Способ получения аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов

( 602). ИЗОБРЕТЕН ИЯ вв О А 7 в" йв 1 У И 1 Э жс: ис(23) Приоритет131) 19348/75 8,05,75 ликобр; дн ооуаарвтввнний нокнтвСовета )йннестрав СССРео девает нвоврвтвннйн отнрытнй 5) У)1,1(42(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И 4 ИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ: РЬЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ И 1 ТИПОДОБУ ПО ераовко- н- енеЯ 1 где К и ные, водоро нитрогруппа лерода, или 0 оксигруппа или йх соле ки активных в том, чтоЯ - один6д, галогеи алкилЯ и К ямс.1-3 атой, рацемаантиподоамин общен разлн-. - ,-.етил,мй углендидаичестся й литераые методы мер восста ых реакция чения амин 2 Е 282 где М,й ,Яи Л 1 имеют вьюеукаэан ные значения, подвергают алкилйрова.нию в присутствии инертного органи- ческОГО растворителя прй температу ре От 0 С до температуры кипения реаОЦИОННОЙ СРЕДЫ С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЕ- нием целевого продукта.йлкилированйе может быть проведено обычным способом,. Например восстановительным алкилйрованием; нэа имодействием с галоидалкйлом, алкйлЗ 0 сульфатом или алкйлхлорформиатом с кил с 1-4 атомам ле" гдеа; алкил- водород или2мами углерода;ъитт 4- водород, наожейии, или вместсвязь;М - Фенил общей одящийся означаю по просту формулы Изобретение относится к спосо лучения новых, не описанных в ли туре аминов или их солей, рацема или оптически активных антиподов торые обладают .биологической акт ностью и могут поэтому найти при ние в медицине,В патентной и техническо туре широко описаны различн алкилирования аминов, напри новительное алкилирование И . Основанный йа иэвестн предлагаемый способ полу общей Формулыаковын. Плйн, трифтормс 1-4 атомаесте - алкимами углероТОВ ИЛИ ОПТв,. эаключаеи формулы2 ЧНК 2последУющим восстановлением полУчаю"- 1,2-дихлоРбензола, запаеивают амлУлУщегося уретана или, когда проводят и нагревают при 150-1 бО С в течениеметилирование, взаимодействием с 2 недель, Маслянистый продукт.промуравьиной кислотой и Формальдегндом мывают несколько раз холодным петролейПодобным образом моноалкилированные 8 ным эфиром (т.кип. 40-бОфС) для предпродукты, где М - водород, могут быть варительного удаления высококипящихпроалкилированй до образования диалки- растворителей,а затем повторно промыьародуктов где Я - алкил с ют горячим петролейным эфиром(т.кип,бО 21-4 атомами углерода. 80 С), Эти последние промывки собираютЦелево прЦ й и одукт можно выделять в р и упаривают до образования вязкогосвободном виде или переводить в соль, масла (15 г сырого продукта,используя для этого такие кислоты, Кристаллизация малого количества этокак соляная, ром, б истоводородная азот- го масла приводит к белому кристалли 1ф сфорная или органичес" ческому твердому веществу, . . 5 кие карбоновые кислоты, например гли 10 б С. Остаток использу . уОют в след ющейколевая, малеиновая, оксималеиновая, реакции.яблочная винная, лимонная, ссалицило- в) цис-орто-Хлорфенил-циановая, орто"ацетоксибензойная, никоти- бицикло-(-,2 2 2)-октан,новая или изоникотиноваи овая ,или органи. СЫрой цис-(орто-хлорфенил)-б-циа 2 2 2 -окт-ен (5,9 г,ческие сульфокислоты, например метан но-бицикло-(2,2,2)-окт-ен ( , г,сульфоновая, этансульфонФоновая 2-Окси ммоль) растворяют в абсолютномэтансульфоновая, пара-т-толуолсульфо- этаноле (40 мл) и восстанавливают прия или нафталин-сульфоновая атмосферном давлении над 5-ным паллановая или нагле (О б г 10 вес.Ъ), ПослеПолученную соль снова. можно пере- днем на угле ( , г,вести в свободное соединенение напри- поглощения теоретического количества25ме и тем обработки ее осн ованием водорода катализатор отфильтровываютм Р Уи раствор упаривают до получения масили перевести в другую соль.одукт выделяют в виде лаг, .(4 72 .80), ПерекристаллизациейЦелевай приз этанола получают белое кристаллирацемата,ческое твердое вещество, т.пл. 9 бС.3 и К - водород, "0 . г)- цис"аминометил-(арто-хлор- .Кроме того, когда. з и +- вод Р2 2 2 -октан хлоргиднаходящи ся ийся в цис-положении, целевые вменил)-бицикло-( , , )-октасоединения могут существовать в.двух рат,ных Фо мах (антиподы), ко цис-(орто-хлорфенил)-3-цианобиэнантиомерных ор х2 2)-октан (4,0 г, 1 б,4 ммольто ые выделяют при разделении раце- цикло-(2, , )-об например ПУ- З 8, в сухом тетрагидрофуране (10 мл) помата известным спасо ом,ох ажденному иб оптически активной кис каплям прибавляют к охцатем обработки отво литийалюмиольй онфигурации с после перемешиваемому рас руей дробной кристаллизацией обре" ," нийгидрида (0,87 г, 23,2 мм )ски активных хом тетрагдрофуране (20 мл). Послезующихся солей. Иэ отичекислот могут быть испоиспользованы (+) И .40 завершения добавления раствор нагреат ыи(-) - винная, яблочная;я миндальная или вается до комнатной температурт в течение ночи.ф Фоновая кислота, использе- .его перемешивают в течениеванне которой предпочтительнее После добавлени д ря во ы аствор деканис-и -Диметируют от твердого вещества, котороетил-(орто-хлорфеНИЛ) би 45 проМывают эфйром. Растворы объедбъе иняюттиламинометил- " орто 2 н соляной кислотой.-(2 2 2)-октан, хлоргидрат. и промывают 2 н. оцикла-(ис-о то-Хлорциннайонитрил.ил В ный слой отделяют, подщелачиваютодниа) цис- р2 н. едиким натром и амин экстраги-Хло бензальциануксусную кисл 9- руют этилацетатом. После высушиванияорто" орт (40 г, 0,193 моль) тщательно сме) объединенных э рэкст актов над сульту гг ги (3 г) и с за- фатом магния, фильтрации и удалешивают с порошком меди гкисью меди (1 г и на( ) гревают под ва" ния растворителя получаютч этанольном растк мом при температуре , ч240 С что торое при растворении в этанольнуувццелениеМ воре соляной кислоты и медлен м дно о-сопровождается энергичным вает целевое соединелого газа. Дистиллат - светло 5 я бавлении эфира дает целевое суклекислого гажелтое масло, которое содержит 71 ние (2, г), т,цис-нитрила. Проводят фракционнуюис"И Й -Диметиламинометил- я начальные д) цисчистый цис-изо- -(орто-хлФрю одержащи60 окт , (б) цис-(орто"Хлорфенил) - -ц-бицикло" (2 2,2) -окт-енил (13 г, 8 1 Ль) добавляют бикарбонат натцис-орто"Хлорциннамонитри (сия (1,55 г, 18,5 ммоль) и 50 млф85вместе со следами гидрохинона имуравиьной кислоты (2,03 мл, 45 ммоль и 3,87 мл (45 ммсщь) Формальдегида. После завершения добавления раствор медленно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Через 4 ч раствор охлаждают, прибавляют к 50 мл воды, подщелачивают до рН 8 твердой гидроокисью калин и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетитные экстракты промывают водой, выслушивают над сульфатом магния, Филь труют и выпаривают при пониженном давлении, получая коричневое. масло (2,2 г При обработке этанольным раствором соляной кислоты образуется соль, которую перекристаллизовывают из смеси зтанол-эфир. Выход 1,7 г т.пл. 215- 217 С.Аналогично получаютХлоргидрат цис- (И-диметиламино 20 метил(мета-хлорфенил) -бицикло- -(2,2 2) -октана, т,пл, 206-207 С,Хлоргидрат цис-З-И,М -диметиламинометил"2 фенилбицикло-(2,2,2) -октана, т пла 220 223 СИ р и м е р 2. Хлоргидрат цис- В,И -диметиламинометил"2-(пара-ФторФенил)-бицикло-(2,2,2)-октана.цис 3-Аминометил-(пара-Фторфенил)- -бицикло-(2,2,2)-октан (3 гс 0,0128 моль. получают, как в примере 1 г, за исклю- Ч 0 чением того, что пара-фторциннамонитрил синтезируют из пара-Фторбензальдегида и цканоуксусной кислоты, уксусную кислот 9 ТЗ 3 мл), 30 мл этанола,46-ныйФормальдегид в воде (10 мл, ф0051 моль) и 5-ный палладий на угле(4,219 кг/см ), После 4 ч катализаторотфильтровывают и Фильтрат упаривают, Масло растворяют в разбавленной соля цой кислоте и экстрагируют эфиром. Эфйрную вытяжку промывают водой, высу кивает над сульфатом магния и выпариваЮт для получения масла, из 2,6 г (86,4) которого после растворения 4 в этанольном растворе соляной. кислотыи добавления эфира получают соль. Выход 1,9 г (50), т.пл. 232-234 Е,П р и м е р 3. Хлоргидрат цис. -(пара-Фторфенил)-3- Й -метиламинометилщ бйцикло-(2,2,2)-октана.К смеси 1,34 г (0,006 моль) цис-аминометил-(пара-Фторфенил)-бицикло-(2,2,2)-октана, цолученного тем .же способом, что и в примере 1 г, и 7,92 г (0,078 моль) карбоната йатрия в 25 мл эфира при 0 С прибавляют по каплям 12,0 (0,06 моль) трифторуксусного ангидрида, Перемешивают при комнатной температуре в течение2 ч, приливают к смеси льда и водыи зкстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают для получения 2 г масла. Послерастворения масла в 50 мл ацетона добавляют 4,6 г (0,03 моль) йодистого метила, затем 1,4 г (0,03 моль) гидроокнси калияр кипятятс обратным хо лодильником в течение 1 ч, выпаривают к остатку прибавляют. 50 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают, высушивают, выпаривают для получения масла, которое после растворения в этанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира дает белые кристаллы, Выход 0,4 г (24,6), т,пл. 236-238 С,П р и и е р 4, Хлоргидрат цис" -2-(3,4-дихлорфенил)-З-М,И-диметиламинометил-бицикло-(2,2,2)-октана.Смесь 4 г (0,012 моль) хлоргидрата цис-З-аминометил-(3,4-дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)"октана, 30 мл уксусной кислоты, 30 мл этанола, 20 мл (0,1 моль), 40-ного Формальде-. гида в воде и 1 г 5-ного палладия на угле гидрируют в аппарате Парра (4219 кг/см"). После 5 ч катализатор отфильтровывают и Фильтрат выпаривают. Иасло"растворяют в разбавленной соля- ной кислоте и экстрагируют эфиром. Водные экстракты подщелачивают 5 н. едким натром и экстрагируют эфиром, ЭФирные экстракты промывают водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают для получения масла, которое после растворения в зтанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира дает целевое соединение, Выход 3,2 г (74), т.пл, 223-. 225 ОСП р и и е р 5. Хлоргидрат (+)- и (-)-цис-(3,4-дихлорфенил-З-И,Н-ди.- метиламинометил-бицикло-(2,2,2)-сктана.Продукт, полученный в примере 6, растворяют в горячей воде, содержащей достаточное для растворения количество этанола, прибавляют избыток раствора карбоната калия, перемешивают, выделившееся свободное основание экстрагируют эфиром, высушивают экстракты над сульфатом магния, Фильтруют и выпаривают, получая масло, которое кристаллизуется при стоянии в течение нескольких дней. Кристаллическое свободное основание растворяют в холодном этилацетате (2,63 г, 24 мл), содержащем 2,5 мл этанола, К этому раствору прибавляют 1,95 г Д-(+)-камфорсульфо. новой кислоты, растворенной в горячем этилацетате (25 мл), Объединенный раствор медленно перемешивают до тех пор, пока не начнут появляться из раствора белые кристаллы соли амина с кислотой. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч и соль извлекают иэ этилацетата и этанола. до тех пор, пока не будет получен продукт с постоянными температурой плавления и дельным вращением).А 3,.-+ 81 (с = 6,5, этанол);т.пл, 219 оС.Чистую соль и камфорсульфонОвойкислоты растворяют в горячей водеи добавляют избыток карбоната калиядля выделения свэбодного основания,которое экстрагируют эфиром. Объединенные эфирныа экстракты высушивает,фильтруют.и.выпаривают до покучекикмасла, которое растворяют в зтаноле,смешиваютс соляной кислотой и затемс достаточным количеством эфира, чтобы кристаллизация сОли закОичилась в д(0,45 моль) и 25 мл бекзола 1 нагревают 30в запаянной ампуле в присутствии нескольких кристаллов гидрохйноиа нри180 С. После 4 дней раствор выпаривают и остатйг-очьщают-иерегонкой -иэ колбы в колбу .для получения целе %вого соединения,в виде желтого. масла.Выход 62 г," т,киЪ. 20 ОСрОр 1 мм рт.ст,б) транс-З-ФОрМИЛ-(3,4-дихлорфенил) -бицикло- (2, 2, 2) "октак.62 г (0,218 моль) транс-Формил 40-окт-ена гидрируют в 400 мл зтилацтата при атмосферном давлении в присутствии 6,2 г 5-ного палладия каугле, Через З,ч катализатор отфильтро 45вываЮт и Фильтрат выпаривают, для получения целевого соединения в виде мас. ла которое кристаллизуют "из петролейРоного эфира,(т,кип. 60-80 С). Выход.прибавляют к 29 г (0,102 моль) транс-З-формил-(3,4-дихлорфенил) -бицикло в (2,2,2)-октана, растворенного в смеси355 мл,хлороформа и 355 мл этилацетата, После кипячения с обратным холо-;дильником в течение 2 ч раствор филь"труют .и Фильтрат выпаривают для получекия 3-бром"(3,4-дихлорфенил)-3-Формил"бицикло-(2,2,2),.в ,.октана в видекОричневого масла. Это масло раство"ряют в 350 мл диметилформамида, добавляют 17,8 г (0,204 моль) бромис тс)го лития и 15,2 г (0,204 моль) карбоната лития, кипятят с обратным хо"лодильником в течение 2 ч, выливаютв 3 л воды и экстрагкруот хлористымметиленом, Экстракты промывают, высушивают сульфатом магния и выпариваютдля получения масла (31 г), котороеОчицают перегонкой из кОлбы в колбуВыход 25,3 г (88), т,кнп.190 С/0,1 мм. рт.ст., т.пл, 71-71,5 оС послекристаллизации из петролейного эфира (т,пл. 60-80 С) .,г) М - 12-(3,4-Дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2-окт"ен"3-ил 3-метилиденметиламин.33-ный раствор метиламина в зтаноле (250 мл) прибавляют в один прием к 25 г (0,089 моль) 3-Формил-(3,4"дихлорфенил) -бицикло-(2,2,2)-окт-ена в 50 мл хлористого метилена при 0 С. Через 1 ч раствор выпаривают для получения масла, Выход26 г (100),ИК-спектр указывает на полноеотсутствие карбонильной группы. Пикпри 1630 см указывает на каличиеимина (-СН-Й -СНэ) . М + 292/295.д) Хлоргидрат 3-.1-метиламинометил-(3,4-дихлорфекил)-бицикло-.- (3,4-дихлорфенил) "бицикло"(2, 2,.2). -.Окт-ен-ил 1-метилиденметиламинав 250 мл метанола при 0 С в течениео45 мин и перемешивают при комнатнойтемпературе в течение ночи. Метанолупаривают, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и смесьзкстрагируют эфиром, Водные фазы подшелачивают 5 н. едким натром и экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, высушивают кад. сульФатом магния и выпаривают для получения бесцветного масла (21,4 г, 81,3)Образец продукта растворяют в этанольком растворе соляной кислоты и добавляют эфир для получения целевого соединения, т.пл, 247,0-249 оС,е) Хлоргидрат 3-И -диметиламинометил-(3,4-дихлорфенил)-бицикло- (2, 2 2) "окт-ена,Смесь 18,5 мл (0,36 моль) 90-нойуравьиной кислоты и 29,3 мл(0,072 моль) 3- И -метиламинометил-(3,4-дихлорфекил) -бицикло-(2,2,2)-окт-ена в Зб мл диметилформамида.После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч и выпаривания смесиполучают бесцветный остаток, к которому прибавляют 1 л воды И 5 н. соляную кислоту, экстрагируют эфиром, водную фазу подщелачивают 5 н. едким.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1. Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии, МХимия, 1968, с. 485-492,натром и снова экстрагируют эфиром.Эфирные экстракты промывают, высушивают сульфатом магния и выпаривают,получая бесцветное масло, котороепосле растворения в этанольном растворе соляной кислоты и последующегодобавления эфира дает целевое соединение, которое перекристаллизовываютиз смеси изопропанолгексан, выход15,8 г (63), т,пл. 204-. 207 С,0Ьналогично получаютХлоргидрат цис- Й -метиламиноме.тил-пара-трет-бутилфенил) -бицикло"(2,2,2)-октана, т.пл. 273-275 С,цис"З-,М,Й-Диметиламинометил- (2, 4-дихлорфенил) "бицикло- (2, 2, 2)- "октав.Хлоргидрат цис- Й "метиламинометил-(2 4-дихлорфенил) -бициклоо-окт-ен т.пл, 247-249 С,Формула изобретенияСпособ получения аминов Общей формулы где к - алкил с 1-4 атомами углерода;- водород или алкил са1-4 атомами углерода;Я и% - водород, находящийся в+цис-положении, или вместе означают простую связь,Аг - фенил общей Формулы гдеаз и н - одинаковые или различные, водоройг галоген, трнфторметил, нитрогруппа и алкил с 1-4 атомами углерода, или Мз и %6 вместе алкилендиоксигруппа с 1-3 атомама углерода, их солей, рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что амин общей формулы где 1 г Яи А имеют вышеуказанные2 3 4значения,подвергают алкилированию вприсутствии инертного органическогорастворителя при температуре от 0 С датемпературы кипения реакционной средьг"с последующим выделением целевогопродукта в свободном виде или в видесоли, в виде рацемата или оптическиактивного антипода,