Способ получения аминов или их солей в виде рацематов или оптически активных изомеров

оо делам изобретений н открытнй(53) УДК 547,233, .07(088.81 ИностранцыЗнар Ингемар Карлссон, Густав Бенны Рогари Аксель Карл Гуннар Аберг;(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙВ ВИДЕ РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ-АКТИВНЫХИЗОМЕРОВ получения аминов формулы-С = МОЕ, где Й - водородили алкил С 1-Ст,водород, галоген, низший алкил или алкоксип;водород или низший алкил; обводород;- водород или метил;- водород или низший алкил;- каждый - водород, галсген,низший алкип или алкоксил;- водород, низший алкоксикарбониламиноапкил, циано-,трифторметип-, -СОХВО Р и-СОЫВР -группы,Ои Р " " водород или В. и йвместе со связанным с нимиатомом азота образует гетероциликлическое кольцо такое как пирролидин, пиперидин, пиперазин или морфолин;атом кислорода или метилен;906368 35 и Й имеют указанны где Аг, Р,значения; 3целое число от 0 до 5;п 1 - целое число от 0 до 2;.Ю - фенил, тиазолил или тиадиазолил,причем Йсвязан с фенилом в положении 2 или 3, с тиазолилм - в положении 4 или 5, а й или Р связан с тиадиазолилом в положении 4, причем если У -СН, то и: 1-5, если 11 - метил, то он не связан с фенилом в положении 2 за исключением того случая,если К - алкоксикарбониламиноалкил,ели Й - изобутил в положении 3, той и Р не означают метил, и еслиК - ацетиламинометил в положении 3, 15то в не означает 0, или их солей, рацематов или оптически-активных изомеров,Указанные соединения обладают Фармакологической активностью имогутбыть использованы в качестве стимуляторов адренергицеских-рецепто.ров при лечении экзогенных или эндогенных аритмий и грудной жабы,Известны различные производныепропаноламинов, обладающие 5 -адренергической блокирующей активностью.Известен способ получения пропаноламинов ФормулыКОСН СНОНСН М-СРКСН (СН ) ОК 4 зогде КРЬ. галоидфенил, алкилфенил,алкоксифенил, трифторметилфенил илибензилокси-группа;1 к - Н, алкил или РВСН,Й и Й -Н или низший. алкил;х = 1 или 2;К -РЬ, галоидфенил, алкилфенилили алкоксифенил, заключающийся вовзаимодействии 3-(2-алкоксифенокси -40-пропиламина с 1-хлор-(3,2-алкилфенокси) -пропанолапри кипячении 1,11.Известна реакция раскрытия эпокси-группы при взаимодействии с амином Г 2 Д.Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм,Указанная цель достигается тем,что согласно способу, основанномуна реакции раскрытия эпокси-группыпри взаимодействии с амином соединение формулы 34Х - гидроксильная группа;- реакционноспособная этерифицированная гидроксильная группа, или Х и 7. вместе образуют эпокси-группу, подвергают взаимодеигтвию с амином формулы где К 4, р 5, рЬ Р,1 р, й уи и имеют указанные значения, в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или соли, в виде рацематов или оптицескиактивных изомеров.Рацематы можно разделить на антипо ды с помощью известных способов с применением оптически-активных кислот, например, Ь- и Р-формы виннсй кислоты, ди-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфарсульфокислоты или хинной кислоты.П р и м е р 1, 1,9 г 1,2-эпокси- -3-(2-аллилфенокси) -пропана и 1,8 г 4-(2-аминоэтокси) -бензамида и 25 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником 1,5 ч, Реакционную смесь упаривают в вакууме, после чего остаток растворяют в ацетоне, Гидрохлорид 1-2- (4-карбамилфенокси )-этиламино 1-3- Д-аллилфенокси )-пропанолавыделяют добавкой простого эфира, содержащего НС 3, Т. пл, 211 С. Структура подтверждена спектром ядерно-магнитного резонанса (ЯМР).П р и м е р 2. 2,8 г 1,2 -эпокси- -3- (2-хлор-метилфенокси)-пропана и 2,7 г 4-(2-аминоэтокси)-бензамида в 25 мл изопропанола нагревают с обратным холодильником 5 ч, Полученную смесь упаривают в вакууме, Остаток растворяют в ацетоне и гидрохлорид 1-2- (4-карбамилфенокси)этиламино 1-3- в (2-хлор-метилфенокси)пропанолавыделяют добавкой простого эфира, содержащего НС 6, Т. пл, 250 ОС (с разл.) Структура подтверждена ЯМРспектром.Я р и м е р 3, 2,1 г 1,2-эпокси- -3-4-(2-метоксиэтил)фенокси)-пропана подвергают взаимодействию с 1,8 г5 9063 4-(2-аминоэтокси)-бензамида описанным в примере 1 образом. Получают гидрохлорид 1-2-(4-карбамилфенокси)- этиламино)-3-(2-метоксиэтил)феноксипропанолас т. пл, 105 С, Структура подтверждена ЯМР-спектром.П р и м е р 4, 0,4 г 3-(1,2-эпокси-пропокси)-4-хлортиазола подвергают взаимодействию с 0,4 г 4-(2-аминоэтокси)-бензамида описанным в при о мере 1 образом, Получают гидрохлорид 1-2-(4-карбамилфенокси)-этиламино - -3-(4-хлор-тиазолокси)пропанолас т. пл. 215 ОС. Структура подтвержде. на ЯМР-спектром. 15П р и м е р 5. 1,9 г 1,2-эпокси- -3- (2-аллилфенокси) -пропана подвергают взаимодействию с 2,5 г 4-(2-аминопропокси)-бензамида описанным в примере 1 образом, Получают гидрохлорид 1-11-метил-(4-карбамилфенохси) - этиламино,1-3-(2-аллилфенокси)-пропанолас т, пл, 94 оС, Структура подтверждена ЯМР-спектром.П р и м е р 6. 3,8 г 1,2-эпокси -3-(2-аллилфенокси) -пропана подвергают взаимодействию с 3,3 г 1-(2-метилфенокси)-2-пропиламина описанным в примере 1 образом, Получают гидрохлорид 1- 1-метил-(2-метилфенокси) - зо -этиламино -3-(2-аллилфенокси) -пропа 68 6 45 нолас т. пл, 142 С, Структура подтверждена ЯМР-спектром.П р и м е р 7. 2,8 г 1,2-эпокси- -3-(2-аллилфенокси) -пропана подвер 35 гают взаимодей ствию с 3,3 г 1-(4-метилфенокси) -2-пропиламина описанным в примере 5 образом, Получают гидрохлорид 1 в (1-метил-(4-метилфенокси)- -этиламино 3 -3-(3-аллилфенокси) -пропа- о4 О нолас т. пл, 146 С. Структура подтверждена ЯМР-спектром,П р и м е р 8, 1,8 г 1-амино-(2-метилизонитрозометилфенокси) -пропанолаи 1,55 г 4-метилкарбонилметоксибензамида растворяют в 25 мл метанола и охлаждают до 0 С. Затемо добавляют 1,8 г МаВН в течение 1/2 Далее приливают 50 мл воды и продукт экстрагируют этилацетатом. Фазу этилацетата упаривают в вакууме и полученный 1-1-метил-(4-кабамилфенокси)-этиламино 3-3-(2-метилизонитрозометилфенокси)-пропанолпромывают простым эфиром и этилацетатом. Т, пл.106 ОС (НС).П р и м е р 9. Из 1,2-эпокси- в (2-метилфенокси) -пропана и 1-(4-метоксикарбониламиноэтилфенокси) -2-этиламина описанным в примере 1 обоазом получают 1-4-(2-)2-метоксикарбониламино(этил) феноксиэтиламино 1"-2,3-дихлорфенокси) -пропана и 4-аминоэтоксибензамида огисанным в примере 1 образом получают 1-2-4-карбамилфенокси,-этиламино,1-3-(2,3-дихлорфенокси) -пропанолт. пл. гидрохлорида 245 С т. пл. основанияо156 С),Блокирующие Ъ -рецептор новые соединения испытывается на биологическую активность, при этом анестЯзированным кошкам (самцы и самки весомот 2,5 до 3,5 кг) за 16 ч до началаопытов внутримышечно вводят резерпинв количестве 5 мг/кг веса тела дляустранения эндогенного симпатического контроля частоты сердцебиений итонуса сосудистой гладкой мышцы, Кошки наркотизируются пентобарбиталом(30 мг/кг веса тела, внутрибрюшинно).В шейке производится двусторонняя ваготомия, Кровяное давление измеряется при помощи иглы, введенной в каротидную артерию, и частота сердцебиений - на кардиотахометре, связанном с ЭКГ. Внутренняя 9 -миметическаяактивность на сердце определяется поповышенной частоте сердцебиений послевведения лекарства. Исследуемые соединения вводят внутривенно в логарифмически увеличивающихся дозах; Из полученных значений составляются кривыедоза/реакция, по которым определяласьдоза ЕДр. В конце каждого опыта дают высокие дозы изопреналина для получения максимальной реакции частотысердцебиений.Соединения также испытываются насобаках. Коротконогие гончие собакитренируются с тем, чтобы они спокойноВР, мм рт, ст,собаки после введения 1,5 мг сгсоединения внутривенно в положении Внутренняя активность Активность кошки с Соединение предварительно введеннем резерпином1 Г), мг/кг соединения лежачем стоячем-20 1,0 0,05 13 0,1 0,3 0,04 14 1,7 8,5 0,08 16 9063 лежали и держались в стоячем положении в .течение 2 мин, в котором их передние ноги лежали на столе, Артериальное кровяное давление измеряется при помощи датчика, находящегося на 5 высоте сердца собак, Частота сердцебиений записывается ЭКГ, Всем собакам заранее дают метилскополамин во избежание вагусных влияний. Измерения производятся до и (через 15 и 75 мин) 10 после введения исследуемого соединения снацала в лежачем положении в тецение 2 мин и затем в стоячем в течение 2 мин. Исследуемые соединения вводят в увеличивающихся дозах с двухча" 15 совыми промежутками. 68 8В таблице приведены значения для ЕЛО и внутренней 3 -миметической активности у кошек, которым предварительно ввоят резерпин, и действиеновых соединений на кровяное давлениеу собак, Соответствующие сравнительныезначения приведены для пропанолола (1-изопропиламино-(1-нафтокси)-пропанол), практолола (4-(2-окси-изопропиламинопропокси)ацетанилид),метопролола (1-изопропиламино(4-)2-метоксиэтил(фенокси 1 пропанол),толамолола (4-(2-)2-окси-О-толилоксипропиламино(этокси)бензамид) и АН 5158 (5-(1-окси-(1-метил-фенилпропил) -амино(этил 1 салициламид).906368 10 Результаты опытов показывают, что исследованные соединения представляют собой эффективные антагонисты рецептора без или с внутренней 1 -миметической активностью, Новые соеди нения лучше снижают кровяное даелеформула изобретения где Р - в положении 2 или 3 означаетгруппы - СНаСН = СН, -СНССН, -ОСИЯН = СН-, -ОСНССН, низший алкил, низший алкоксиалкил, низший алкоксиалкоксил, низший алкоксикарбониламиноалкил, низший алкоксикарбониламинэалкоксил, низший алкоксикарбониламиноалкенил, НОС 11 С 1 1 Я 1 СРСНО,СНОП 1 СН МИ-СЙСНО- илиСН = ЮР - группы, где Р -водород или алкил С 1-С,Р - водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;Р - водород или низший алкил;- водород, звводород или метил;1.ч - водород или низший алкил,Р и К - каждый - водород, галоген,низший алкил или алкоксил;Р - водород, низший алкоксикар 35бониламиноалкил, цианогруппа, трифторметилгруппа,-СОЕК Р", -СОХНР -группа,где Р"1 и Е 1- водород иливместе со связанным с ними40атомом азота образуют гетесэциклическое кольцо, такоекак пирролидин, пиперидин,пипераэин или морфолин;У - атом кислорода или -СН-груп 45па,и - целое число от 0 до 5;щ - целое число от 0 до 2;Аг - Фенил, тиазолил или тиадиазолил,причем Р в положении 2 или 3 связан50с фенилом, в положении 4 или 5 с тиазолилом, а Р или Р в положении 4с тиадиазолилом, если У = СН, тои = 1-5, и если Рметил, то он1не связан с Фенилом в положении 2,55 7рб рВ1НМ - б- (Щ) -улф в(бн,1 зф за исключением того случая, если Р алкоксикарбониламиноалкил ели 1 изобутил в поло.,ении 3, то 1. и Р не означают метил, и если Р - ацетилг аминометил в положении 3, то щ не означает 0, или их солей, в виде рацематов или оптически-активных изомеров, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение Формулы(Р) (Р )АтОСНСНСН - 2где Ат, В, Р имеют указанные значе-ния;Х - гидроксильная группа;Е - реакционноспособная этерифицированная гидроксильная группа,или Х и 2 вместе образуют эпокси-группу, подвергают взаимодействию с аминомФормулы где Р 4 Р Рб Р 7 Р 8 Р 9 У н и йимеют указанные значения,в среде инертного органического растворителя при температуре кипения реакционной массы с последующим выделением целевого продукта в свободномвиде, или соли в виде рацематов илиоптически-активных изомеровИсточники информации,принятые во внимание при экспертизе1, Патент Великобритании У 1264128,кл. С 2 С, опублик, 1972.2, Патент США 11 3154581,кл. 260-570.7, опублик, 1964.