Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина или их кислотно-аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИ ХРЕСПУБЛИК в 1251 0 4 С 07 13 285 113,",%ВИКО ТЕа ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ АТЕНТУ В 1 ИХ,ГфН 2 где В В и НеСзначения,подвергают взаимонием общей формулы имеют указанные ействию с соединезначе В и В имеют указа ния,с последующим выделениемпродукта в свободном видекислотно-аддитивной соли. левого л, аллил, незанный метильнымициклопропилме-С -апк8ли эамещ в виде ещенныи руппами, пропарги ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ(46) 15.08,86. Бюл. Р 30 (71) Инстнтуто Дэ Анджели С.п.А, (1 Т)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛСОДЕРЖАЩЕГО ФЕНИЛАМИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АПДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы Ф ЯцгС=Ъ-Не 1В 2н,ъ - а=си-ы3е В - водород или метил;1Кг - водород, метил или этил; тил, циклогексил, норбонил, фенил,пиридил, метоксиэтил, метилтиоэтил,оксипропил, цианоэтил;В и В вместе с атомом азота обг зразуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо;В - водород, хлор, метил, метокси;НеС - тиаэолдиил, оксазолдиил,1,3,4 -тиадиаэолдиил, 1,2,4-тиадиазолдиил, 1,2,4-оксадиазолдиил,или их кислотно-аддитивных солей,о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтосоединение общей формулыИзобретение относится к способу 1получения новых фармакологических активных производных гетероциклсодержащего амидина, в частности к способу получения производных гетероциклсодержащего фециламидица общей фор- мулы водород или метил;водород, метил или этил;С, -С -алкил, аллил, незамеили замещенный метильными. группами, пропаргил, циклопропилметил, циклогексил, цорбонил, фенил,пиридцл, метоксиэтил, метилтиоэтил,оксипропил, циацоэтил;Б и В, вместе с атомом азотаобразуют пирролидицовое или морфолиновое кольцо;В - водород, хлор, метил, метокси;Не; - тиазолдиил, оксазолдиил,1,3,4-тцадиазолдиил, 1,2,4-тиадиазолдиил, 1,2,4-оксадиаэолдиил,или цх кислотно-аддитнвных солеи.Соединения общей формулы или ихсоли представляют собой блокирующееН рецептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, иценное противоязвенное средство,елью изобретения является получение новых производных гетероциклсодержащего фециламидина, проявляющих более высокую антогоцистическуюактивность на Н рецепторы гистамина.гИзобретение иллюстрируется следующими примерами.П р и м е р 1. 11-Метил- 3-(2-гуанидино-тиаэочил)фенил 1-формамидина (соединение 1). 4 г И-циано- 3-(2-гуацидино-тиаэолил)фецил)-формамидина однойпорцией добавляют к 40 мл 357-ногометиламина в воде, Через несколькоминут продукт выделяется из раствора.Это твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,66 гсоединения с т.пл. 182 С (разложение,в виде малеата из этацола).Нйдено, 7; С 46,98; Н 4,32;Н 16,41,20 22 б вВычислейо, 7: С 47,43; Н 4,38;1 16,59. Ацачогично получают следующие со 1единения: 11-этил- 3-( 2-гуацидино-тцаэолил)фенил 1-формамидин в видемалеата (из этанола) с т.пл. 175177 С (разложение)(соединение 2).Найдено, 7: С 47,95; Н 4,70,Б 15,98.С,Н,Р,О,Л.Вычислено,: С 48,46; Н 4,65;О И 16, 14. 11-Пропил-И - 3-(2-гуанидино-тиазолил)фенил 1-формамидин в видемалеата (из этанола) с т.пл. 180 С-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде цитрата из этацола) с т.пл.35 С (разложение) (соединение 4).Найдено,: С 46,96; Н 5,18;1 14,32.Вычислено, 7: С 46,78; Н 5,12;Б 14,23,30И-Бутил-3-(2-гуанидино-тиаэолил)фенил 1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196 СТаблица35 Соединение 3,3 40 5,3 2,8 2,.0 45 5,5 3,0 12,0 П р и м е р 2, Антагонистическая активность на Н рецепторы гистамина подтверждается на опытах в пробирке торможением зависящих от Н биологиг ческих эффектов, в частности, вызываемого гистамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого гистамином выделения кислоты желудоч 3,3 31,0 1355 16 10,0 4,8 17Б-Метил -- 4 - ( 5-гуанидино,2,4-оксадиазол-ил)фенил 7-формамидин ввиде фумарата (иэ этанола) с т.пл.186-187 С (разложение) (соединение 58).Найдено, %: С 47,85; Н 4,57;1 15,9.Вычислено, %: С 48,00; Н 4,57;И 26, 12,Б-Изопропил- - 13-(5-гуанидино,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола)с т.пл. 167 С (разложение) (соединение 59).Найдено, %; С 48,96; Н 4,85;,И 19,05.СНГ 10Вычислено, %: С 48,55; Н 4,85,Я 13,87.11-Иетил-И - 3-(5-гуанидино,2,4-оксадиазол-ил)фенил)-формамидинв виде нитрата (из метанола) с т.пл.215-216 С (разложение) (соединение 60).Найдено, %: С 33,97; Н 3,88;32,58.СН 1, О,Вычислено, %: С 34,28; Н 3,92;И 32,72.Б-Аллил- в .З-(5-гуанидино,2,4-оксадиазол-ил)фенил 1-формамидинв виде малеата (из этанола) с т.пл.160 С (разложение) (соединение 61),Найдено, %: С 48,21; Н 4,48;М 18,80.Вычислено, %: С 48,74; Н 4,47;И 18,95.Б- Втор -Бутил- ГЗ-( 5-гуанидино,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил-формамидин в виде малеата (из этанола)с т.пл. 170 С (разложение) (соединение 62).Найдено, %: С 49,24; Н 5,8;И 18,52,Г 1, О,Вычислено, %: С 49,53; Н 5,10;Б 18,38. ного сока. Торможение положительногохронотропного эффекта исследовалсяв изолированных предсердиях морских 5свинок суспендированных в 50 мл ванФны, содержащей окисленный ( 0 г 95%;СО 5%) раствор Кребса-Генселейта,имеющий рН 7,4 и температуру 32 С.Миокардиальному препарату с изометрическим натяжением 1 г давалось время стабилизироваться в течение 60 мини миокардиальные сокращения регистрировались через иэотермический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрировалось при помощи кардиотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин ( 10 гмл 1)к ванне добавлялись исследуемые соединения в желаемой концентрации и г 0 после 30 мин выдержки предсердия снова обрабатывались гистамином. Хронотропная реакция, которая получаласьв присутствии антагониста, сравнивалась с контрольной реакцией на 25 гистамин и по полученным данным определялся процент уменьшения реакции,которая вызывалась гистамином. Кроме того, определялась средняя эффективная концентрация (ЭК ) антагониста Н известными методами.Торможение вызываемой гистаминомтахикардии (в пробирке) представленов табл. 1.1251804 13 эффективная доза (ЭД ) иэвестнйииэометодами. Исследуемые соединения проявляли высокую антисекреторную активность прн внутривенной аппликации в дозе 100 мкг/кг или иенее.Результаты опыта, в котором все исследуемые соединения применялись ввиде свободного основания, сведены О в табл. 2. Продолжение табл. Соединение 2,7 20 18,0 7,5 39 Таблица 2Антисекреторная активность привыделении кислоты желудочногосока, вызываемом гистаиинои5(известное) 34,0 13 0,050 0,028 0,051 0,090 20 45 Цииетидин (известное) 0,560 Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты же 30 лудоччого сока, вызываемого гистаминои, исследовалась после внутри- венной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагную и пиролизно-антральную 55 зону анестезированных животных (1 г/кг уретана, внутрибрюшинно) вводилась полиэтиленовая трубка при постоянной температуреПосле промывки желудка для удаления остатков пищи начиналась непрерывная перфуэия желудка с применением 0,5 ил минсолевого раствора с температурой 37 С. По истечении 30 мин после начала перфузии через каждые 30 иин собирались пробы, которые титровались на содержание кислоты, выраженного в мкэкв 1 н. гидроокиси натрия. После достижения постоянного содержания кислоты начиналась внутривенная перфузия гистамина (1 мг кг ч ), которая продолжалась до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскнва лись внутривенно в повышающихся дозах, с целью выявления соотношения дозы - реакции. Затем определялась 0,020 0,013 0,019 0,035 0,073 0,041 0,082 0,020 0,074 Данные табл. 1 и 2 свидетельствуют о том, что предлагаемые (новые) соединения проявляют лучшую активность, чем известные. СоединенияУ приведенные в табл. 1 и 2, имеют ту же токсичность, что и известное соединение цииетиднй(500 мг/кг,введенное через рот мыши).