Способ получения кортикостероидов

Опубликовано 07. 07.8 Дата опубликования оп делам кэфбветеккй к ютерыткй летеиьМ 25 ания 09.07.82 Иностранцыкл Иаркс и Денис(США) 72) Авторы изобретени Керте Иностранная фир(54 ОБ ПОЛУЧЕНИЯ КОРТИКОСТЕРОИДОВ Изобрелучения кмулы В 4 - водородветвленный алкирода; инейный 1-6 ато пособу ей фори ра ние относится к тикостероидов об инеиныи 1-6 ато ли разами углер ная алкок рода, илиС=О зветвле ами угл Вг уютгде В 1 -У-С"-Оили "ГНУ 2-,В - метил;В - водород, линейныйвленный ацил с 2-6 атомамили В 1- и ОВ вместеВ - водород,твленный алкил линейная или группа с 1-6 ат СНрсой,е ОВ и ОВ вмегде В имеет указанные значения,В - линейная или разветвленная коксигруппэ с 1-4 атомами углерода У - водород, метил, хлорметил, бром- метил или группа СНОС(=О)В где В - линейный или разветвленный алкил с 2-6 атомами углерода, 2 - ацилоксигруппа с 1-7 атомами углерода,Э 4260 3гидроксил, галоген, или 2 и ОР вместе 4ВС С 11 01 оС=ООВ 5рг зо 35 Ф О где Д, К и Й имеют укаэанные выше значения, подвергают взаимодеиствиюч 4 О с формальдегидо в присутствии основа" ния и полученное соединение общей формулы 1, где Й" - группа СН -- СОЙ выделяют или обрабатывают водным раствором кислоты для получения соединений общей Формулы 1 где Й- СОУ, У - метил, или воднйм раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы 1,(где Й - СОУ,а У - хлорметил или бромметил, кото орые в случае необходимости подвергаютвзаимодействию с соединением общейформулыР СГНОИ (1)где И " щелочной или щелоцноземельный 55металл, а Р имеет указанные значения для получения соединений общей формулы 1, где Р - СОУ, а У - группа где Рф и Р имеют указанные значения,обладающих Фармакологической актив 1 Оност ью,Известен способ получения с-метиленкарбонильных соединений, заключающийся в том, что карбонильное соединение подвергают конденсации сформальдегидом в присутствии основа 15ния Г 1 3,Использование известной реакциипозволяет получать не описанные влитературе кортикостероиды общей фор"мулы 1. 20Цель изобретения - способ получения новых фармакологически активныхкортикостероидов общей формулы 1,Поставленная цель достигается тем,что в способе получения кортикостеро.-25идов общей формулы 1, заключающемсяв том, что соединение общей формулы1 1 4СНОС(=О)Й , где Йт имеет указанныезначения, которые выделяют или обрабатывают боргидридом натрия для получения соединений общей формулы 1,где К - СНУ 2, а 2 - гидроксил, которые выделяют или обрабатывают карбоно"вой кислотой, хлорангидридом или ангидридом ее для получения соединенийобщей формулы 1, где к" - СНУЪ, аацилоксигруппа, или последовательно хлорангидридом сульфоновой кислоты,галогенидом щелочного или щелочноземельного металла для получения соединений общей формулы 1, где Й"СН 2 У, а 2 - галоген, или соединениеобщей формулы 1, где Й - СНУ 2, а7 и ОЙ имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с трифенилгалоидметаном для получения соедине"ний общей формулы 1, где й" - СНУЯ,а 2 - галоген, или соединение общейформулы 1, где Й - СОУ, а У - водород, подвергают взаимодействию с ди"аэометаном при температуре от 0 до25 С, в течение 30 мин " 48 ч для получения соединения общей формулы 1,где Р - СОУ, а У - метил, с последующим выделением целевых продуктов известными методами,Реакцию формальдегида с соединением общей формулы 11 проводят в среде нереакционноспособного полярного органического растворителя, обычно при температуре 60"120 ОС. Предпочтительно в качестве растворителя используют протонные растворители, например водные растворы метанола, этанол и т,п.,Хотя разнообразные основные катализаторы могут использоваться для промотирования присоединения карбонильных реагентов к соединениям общей формулы 11, следует избегать использования оснований с низким эна" чением рК, поскольку они могут вызывать нежелательные реакции в других положениях стероидных ядер. Бикарбонат натрия является наиболее предпочтительным основным катализатором для использования в этой реакции, Когда соединения формулы 1 реагируют с гипогалоидными кислотами, образуютсясоответствующие, обычно неустойчивые,но способные выделяться 21"гидроксигалогидрины. Такие соединения также легко дегидратируются с образованием предлагаемых соединений, в которых У - галоидметил. Замещение 21-а"галоида анионом щелочного или5 9426 щелочноземельного карбоксилата в со ответствующем растворителе приводит к получению 21-а-карбонового эфира.При осуществлении реакции гидратации водный раствор органического5 растворителя, содержащий 21-метиленовое соединение формулы 1, и кислотный катализатор нагревают при температуре 20- 120 оС, предпочтительно при 20-80 о. Для проведения этой реакции 0 могут использоваться разнообразные кислотные катализаторы, например органические карбоновые кислоты, такие как паратолуолсульфоновая кислота, уксусная кислота и т.п; 1В качестве органической карбоновой кислоты используют 704-ную муравьиную кислоту. Неорганические минеральные кислоты, такие как серная кислота, соляная кислота и т.п., предпочтитель 2 в но разбавленная серная кислота (100 НЭО 4. в воде) могут использоваться для катализирования реакции в том случае, когда У " метил в Формуле 1. В реакции с использованием гипогало з идной кислоты необязательно добавлять какие-либо другие каталитические соединения, Однако обычно гипогалоидную кислоту или раствор, генерирующий гипогалоидную кислоту, используют в при.о сутствии сильной минеральной кислоты, такой как 53"ный раствор серной кислоты.20-21-Дион-прегнадиены могут бытьлегко превращены в соединения форму" лы 1, в которой У - метил, галометил или радикал "СНОС(=О Ж , в которойимеет ранее указанные значения, а 2, - гидроксил, в результате селективного восстановления Скето"группы. Предпочтительно такое восстановление осуществляют борогидридомнатрия в протонном растворителе, таком как метанол, при 0-20 С.Кортикостероиды общей формулы 1 характеризуются высокой эффективностью в качестве местных противовоспалительных агентов. Эти соединения обладают незначительной или совсем не обладают системной активностью. Несмотря на то, что такие системные эффекты, как адренальная атрофия, минералкортикоидные эффекты и коллаген. ные растройства, могут иметь место при применении больших дозировок соединений общей формулы 1 в течение55 продолжительного периода времени, благоприятное соотношение местной исистемной активности таких соединений 01 бпозваряет применять такие небольшиедозировки, что указанные системныеэффекты сводятся к минимуму.П р и м е р 1. 6-альфа, 9 альФа-дифтор бета, 17 альфа, 21-тригидроксиальфа-метил-метиленпрегна,4-диен,20-дион"21-метилортоацетат.а) смесь 6 альфа, 9 альфа-дифторбета, 17 альфа, 21-тригидрок.сиальфа-метилпрегна,4"диен"(30 мл), медленно перегоняют ( 90 С,баня) с целью азеотропного удаленияводы до тех пор, пока, согласно даннымтонкослойной хроматографии, не обнаруживается отсутствие исходного соединения. Реакционную смесь выпаривают досуха, остаток отрабатывают бензолом и фильтруют. Полученное вещество выделяют фильтрацией и перекристаллизовывают из смеси метанол/хлористыйметилен с образованием 6 альфа,9 альфа-дифторбета, 17 альфа,21-тригидроксиальфа"метилпрегна,4-диен"3,20-дион,21-метил ортоацетата (0,42 г);Ь) промежуточный 17,21 ортоацетатиз стадии (а) (150 мг) растворяютв растворе этанола (10 мл) и водного37-ного формальдегида (2,5 мл) и обрабатывают бикарбонатом натрия (50 мг)при 80 оС в течение 16 ч в атмосфереазота. Реакционную смесь выливают вледяную воду и полученный в результа"те осадок .собирают и промывают водой.Сырой продукт подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (23метанол/хлороформ) и выделяют соединение, которое идентифицируют как21-метиленовый аддукт (75 мг),т.пл, 218-222 оС из смеси ацетон/гек"сан,Заменяя триметилортоацетат на триэтилортопропионат, получают 6 аль" фа, 9 альфа-дифторбета, 17 альфа, 21-тригидрокси-альфа-метил"21-ме- тиленпрегна"1,4"диен,20"дион,21- -этил"ортопропионат, т.пл. 234-237 ОС,Заменяя ортоацетат (примера 1 а) на 6 альфа, 9 альфа"дифтор-бета, 17 альфа, 21-тригидроксиальфа-метилпрегна,4-диен,20-дион;21- ацетонид получают 6 альфа, 9 альфа" -дифторбета, 18 альфа, 21"тригидрокси"16 альфа-метил"21-метиленпрег 942601- 1,4"диен,20-диен,17-ацетонид-метиловый эфир.Бикарбонат калия (250 мг ) добавляют в раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор бета, 16 альфа, 17 альфа, 1021-тетрагидроксипрегна,4-диен3,20-дион,17-ацетонид-метиловому эфиру (250 мг) в этаноле (20 мл)и формалине (10 мл). Полученную смесьнагревают в атмосфере азота при 90100 оС в течение 16 ч, после чегочасть оастворителя удаляют выпариванием и добавляют воду. Сырой продуктфильтруют, сушат и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, проводя проявление дважды 3/-метанолав хлороформе, получают 115 мг продукта, т.пл. 235-242 С,Аналогичным образом при использовании другого прегнадиен-алкилового 25эфира получают 6 альфа, 9 альфа-дифторбета, 16 альфа, 17 альфа-тетрагидрокси1-метиленпрегна" 1,4"диен,20"дион"16,17"ацетонид-тетрагидропиран-иловый эфир, т.пл, зо208"210 оС, после вымораживания,т,пл. 280-285 оС,П р и м е р 3. 6 альфа, 9 альфа-дифтор бета, 17-альфа-дигидрокси"16 альфа, 21-диметилпрегна,4-диен- з 5-3,20,2 1-трион-ацетат,Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор"11 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси альфа-метил"21-метиленпрегна - 1,4-диен,20-дион,21-метилортоацет ат (,пример 1) 650 мг в 40 мл 50водного раствора уксусной кислоты нагревают при 90 С в течение 1 ч в атмосфере азота. После выпаривания основной части уксусной кислоты добавля 45ют воду и смесь охлаждают на льду.Полученный твердый сырой продукт собирают, промывают водой и сушат в ва"кууме. Это вещество подвергают препаративной тонкослойной хроматографии 50элюируя системой 2,54 метанол-хлороформ. После перекристаллизации вещества из смеси ацетон- гексан получают370 мг продуктр (т,пл. 300 оС).Заменяя 17,21-ортоацетат на 16-ме 55 тил,21-ацетонид (пример 2) получают 6 альфа, 9 альфа-дифтор бета, 17 альфа-ди гидрокси 16 альфа1-ди метилпрегна,4-диен,20-трион, т.пл, 189-193 СП р и м е р 4, 6 альфа, 9 альфа-дифторбета, 16 альфа, 17 альфа-тригидроксиметилпрегна",1,4-диена,20,2 1-трион,17-ацетонид.6 альфа, 9 альфа-дифтор бета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси- -21 метиленпрегна 1,4-диен,20-дион" 16,17-ацетонид1-тетрагидропиран- -2-иловый эфир (40 мг) растворяют в этаноле ( 5 мл ) и добавляют 20 мг моногидрата пара"толуолсульфокислоты. После часового перемешивания при комнатной температуре добавляют воду и удаляют этанол вакуумной дистилляцией. Сырой продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме. Полученный продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией (123 ацетона в бензоле), получают 10 мг чистого продукта (т.пл, 299-301 С).ОУказанное выше соединение также получают при использовании 6 альфа, 9 альфа-дифторбета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси-метилпрегна,4-диен,20-дион,17 ацетонид-алкила или циклогетероалкиловых эфиров (пример 2).П р и м е р 5. 21 а-хлоральфа, 9 альфа-дифтор бета, 17 альфа-дигидрокси 16 альфа-диметилпрегна,4-диен,20,21-трионацетат.Свежеприготовленную смесь 53 водного раствора гипохлорита натрия (1 мл), трет.-бутанола (2 мл) и 1 н. серной кислоты (2 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-дифторбета, 17 альфа-три гидроксиальфа-метил" метиленпре гна 1,4-диен, 20- -дион,21-метилортоацетата (125 мг) в трет,-бутаноле (3 мл), Через 10 мин добавляют воду и полученный продукт отфильтровывают и сушат. После препаративной тонкослойной хроматографии ( двойное проявление в смеси 12,5 ацетона в бензоле ) получают 48 мг чистого 21 а-хлоральба, 9 альфа-дифтор- - 11 бета, 17 альфа-дигидрокси альФа, 21 диметилпрегна 1,4-диен,20,21- -трионацетата, т,пл, 260-261 С,Замена ортоацетата на 16,17-ацето.нид приводит к получению 21 а-хлоральфа, 9 альфа бета, 16 альфа,17 альфа"тригидрокси"метилпрегна,4"диен"3,20,2 1-трион" 16, 17-ацетонида, т.пл. 228-233 оС (разл.),Эпимер В, 21 а-хлоральфа, 9 альфа-дифторбета, 17 альфа, 21-тригидроксиальфа, 21-диметилпрегна, 1,4-диен,20-дион-ацетат (130 мг) из примера 7 растворяют в смеси пири- дина (4 мл) и уксусного ангидрида (1 мл). Через час добавляют ледяную воду и осажденный продукт промывают и сушат. Полученный материал очищают препаративной тонкослойной хроматографией (1,54 метанола в хлороформе), т.пл. 224-229 С.Аналогичным образом, используя эфиры, описанные в примере 7, получают следующие соединения:6 альфа, 9 альфа-дифторбета, 17 альфа, 21-тригидрокси альфа, 21-диметилпрегна"1,4-диен"3,20-дон- - 17,21-бис-ацетат. Эпимер В, т.пл.237- 239 оС, и 6 альфа, 9 альфа-дифторбета, 16 альфа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси"метилпрегна,4"диен- -3,20-дион, 17"ацетат1-ацетат.Эпимер А, т,пл. 288-293 оС и эпимер В,Аналогичным образом, используя О3,20,21-трионы примеров 4-,7, получаютгледующие соединения:6 альфа, 9 альфа-дифтор бета,17 альфа, 21-тригидроксиальфа"21-диметилпре гна,4-диен,20-ди",он" 17-ацетат, эпимер В, т.пл. 232236 С, после вымораживания, т.пл.261-267 оС. 9 9426Замена 17,21-ортоацетата на 17,21- "ацетонид примера 1 приводит к получению 21 а-хлоральФа, 9 альфа-дифтор бета, 17 альфа-ди гидрокси- - 16,21-диметилпрегна,4-диен"3,20,21-триона, т.пл, 206-207 С.П р и м е р 6. 21 а-бромальфа, 9 альфа-дифтор бета, 17 альфа-. дигидрокси" 16 альфа-диметилпрегна- - 1,4"диен"3,20,21-трион"ацетат, 10й-бромсукцинимид (239 мг) в третбутаноле (15 мл) и водном растворе 1 н. серной кислоты (12 мл) добавляют к раствору 6 альфа, 9 альфа-диФторбета, 17 эльфа, 21-тригидоок си-альфа"метил-метиленпрегна- - 16,4"диен,20-дион,21-метил ортоацетата (пример 1) в трет. бутаноле (15 мл). Через 10 мин добавляют воду (200 мл) и после охлаждения отфильтровывают сырой продукт. Его очищают препаративной тонкослойной хроматографией (проявляя дважды в среде 23 метанола в хлороформе), после чего перекристаллизовывают иэ смеси ацетон/гекЗ сан, т.пл. 232-234 С (разл.) .П р и м е р 7, 1 а-хлор-б-альфа, 9 альфа-дифтор бетон, 17 альФа, 21-тригидроксиальфа, 21-диметилпрегна,4"диен,20-дион-ацетат, зо эпимер В.К 21 а-хлоральфа, 9 альфа-дифтор бета, 17-альфа-дигидрокси- " 16 альфа, 21-диметилпрегна 1,4-диен,20,2 1-трион-ацетату (155 мг) (пример 6) в смеси хлористый метиленметанол (2:1,15 мл) при -20 оС добавляют боргидрид натрия (5 мг) в метано-. ле (1 мл), время реакции 30 мин. После добавления нескольких капель уксусной40 кислоты для разрушения избытка реа, гента растворители удаляют дистилля" цией и остаток переносят в этилацетат. После промывания водой и суш" ки раствора растворитель удаляют, Чис 4 тое соединение получают препаративной тонкослойной хроматографией (й метанола в хлороФорме), т.пл. 242-244 С (разл,). 01 1016 вльфа, 9 альфа-дифторбета- -16 альФа, 17 альфа, 21-тетрагидрокси- -21-метилпрегнана 1, 4-диен,20-дион- -16, 17-ацетонид, т, пл. 234-238 С и 6 альфа, 9 альфа-дифтор бета, 16 альфа, 17 альФа, 21"тригидрокси- - 16,21"диметилпрегна,4-диен,20- дион. Эпимер А, т.пл. 214-218 С. Эпи" мер В, т.пл, 196"197 оС.П р и м е р 8. 6 альфа, 9 альфа-дифтор бета, 17,21 а-тригидрокси- -16 альфа-диметилпрегна,4 -диен- -3,20,21"трион,21 а"бис-ацетат.Ацетат натрия (250 мг) добавляют к раствору 21 а-бром" 17-ацетокси соединения примера 6 (140 мг) в диметилформамиде (10 мл) и полученную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. После разбавления водой продукт экстрагируют этилацетатом, который затем промывают водой, сушат сульфатом натрия и удаляют раствори- тель вакуумной дистилляцией, Чистое соединение (20 мг) получают тонкослойной хроматографией остатка, трижды элюируют 3,5 метанола в хлороформе, после чего перекристаллизовывают из смеси ацетон"гексан, т.пл. 240"242 С (разл.).П р и м е р 9. 21 а-хлоральфа, 9 альфа-дифтор бета, 17 альфа-, 21-три гидроксиальфа, 21-диметил-прегна,4-диен,20-дион,21-бисацетат.9426 11т.пл. 193-1970 С, после вымораживаният.пл, 240-242 С,П р и м е р 10, 6 альфа, 9 альФа-дифтор бета, 17 альфа, 21,2 1 а-тетрагидроксиальфа-, 2 1"диметилпрегна,4-диен,20-дион, 21-метил"ортоацетатв-ацетат,а) Флуметаэон (1 г) нагревают си"толуолсульфокислотой (300 мг) и триметилертоацетатом (20 мл) в растворе 1 Обензола, как описано в примере 1,получают чистый б альФа, 9 альфа-ди. Фтор" 11 бета, 7 альфа, 21-тригидроксиальфа-метилпрегна,4-диен,10-дион,21-метилортоацетат с853 выходом.Ь) 6 альфа, 9 альфа"дифтор бета, 17 альфа, 21-тригидроксиальфа-метилпрегна,4"диен,20-диои,21-метил ортоацетат ( 820 мг) и 20бикарбонат натрия (400 мг ) в метаноле ( 50 мл) и формалине ( 50 мл) нагревают при 65 оС в течение 12 ч.Добавляют воду и большую часть метанола удаляют. Сырой твердый продукт отФильтровывают и сушат. Полученныйб альФа, 9 альфа-дифтор-бета,17 альфа, 21,21 а-тетрагидроксиальфа, 21"диметилпрегна,4-диен,20"дион,21-метилортоацетат очищают З 0препаративной тонкослойной хроматографией (3 метанола в хлороформе, двойное проявление) и перекристаллизациейиз смеси ацетон/гексан, т.пл. 293296 С.35с) б альфа 9 альфа-дифторбета, 17 альфа, 21,21 а-тетрагидроксиальфа, 21-диметилпрегна,4-диен,20-дион,21-метил-ортоацетат( 175 мг) обрабатывают в течение 15 ч 40уксусным ангидридом (1 мл ) в пиридине5 мл ). Реакционную смесь выливаютв воду и экстрагируют этилацетатом.Полученный экстракт, сушат сульфатомнатрия и растворитель удаляют выпариванием, продукт получают препаративной тонкослойной хроматографией в3,"ном метаноле в хлороформе, тройное проявление, т.пл. 178- 184 оС,П р и м е р 1. 6 альфа, 9 альфа-дифтор"11 бета, 17 альфа, 21-три 50гидроксиальфа, 21-диметилпрегна,4-диен"3,20-дион,21-метилортоацетат (Эпимер А),Раствор б альфа, 9 альфа-дифтор.1 бета, 17 альфа, 21-тригидрокси 55(пример 7) и моногидрата пара-толуолО 12супьфокислоты (40 мг) в триметил ортоацетате (10 мл) и бенэоле (30 мл)медленно перегоняют ( баня, 75 оС) с целью азеотропной отгонки воды до техпор, пока тонкослойный хроматографический анализ не показал, что реакция завершилась. Большую часть оставшегося растворителя затем удаляют вакуумной дистилляцией. К остатку добавляют этилацетат и раствор промывают разбавленным раствором бикарбонатанатрия и затем водой, После сушкираствора сульфатом натрия и выпариванием досуха сырой продукт очищают препаративной тонкослойной хроматографией(33 метанол в хлороформе), после перекристаллизации из смеси ацетон-гексан получают 100 мг желаемого продукта, т.пл, 210-211 С,П р и м е р 12, 21-хлоральфа,9 альфа-дифторбета, 17 альфа-дигидроксиальфа, 21-диметилпрегна,4-диен,20-дион-ацетат (Эпимер Л),Раствор триэтилхлорида (400 мг)в хлористом метилене (5 мл) добавляют к 6 альфа, 9 альфа-дифторбета,17 альфа, 2 1-тригидрокси 16 альФа,21-диметилпрегна,4-диен,20-дион,21-метил ортоацетату (Эпимер 87( 110 мл, пример 11). После нагреванияпри 4000 в течение 1 ч растворительудаляют, остаток наносят на пластиныдля тонкослойной хроматографии и дважды проявляют в 23 метаноле в хлороФорме. Полученный очищенный продуктперекристаплизовывают из смеси ацетон/гексан, т.пл. 243-2460 С. Аналогичным образом, используя 21-метил,21-ортоэфир, описанный в примере 12, получают, 21-хлоральфа, 9 альфа-дифтор бета, 17 альфа-. дигидрокси"16 альфа, 21-диметилпрегна" 1,4-диен"3,20-дион-пропионат, т.пл, 225-2270 С.П р и м е р 13. 21"хлор-б альфа, 9 альфа-дифтор бета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-метилпрегна;1,4-диен,20"дион 16,17-ацетонид.а) Раствор 6 альфа, 9 альфа-дифтор бета, 16 альфа, 17 альфа: 21-тетрагидрокси"21"метил"прегна- - 1,4-диен,20-дион, 17-ацетонида (123 мг) в пиридине (3 мл) обрабатывают метансульфонил хпоридом (0,1 мл) при ООС. Через 10 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют хлороформом. Хлороформный13 9426 раствор сырого 21-мезилоксиальфа, 9 альфа-дифторбета, 16 альфа, 17 альфа-тригидрокси-метилпрегна- - 1,4-диен,20-дион,17-ацетонида промывают ледяной водой, сушат сульфатом натрия и перегоняют в вакууме, получая твердый остаток.Ь) Хлористый литий ( 500 мг) до" бавляют к раствору 21-мезилоксиальфа, 9 альфа-дифтор бета, 16 альфа, 1 в17 альфа"тригидрокси-метилпрегна,4-диен,20-дион,17-ацетонида в диметилформамиде ( 5 мп). После нагревания в течение 2 ч при 1300 С некоторое количество диметилформамида 5 удаляют дистилляцией и реакционную смесь выливают в ледяную воду. Полученный продукт фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме, образовавшуюся смесь Сэпимеров разделяют препаративной тонкослойной хроматограФией (154 ацетон в бензоле), получа- - ют 44 мг эпимера 8., т,пл. 300 С . ( разл.) и 47 мг эпиме ра А, т. пл. 300 о С (разл.) .25П р и м е р 14. 6 альфа, 9 альфа"дифторбета, 16 альфа, 17-альфа"тригидрокси"21"метилпрегна,4"диен,20,21=трион,17-ацетонид.В 200 мл колбе нагревают при 100 С в высоком вакууме 0,1 мм рт.ст.) в течение 1 ц 470 мг б альфа, 9 альфа-дифтор бета, 16 альфа, 17 альфа"тригидрокси-прегна,4-диен,20- -дион"21-альдегидгидрата, выделяющийся свободный альдегид обрабатываютЗ 5 100 мл сухого эфира при комнатной температуре и добавляют 25 мл раствора диаэометана в эфире, полученного из 0,5 г 14 -нитрозо-М-метилмочевины.фо Полученный раствор перемешивают в течение двух дней, Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток перекристаллиэовывают трижды из смеси ацетонгексан, получают 200 мг чистого продукта, т.пл. 299-301 С.Формула изобретенияСпособ получения кортикостероидов общей формулы 101 14где Ы - У-С=О или СНУЯ;1 1К - метил;Р- водород, линейный или разветвленный ацил с 2-6 атомами углерода, или к и ОР-О В В - водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода;водород, линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-6 атомами углерода, или ЙСН =СОаЬи ОВ 2 вместе образуют- О Зф(/)С- О К 5 Ьгде ОВ ют указанные значения,о т л и ц а ю щ и й с я тем, цтосоединение общей формулыСН ОВ2С=ООКЯ где В 4 имеет указанные значения;Р - линейная или разветвленная алкоксигруппа с 1-4 атомами углерода;У - водород, метил, хпорметил, бромметил или -СН 2 ОС(=О )Й, где 12- линейный или разветвленный, алкил с 2-6 атомами углерода;7.- ацилоксигруппа с 1-7 атомами углерода, гидроксил, галоген, или Е50 и РЬ имеют указанные выш вс где В, В значения, подвергают гидом в при ченное соед где Р - гр или обрабатлоты для.по заимодействию с формальд утствии основания и полу нение общей формулы .1, ппа СНОСОВ. выделяют1 6вают водным раствором ки учения соединений общей92601 16 15формулы 1, где б -СОУ, где У -метил, или водным раствором хлора или брома для получения соединений общей формулы 1, где б - СОУ, а У - хлорметил или бромметил, которые в случае необ-ходимости подвергают взаимодействию с соединением общей формулыбСООМгде М - щелочной или щелочноземельный металл, а Р имеет указанные значения 0 для получения соединений общей форму" лы 1, где й" - СОУ, а У - группа -СН ОС (=0)Й, где Й имеет указанные значения, которые выделяют или обрабатывают боргидридом натрия для полу-ь чения соединений общей формулы 1, где Я " СНУ 1, а 7. " гидроксил, ко 1торые выделяют или обрабатывают карбоновой кислотой, хлорангидридом или ангидридам ее для получения соедине- що ний общей формулы 1, где Й" - СНУ 7., а 2 - ацилоксигруппа, или последовательно хлорангидридом сульфоновой кислоты, галогенидом щелочного илищелочноземельного металла для получения соединений общей формулы 1,где Й" - СНЕУ, а 2- галоген, илисоединение общей формулы 1, где Я" -СНУЮ., а 2 и 0 Р имеют указанные значения, подвергают взаимодействиюс трифенилгалоидметаном для получениясоединений общей формулы 1, где Р";СНУ 2, а 2 - галоген, или соединение общей Формулы 1, где Р" - СОУ,а У - водород, подвергают взаимо-.действие с диазометаном при температуре 0-25 С в течение 30 минМ 8 ч для получения соединения общейФормулы 1, где Й" - СОУ, а У " метил, с последующим выделением целевых продуктов.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.,Составитель Т. ЛевашоваРедактор А. Фролова Техред Ж. Кастелевич Корректор М. ДемчикЗаказ 8 /53 Тираж 3 8 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035 Москва, (-,35 Раушская наб, д. Й/5филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,