Способ получения оксо-. 9-дигидро-6, 9, 4н-диоксино

О П И С А Н И Е (1 ц 4 аа 9 аИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликТУ а) Зависимый от патента )Ф(За) 7028912 (33) франщи Гасударственный квинтет Сваета Мнннстрав СССР ав делам нэеервтеннй н открытий(72) Автор, изобретения ностранецель Пессон (франци Ма ая фирмаРоже Беллончи я"Лаборатуа 1Изобретение относится вых хинолилкарбоновых ки гут найти применение в мИспользуя ряд известнь ской химии методов, напр замешенных анилинов с ка единениями, получают ряд ний, обладаюших ценной б тивностью.Предлагается способ п -9 дигидро,9,4 Н-диоксин но-карйоновых кислот (1) . чению нооторые модицине,х в органиче мер конденс ОН онильными совых соединегической акксо-10 хиноли- улы лучения(4,5-фобшей фо СООТГ зщий алкил, имеюший не болееатомов углерода; метил хлор, метил, аключаюшийся в том,диоксан,3 обшей фор доро 20 К - водород и их солей, з мино-бена (ш) 2 ли их изомеров о Н-диоксино (5,4- оных кислот обшей соО-дигидро,1 О,) хинолино-карбоформулы (П)т что 54) спОсОБ пОлучения а,Окс 0-9-диГидРО4 н-ДИОКСИНО (4,5- ц ) ХИНОЛИНО-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТИЛИ ИХ ИЗОМЕРОЙ - 1 ОКСО-ДИГИДРО 10 в 1 Н-Д 4 ОКСИНО3В ние подвергают взаимодействию со вторичным амином общей формулы В ив. ,Г, могу 2 чения и ыные где 1 и К имеют представлять собой низшие алк дикалы, или Я и К ф , взять могут образовывать с атомом орым они связаны, 5- или 6- ерациклическое кольцо, которо ержать второй гетероатом, с м соответствующего диалкила производного общей формулы (с 6-ом положении ю этиловьыты. Образобщей фор 4 ф эфиром меющееся улы (1 У) 25 изомера общей формулы (УШ и СООСН Соотг,гдеые значения. ме азан Ю улы УЦ или общей форПолученноеУ 4 кватернизумулы единение фосоединени ийся в 7-ом и дра. Полученн находя нового ожении бензодиоксапри этом соединеходятся в 5-ом или санового ядра, конденсируют с ди ленмалоновой кисло и этом соединение Н 5 ООС О ЯБ 5 2подвергают циклизации с помощью хлорокиси фосфора при нагревании с образованием,4 Н-диоксино(4,5- ) хинолина в случае,если Й представляет собой метил, находя-,щийся в 5-ом положении бенэодиоксановогоядра общей формулы (У). 2 или его изомера, производного 1 НЛ)-диоксино 5,4-хинолина общей формулы (У0 чае, если Й - водород йли метил,т -/гдеи Й, взятые отдель иловые раье вместе,азота с кочленное ге- ,е можетсо-образованиминовогоУй)5где Ц - иизший алкил, имеющий не более 4 атомов углерода, а Х - галоидная или эфирная группа,с образованием соединения общей фор) мулы (1 Х) й в 10ООС 2 Н 5; Вили его изомера общей мулы (Х) ОСК где йК 2, В, В, Х имеют указан 1 Ц ачения с последующим гидролизом и омылением соединения формулы 1 Х или Х гидроокисью щелочного металла в водном или водно-спир товом растворе с последующим подкислением и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли известным способом,4Соединения, содержащие е -диоксановый цикл формулы П, очень удобно приготовить на основе хлорного производного формулы У 1, которое преобразуют воздействием вторичного жирного или гетероциклического амина вгде В, Й, взятые отдельно, представ низшие алкиловые радикалы, а взятые сте образуют с атомом азота, с котор они связаны, азотный гетероцикл с п или шестью цепочками, который может держать второй гетероатом, такой как т м ятьюсо-оидные производные У 1 циклизации замешенных зодиоксанила этилового малоната 1 У, Когда 9 а изводных те амином е биопредставвперидин) в соответствующее трбтичное аминовое производное формулы У 111. Для этого преобразования особенно желателен пиперидин. Полученный третичный амин формулы УН 1 затем кватернизуют в гетероциклический азот посредством галоидной соли алкила или алкилового эфира, предпочтительно нейтрального алкилового сульфатаили алкилового арилсульфоната ИХ (где Р яв ляется низшим алкиловым радикалом, имею-, щим не более 4 атомов углерода, а Х - га,лоидная группа или эфир).Полученное таким образом производное хинолина Х обычно подвергают гидролизу и омылению гидратом щелочного металла в водном или водно-спиртовом растворе. После подкисления получают жедаемые произ- : водные формулы И с высоким выходом.Третичные амины УШ обычно получают путем воздействия избытка (2,5-5 молей) . вторичного амина на галоидное производное У 1 в нейтральном растворе предпочтительно бензола или толуола; в течение 3-7 час при 80-100 оС.Кватернизацию третичных аминов У 1 Н осуществляют предпочтительно с низшими алкиловыми сульфатами. Йействуют либо нагреванием до 80-100 в присутствиибольшого количества алкилируюшего агента, используемого в качестве растворителя, либо в растворе в присутствии 2-5 молей алкилового сульфата.Применение некоторьц биполярных апротонных растворителей, таких 1.как диметилсульфоксид (ДМСО) позволяетпроводить кватернизацию при обычной температуре.Независимо от того, каким способомбыла проведена кватернизация, когда она закончена, полученная после реакции смесь выливается в воду, где растворяются четвертичные компоненты Х. Избыток реактива и использованного растворителя удаляют путем извлечения с помощью раствори.теля, йе смешиваюшегося с водой. К водному раствору добавляют избыток шелочного гидрата (2-5 молей) и смесь нагревают при орошении до полного разложения четвертичного аммония (1-5 час), После обработки животным углем и фильтрования раствор делается кислым при помощи сильной минеральной кислоты: осаждаюшаяся кислота Й отжимается, промывается водой и и перекристаллизовывается в соответствующем растворе.,ляет собой заместитель, отличный от Н Я - метил), и связан в положении 7 с., бензодиоксановым ядром, реакция приводит2только к получению производного 1 Н диоксино (5,4- ) хинолина У 1.2Когда К - атом водорода, эта циклизация теоретически может привести либо кНлф- оксино (5,4-) производному 1 дихинолину У 1, либо к производному 4 Н-диоксино (4,5- ) хинолину У,Однако на практике реакция направленана образование производных 3 Не-диоксино(5,4-) хинолина У 1, которые приводят кк кислотам П, Характер продукта циклизации может быть установлен путем изученияспектра КММ хлорных производных или соответствующих продуктов пиперидиновогозамещения, являющихся более стабильными,Наоборот, когда 1 состоит из заместителя иного, чем водород (1 =СН ), и свя-1зан в положении 5 с бензодиоксановым яд -1ром, циклизация приводит к производному4 Н-диоксино (4,5-р ) хинолину У.-дигидро,10,1 Нлъ-диоксино (5,4- ф )хинолин-карбоновая ислота.28,65 г амино-метил-бензодиоксан,3 и 41,34 г этилового этоксиМетиленмалоната нагревают в течение 30 мин прио120 С. После охлаждения твердое вещество размалывают и помешают в петролейныйэфир, затем отжимают и высушивают. Получают (метилвр -бензодиоксанил)-этиоловый аминометиленмалонат с т, пл.138 Си весом 56,6 г (97% от теоретического),В 56,6 г этого тонко размолотого вещества добавляют при перемешивании 566 смхлорокиси фосфора. Смесь подогревают втечение 6 час при орошении. Большуючасть РОС 83 удаляют в водяной бане в3вакууме, а остаток растворяют в 500 смхлороформа. Раствор выливают на 500 гтолченого льда и смесь перемешивают втечение 30 мин. Органическую фазу отделяют декантированием, снова перемешива-ют в течение 10 мин с 500 см 10%-ного раствора Ма СО , декантируют, промывают насыщенным раствором ЭаС 6 ивысушивают на (а 0 в присутствииживотного жира. После фильтрования ивыпаривания растворителя твердый остаток3перекристаллизованный из 500 см циклогексана, дает 39 г (75% от теоретическо-"го) метил-.5-карбэтокси - 9-хлор, 1 Нп-диоксино(5,4-) хинолина с т. пл.122 124 С,Вынислено, %: 585 ФН 4,58; Я 4,48,С Н С 6 МО Найдено, %; С 58,43;:.;Н 4,51; Й 4,48,39 г этого хлорного производного ид 32,4 г пиперидина, растворенного в 400 см1 О,толуола, нагревают в течение 6 час приорошении. Продукт реакции изолируют также, как в предыдущем примере, После двухперекристаллизаций в гексане получено 24 г(5,4-) хинолина с т. пл, 115-116 С.Вы;рслено, %: С 67,39; Н 6,79; И 7,86,20 24 2 4ю Найдено, %: С 67,20; Н 6,89; И 7,83. Спектр в 9, М, М -дейтерированномхлороформе подтверждает эту структуру:ароматический протон Н 6= 7,75 ррах,СН аром. о =2,38 рр чъ, Имеет местоспаривание между ароматическим СН иН 3 /1 Н ., это спаривание аллиловогозотипа соответствует структуре СН /1/ б; = 5,5 рр ю, СН /3/ б = 5,35 рр ув.7,12 гуказанного третичного амина вовзвеси в 30 см ДМСО и 2,95 г нейт, рального метилового сульфата перемешиваоют в течение 2,5 час при 50 С.Яослеохлаждения и добавления 10 О см водысмесь экстрагируют при помощи диэтилового .эфира, Водный раствор с добавлени 40ем 7 г поташа подогревают в течение1,5 час при орошении, обрабатывают животным углем, фильтруют и подкисляюткислотой НС, Осадок отжимают и по 45,лучают после промывки в воде и спирте5,11 г (Р 2,9% от теоретического) :диметил,7-оксо-дигидро, 1 О, 1 Н-диоксино (5,4- . ) хинолиноД -карбоновой кислоты, очищенной путем перекри 50сталлизации в диметилформамиде, с т. пл.выше 260 С.Вычислено, %: С 61,09, Н 4,76; )И 5,09. Найдено, %: С 60,46; Н 4,87; 95,10.П р и м е р 2, 1 Хлоро-метил-окси-дигидро,1 0,1 Низ -диоксино (5,4-1,3 и 104 г этилового этоксиметиленмалоната прдогревают в течение 1 часа при160 С в колбе объемом 500 см, снабжен- бо 3ной нисходящим холодильником (змеевиком),предназначенным для сбора спирта, образующегося при реакции. После охлаждениятвердая масса перекристаллизовывается изэтанола. Получают 152 г, или 93,5% от10теоретического, (хлороо-бензодиоксанил--6)-этилового аминометиленмалоната ст. пл, 145-146 С,Вызислено, %: С 54,01; Н 510; 93,94.ИВСЕНайдено, %: С 54,40; Н 5,01; Щ 4,02.Амин, необходимый для этого синтеза(т, пл,-110-111 оС), был приготовлен путем восстановления .нитро-хлоро-бензодиоксана,3,71,1 г производного малонового аминометилена и 710 см хлорокиси фосфора по;догревают в течение 18 час прй орошении, ,ИПосле удаления в вакууме РОС 6 оста 3ток растворяют в 800 см 10%-ного раствора Ка СО . Хлороформовый растворпромывают водой, затем высушивают 30(Мр 5 О ) в присутствии животного угля,После фильтрования и выпаривания растворителя остаток перекристаллиэовывают вбензоле. Получают 35,04 г (53,8% от ЗЬтеоретического) дихлоро, 1 0-карбэтокси,1 Нт -диоксино (5,4-) хинолина ст. пл. 163 С.Вычислено, %;:С 51,26; Н 3,38; Ф 4,27.С Н С Мо14Найдено, %; С 51,44; Н 3,51; 94,42.26,24 г этого производного, содержащего дв атома хлора, растворенного в 45 250 см толуола с добавлением 21 г пиперидина, после прогревания в течение 3 час при орошении дают 28,2 г (94% от теоретического) хлоро-карбетокси-пиперидино,1 Нт-диоксино-( 5,4- й ) хиноли 60 на с т. пл, 125 С, изолированного, как указано в примере 2, и очищенного путем , перекристаллиэации в этаноле.Вычислено, %: С 60,56; Н 5,62;,ф 7,43, С Н Сбр Оа19 21 2 4Найдено, %: С 60,72; Н 5,85 97,47. 3 76 г пиперидинового производного,Ф3взвешенного в 10 см ДМСО, кватернио 3 эуется при 50-60 С 1,5 см диметилсульфата, как указано в предыдущем примере, Кватернизация проходит полностью в течение 1 часа. После охлаждения массу . заливают 100 см воды, К водном раствору, экстрагированному 3 х 2,5 см диэтилового эфира, затем 50 см 3 толуола, добавляют 3,4 г поташа и прогревают при орошении в течение 1 часа. Раствор подкисляют кислотой НС, образующийся осадок отжимают, промывают водой и высушивают, Собирают 2,46 г (80% от теоре, тического) хлоро-метил-оксо0-дигидро,10,1 Не-диоксино (5,4- ) хи;нолино-карбоновой кислоты, очищенной путем перекристаллизации в ДМф, с т. пл. 260 оС.Вычислено, %; С 52,80; Н 3,41; 19 4,74.С Н СМО Найдено, %: С 52,56; Н 3,56; 54,55, П р и м е р 3. Диметил,7-оксо-дигидро,10,1 НРЪ - диоксино.(5,4- )хинолино-карбоновая кислота.Смесь из 12 г амино-метил-бензо- диоксана,3 и 16,2 г этилового этоксиметиленмалоната подогревают в течение ,2 час при 110 С. После охлаждения масса перекристаллизовывается в этаноле, Получают 22 г (метил-бенэодиоксанпц - .-6)-этилового аминометиленмалоната ст, пл. 118 оС.Вычислено, %: С 60,88; Н 6,31; 1 Ч 4,18, С 1711.,1 ф ОНайдено, %: С 60,78; Н 6,08; Я 4,26,Амин, необходимый для этого синтеза(т. пл.120 С), был получен путем каталитического восстановления нитро-метил--7-бензодиоксана,3 в присутствии никеля Ренея.17 г малонового аминометилена и31140 смхлорокиси фосфора подогревают в течение 5 час при орошении, После обычной обработки изолируют метил-хлоро- -10-карбэтокси,1 НФ - диоксино (5,4-)хинолин,перекристаллизоваиный из этилацетата, с т. пл. 159 С. Выход,6 г.Вычислено, %: С 58,54; Н 4,58;С 11,52. ф ф Т 5;С Н СО15 14 4Найдено,%:С 58,62;Н 4,64,53;С 611,32.1,15,8 г хлорногопроизводного и 5,7 см 3 пиперидина, растворенных в 60 см 3 толуола, подогревают при орошении в течение 7 час. Продукт реакции изолируют, как описано в предыдущих примерах, Перекристаллизованный из изопропилоксида метил- -6-пиперидино-карбэтокси,1 Н т-диоксино (5,4- ) хинолин имеет т, пл.128 С, Выход,8 г.Вычислено, %: С 67,39; Н 6,79;)Ч 7,86.20 24 2 4Найдено, %: С 672 Р; Н 6,62; И 8,01,3,56. г пиперидинового производного и 21 см диметилсульфата подогревают в течение 13 час в масляной бане прио60-70 С и перемешивании. После охлаж-; дения смесь заливают 30 см воды, не 3 , растворимое вещество экстрагируют при, помощи диэтилового эфира. Водная фаза концентрируется в вакууме до половины своего объема и становится щелочной бла-, годаря добавлению Ма СО . Легкое нерастворимое вещество экстрагируется при помощи бензола, Водный раствор с добавлением 2 г поташа подогревается при орошении. Подкисление кислотой НС 1 дает осадок, который отжимается и кристаллизуется из дМФА,Полученная диметил,7 -оксо-дигидро, 10,1 Надиоксино ( 5,4 - ) ) - карбоновая кислота йредставляет собой белое твердое вещество с т. пл. выше 290 С.оВычислено, %: С 61,09; Н 4,76;9509.14 13 5Найдено, %: С 60,80; Н 4,80; 482,П р и м е р 4, Диметил-оксо- -О-дигидро,6,4 Н-диокоиио (4,6-хинолино-карбоновая кислота.6,3 г амино-метил-бензодиоксана- -1,3 и 8,5 г этилового этоксиметиленмалоната подогревают в течение 2 час при 120-130 С. После охлаждения твердое веощество перекристаллизовывается из этанола, Выход 12 г, т. пл.-110 С.о был приготовлен путем каталитического восстановления при,помощи палладированного угля, амино-хлоро-бензодиоксана3 (т, пл,-106-108 С), полученного в резуль:. 5 тате каталитического восстановления, припомощи никеля Ренея, метил-нитро- хлоро-бензодиоксана,3 (т. пл.-150 С).. Этот последний был приготовлен путем конденсации формальдегида и окси-хлоро- 10 -нитро-толуола в присутствии серной кислоты,19 г малонового аминометилена подогревают в теение 6 час при орошении вместе с 150 м хлорокиси фосфора. Продукт ц реакции изолируют, как в предыдущих при;мерах, и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 10,7 г метил-карб.этокси-хлоро,4 Н-диоксино (4,5-) хинолина с т, пл, 130 оС.20 Вычислено, %: С 58,54; Н 4,58; М 455;Сб 11,52. С Н С 8 ЮО425 Найдено, %: С 58,15; Н 4,56; М 4,77;СЕ 11,61.312,2 г хлорного пюизводного, 11,5 смпиперидина и 150 см толуола подогрева,ют в течение 7 час при орошении. Образо, вавшийся третичный амин изолируется, какв предыдуших примерах, и перекристаллизовывается из изопропилоксида. Т. пл.-105 оС,выходг,Вычислено, %; С 67,39; Н 6,79; М 786.С Н20 24 2 4Найдено, %; С 67,03; Н 7,00; Ь 8,06, 3,56 г третичного основания и 21,4 см 3нейтрального диметилсульфата подогревают в течение 7 час в масляной бане при 60 о70 С, Последующие операции ведут,как указано в примере 3. Диметил-оксо 45 -9-дигидро,9,4 Н-диоксино (4,5 -).хинолино-карбоновая кислота, полученная путем щелочного.гидролиза четвертичного аммониевого компонента с последующим подкислением кислотой НС 6пере кристаллизовывается из ДМФА, Это твердое вещество с т, пл. 290 С.о,Ф 5,09.М14 13 5 Вычислено, %: С 60,88; Н 6,31;Ч 418.17 21 6Найдено, %: С 60,78; Н 6,40; Ч 417, " Необходимый для этого синтеза амино- -метил-бензодиоксан( т. пл. -126 оС) Найдено, %; С 60,97; Н 4,87; )Ч 486.оизводного 1 НЯ олина обшей фор К - низшийболее 4 1 - водород 1 лкил, имеющийтомов углероетил, хлор; н Р - водород,ли их солей, о т метил, ичающ одиоксан,в мети санов нениеино лы (Ш) еи Фор г меют указа е значен я и. находятся диоксанового конденсирую тиленмалоновэтом соединеили 6-ом ло дра,т с диэтиловым кислоты, образе обшей формуль эфиром меющееся прООС С Предмет изобретения 1, Способ получения 1,оксо-дигидро,9,4 Н-диоксино (4,5- Я ) хинолино- -карбоновых кислот общей Формулы (1 ) й,или их изомеров - Гоксо-ди 10,1 Н-диоксино (5,4-) хино -карбоновых кислот общей форм 1,4.подвергают циклизации с помощьюхлорокиси фосфора при нагревании с образованием 4 Н-диоксино (4,5-у ) хинолина в случае, если К представляет собой метил, 5находящийся в положении 5 бенэодиоксанового ядра общей формулы (У) алучае, если Й означает водород или л, находящийся в положении 7 бензодиокого ядра, полученное при этом соедиподвергают взаимодействию со вто-м амином общей формулы где Р и 9, взятые отдельно, могут1 упредставлять собой ниэщие алкиловые радикалы, или К и К"ф, взятые вместе, мо гут образовывать с атомом азота, с которым они связаны, 5- или 6-членноегетероциклическое кольцо, которое можетсодержать второй гетероатом,с образованием соответствующего диалкиламинового производного общей Фор-мулы (Уй)