5-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло,2-Г.-тиазола в форме бежевыхо кристаллов, плавящихся при 164 С.Хлоргидрат 7-хлороформил-(3-пиридил) - 1 Н,ЗН-пирроло,2 - С 3-тиаэола приготавливается как в примере 1.П р и м е р 11. К раствору 12,9 г гистамина в 360 см метиленхлорида3добавляют 15 мин при 18-27 С 17,5. г хлоргидрата 7-хлороформил-(3-пиридио)-1 Н,ЗН-пирроло,2-С 1-тиазола. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 16 ч, затем к ней добавляют смесь 360 см метиленхлорида и 300 см воды. Появившиеся кристалзлы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 30 см (в сумме) метиленхлорида, 3 раза 300 см (в сумме) дистиллированной воды, 3 раза 300 см (в40 сумме) водного раствора 21 едкого натра и 3 раза 300 см дистиллирован 3 ной воды и растворяют в 100 см водного раствора 2 И соляной кислоты, К полученному раствору добавляют 0,5 г45 растительной сажи и фильтруют, Фильтрат доводят до рН 10 добавлением водного раствора 1 ОН едкого натра; появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 150 см (в3 сумме) дистиллированной воды и 3 раза 75 см (в сумме) ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,) при,20 С в присутствии гранулированного едкого кали, Получают 11,8 г чистого продукта, который растворяют в 250 см изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильторат охлаждают при 4 С в течение 16 ч, Появившийся вязкий осадок отделяется фильтрованием и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 60 С. Получают 8,4 г продукта, плавящегося при 200 С. Этот продукт растворяют в 350 см кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют горячим. Фильтрат охлаждают 16 ч при 20 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтз рованием, промывают 3 раза 30 см (в сумме) этанола и 3 раза 75 см (вз сумме) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.)опри 20 С в присутствии едкого кали.Получают 5,6 г Б-(4-имидаэолил)-этил-(З-пиридио)-1 Н,ЗН-пирроло"- 1,2- С 1-тиазол-карбоксамида в форме кремовых кристаллов, плавящихсяпри 226 С.Хлоргидрат 7-хлороформил-(3-пириднл)-1 Н,ЗН-пирроло,2-С 1-тиаэолприготавливается как в примере 1.Таким же образом, но исходя иэсоответствующих кислот, получают следующие соединения.П р и м е р 12. 5-(3-Пиридил)-1 Н,ЗН-пиррол,2- С)-7-тиазолкарбокс.амид с т.пл. 2 15 С.П р и м,е р 13. 5-(3-Пиридил)-2,3-дигидроН-пирролизинкарбоксамид с т.пл. 210 С,П р и м е р 14. 6-(3-Пиридил)-3,4-дигидроН-пиррол,2-С 3 -1,4 тиазил-карбоксамид с т.пл. 192 С.П р и м е р 15. 5-2-(3-Пиридил)-винилсяН,ЗН-пиррол,2-С 3-7 тиазолкарбоксамид с т.пл. 242 С.П р и м е р 16. М-(2-Оксиэтил)-2-аминоэтил 3-5-(3-пиридил) - 1 Н,ЗН-пиррол,2-С-тиаэолкарбоксамид ст,пл. 163 С.П р и м е р 17. 3-вменил-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пиррол,2- С 1-7-тиаэолкарбоксамид, хлоргидрат которого имеет т.пл. 250 С,П р и м е р 8. 3-Метил-(3-пиридил)-1 Н,ЗН-пиррол,2- С 1-7-тиаэолкарбоксамид с т.пл. 170 С.П р и м е р 19. 3-(3-Пиридил)-5,6,7,8-тетрагидро-индолизинкарбоксамид с т.пл. 184 С,Фармакологические испытания (описание тестов).( 900 10 11,5 11 Нетокс90012 300-90013 300-90014 9005 300-90016 Нетокс. 90017 300-90018 100-30019 300-900 0,5 4,5 15 10 0,7 ВНИИПИ Заказ 4429/60 Тираж 379 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 а). Изучение п ч 11 го ингибированиятромбоцитной агрегации, выэнаннойколлагеном,Агрегирование тромбоцитон богатойтромбоцитами плаимы кролика, вызванное суспенэией коллагена при 37 Спри перемешивании, иимеряется по унеличению светопропускания череэ смесь.Свежую и содержащую цитрат кровь Окролика центрифугируют при 100 С20 мин при 15 С. Таким образом, получают обогащенную тромбоцитами плазму(ОТП), которая содержит минимально500 000 тромбоцитов вмм5Вводят 0,2 см ОТП в трубку иэ позлистирола, содержащую силикониииронанный стержень из мягкого железа,и добавляют 0,025 см буфера трис-НСЬ0,05 М (рН 7,4). Содержимое трубки 20интенсинно перемешивают и инкубируют10 мин при 37 С, После этой предварительной инкубации добавляют 0,025 смсуспениии коллагена концентрации25 мг/л. Светопропускание ОТП измеряется в агрегометре в течение 1 О мин.Рассчитывают разницу ЬТМ между пропусканием плазмы до начала агрегирования и пропусканием плаимы, котороенаблюдают во время 1 максимума пропускания кривой агрегирования.Для изучения ингибирующей активности продукта по отношению к агрегированию тромбоцитов, выэванномуколлагеном, 0,025 см буфера трис-НС 10,05 М (рН 7,4) иаменяют на 0,025 смЗ 35исследуемого продукта, растворенногов том же буфере. После предваритель 1ной инкубации н течение 10 мин при37 С добавляют суспенэию коллагена.40Для каждой концентрации с исследу.емого продукта рассчитывают раэницуЬТ с (пропускание до начала агрегирования минус пронускание во время1). Вычерчивают кривую, дающую ЬТ С45в зависимости от Г , выраженной вмг/л реакционной среды. Точке кривой Ь Т СГ(С), ордината которойравна ЬТМ/2, соответствует абсциссаСС , которая означает концентра 5 о50цию продукта, ныиывающую ингибирование 507-ной агрегации, вызваннойколлагеном,Токсичность.Определяют дозу продукта (ЛД ,которая после внедения мышам перорально вызывает гибель 507 их.Результаты биологических испытаний сведены в таблицу,