Способ получения алкалоидов

351369 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ бойз Советскиз Социалистических РеспубликЗависимый от патен М. Кл, С 07 д 4320 Заявлено 01 Х 1,1968 ( 1262060/23-4)10900/67, Швейриоритет 02.И 11.196цария) Комитет ло делам обретений и открытий ри Совете Министров СССР7,945,1,0088.8) 3.1 Х.1972. Бюллетень27 УД лико Дата опубликова 1 пия описания 27.Х.1 Авторыизобретения ра Заявитель ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ 2где Й, - метил, водород, Кг - алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, К, - алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, бензил, либо К и Кв вместе с атомом азота образуют насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее четыре - семь атомов углерода, К 4 - алкил, содержащий от одного до четырех атомов углерода, ХУ - группа - СНСН или - СН=СгСпособ з я в том, что е общей форв бласти получе. оида спорыньи, ие в фармацеваидов о соединен и аключаетсулы О 1 Изобретение относится к о ния новых производных алка которые могут найти примене тической промышленности.Известен способ получения щей формулы Иностранцы Пауль Штадлер(Швейцария) Хартмут Хаут вная Республика Гернот Версии(Голландия) Иностранная фирв Сандос АГ3где Кз, К, К 4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим реакцпонноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты в 5 присутствии основного конденсирующего агента в среде органического растворителя или без него. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей.Предлагаемый способ получения алкалои дов общей формулы е К 1 - водород, метил, Кг - изо тил, ХУ группа - СНСН, иГ ил, изо - СН==С, основан па известной реакции, Спосо г заключается в том, что соединение общеиформулы35 где К имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соответствующим 45производным лизергиновой кислоты или еереакционным производным, таким, как хлорангидрид или ангидрид кислоты, в присутствии основного конденсирующего агента, например третичного амина или карбопата щелочного металла. Процесс преимущественнопроводят в среде инертного органическогорастворителя или в смеси органических растворителей при температуре - 15 - 0 С. Продукты выделяют известным способом в свободном виде или в виде солей,Полученные новые алкалоиды общей формулы 1 являются при комнатной температуре кристаллическими веществами, которыеобразуют с неорганическими или сильными 60органическими кислотами устойчивые кристал.лические при комнатной температуре соли.В качестве кислот для солеобразовапия могутприменяться минеральные кислоты (соляная,бромистоводородная, серная кислоты) или 65 Дсильные органические кислоты (винная, щавелевая, метансульфоновая кислоты).Определения рК были проведены в системе метилцеллюлозольвавода в объемном соотношении 80: 20. П р и м е р 1. Зргонии, аргонинин.В охлажденную до - 10 С суспензию из 3,3 г хлорангидрида (2 К, 55, 10 аЬ, 10 ЬЬ)-2- амино-этил- изопропил - 3,6-диоксо - 10 Ь оксиоктагидроН-оксазоло - (3,2-а) - пирроло (2,1-с)-пиразина и 6 г хлоргидрата хлорангидрида д-лизергиновой кислоты в 40 мл абсолютного метиленхлорида при размешивании прикапывают в течение 15 мин 7,9 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура оставалась постоянной. Затем размешивают буруюсуспензию ЗО лаан при 0 С и еще 3 час при 20 С, После этого разбавляют реакционную смесь 100 юг метиленхлорида и взбалтывают со 100 лл 2 н. водного раствора соды, Затем дополнительно экстрагируют три раза при г 1 омощи 50 мл метиленхлорида, содержащего 5% пиридина, промывают соединенные органические фазы один раз 50 мл 10%-ного раствора поваренной соли и сушат над сульфатом натрия, После отгонки растворителя в вакууме при температуре 60 С в бане удаляют оставшийся пиридин промыванием остатка два раза по 40 лл теплым толуолом с последующей его отгонкой, Полученную светло-бурую пену сушат 1 час при 60 С в высоком вакууме и хроматографируют 50- кратным количеством окиси алюминия (активность 11 - 111). При помощи 0,1% метанола в метиленхлориде элюируют эргонинин, который получается из метанола в виде бесцветных призм с т, пл, 206 - 207 С.После двукратной перекристаллизации из метиленхлорида/метанола точка плавления поднимается до 219 - 220 С, арро =+424 (с=1, хлороформ), С помощью 0,5% метанола в метиленхлориде элюируют эргонин, который кристаллизуется из этанола. Т. пл. 207 - 208 С, я" = - 182 (с=1, хлороформ).Бималеинат.Из этанола, т. пл. 183 - 185 С, ар -- +88 (с=1, пиридин).Применяемый в качестве исходного продукта хлоргидрат (2 К, 55, 10 а 8, 10 ЬЯ)-2-амино-этил-изопроппл,6- диоксоЬ - оксиоктагидроН-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) - пи. разина получают так:а) (35, 8 а 8, аЯ)-2-(а - этоксикарбонил-ссбензилоксибутирил)-З-изопропил,4 - диоксооктагидропирроло-(1,2-а)-пиразин.Смесь из 19,6 г (38, 8 а 8)-1,4-диоксо-З- изо. пропилоктагидропирроло - (1,2 -а) - пиразина, 15 мл абсолютного пиридина, 28,5 г сложного этилового моноэфира хлорангидрида 5(+)-2. этил-бензилоксималоновой кислоты и 12 лл диоксана размешивают 1 час при комнатной температуре и затем 1,5 час при 75 С. После охлаждения разбавляют реакционную смесь700 лтл простого эфира, взбалтывают с ледяной 2 н. соляной кислотой, промывают водным раствором КаНСОт и сушат нал 1 Х)а.80,т. После отгонки растворителя при пониженном давлении и температуре 50 С в бане полу тают красноватое вязкое масло, которое можно сейчас же обраоатывать дальше. б) (2 Р, 58, 10 а 5, 10 ЬЯ) -2-этоксикарботтил- этил-изопропил-З,б-диоксоЬ - оксиоктагилроН-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) - пирязин.(38, 8 а 8, а 5) -2- (я-этоксикарбонил-ст - бепзилоксибутирттл) -3-изопропил - 1,4 - диоксооктагилропирроло- (1,2-а) -пиразин гилрируют в 800 лтл 707 в-ной водной уксусной кислоты на 10 г предварительно гидрированного Рд (5 тт(т Рд в катализаторе) при комнатной температуре и нормальном давлении. Притерно через 20 час заканчивается поглощение водорода. Для лальнейшей обработки отфильтровывают катализатор и концентрируют фильтрат в вакууме при 50 С. Остаток хроматографируют ца 20-кратном количестве силикагеля. С помощью 1% метанола в метиленхлорилс элюируют (2 К, 55, 10 а 8, 10 ЬЯ)-2-этоксикарбонил-этил-изопропил-З,б-диоксо - 10 Ь - оксцоктагидро - 8 Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло- (2,1-с)-пиразин и получают его после кристаллизации из простого изопропилового эфира и виде бесцветных кристаллов с т. пл. 90 - 93 С. Чистый лля анализа (2 тх, 58, 10 а 8, 10 Ь 8)-2- этоксикярооттил-этил-изопоопил - З,б-лт.оксоЬ - окси - октагилроН-оксазоло-(3,2-а)- пирроло - (2,-с)-пиразип плавится после олнократной перскристаллизациц при 94 - 95 С, .х,", =0,8 (с==2, этанол). рК=11,1.в) (2 К, 58, 10 а 5, 10 ЬЬ) -2-карбокси-этил- изопропил-З,б-лиоксоЬ-оксиоктагидро - 8 Н- оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) -пиразин. 35,4 г (2 Я, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ) -2-этотсикарбоцил-этил-изопропил,6- диоксоЬ - оксиоктагидроН - оксазоло - (3,2 - а) - пирроло (2,1-с)-пиразина растворяют в 150 ттл 1 п. водного раствора гидроокиси натрия и размешивают 2 час при комнатной температуре. Слегка мутный раствор взбалтывают однц раз со сложным эфиром уксусной кислоты, затем полкисляют 2 и. ледяной соляной кислотой и сейчас жс проводят экстракцию, используя 4 раза по ЗСО лл сложного эфира уксусцой кислоты. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют при температуре 30 С в бане под вакуумом, причем получастся (2 К, 58, 10 а 8, 10 ЬЯ) -2- карбоксил-этил-изопропил,6-диоксо - 10 Ь- октагидро - 8 Н - оксазоло - (3,2-а) - пирролот 2,1-с)-пиразин с 1 ло гь кристаллизациоццого :ложного эфира уксусной кислоты в виде бесцветных кристаллов с т. разл. 154 - 155 С. Свободную от растворителя кислоту можно получить после однократного переосажлеттття из смеси сложного эфира уксусной кислоты 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 б(с=2, пирцлин), рКт=3,92 в МС 5, рК,=12,4в МСЬ. г) (2 К, 5, 10 а 8, 10 Ь 8) - 2-хлороформцл- этил-изопропил-З,б-дцоксоЬ - оксиоктагилроН-оксазоло-(3,2-я) -пирроло -(2,1-с) - пиразин.32,6 г (2 К, 5 Я, 10 аЯ, 101 Я) -2-кярботси- этцл-изопропил,6 - лиоксо - 1 ОЬ - оксиоттагилроН-оксазоло- (3,2-я) - пцрроло - (2,1-с)- пиразина выливают в охлажленный ло ОС раствор из 23,1 г свежссублттмттроваттттого псцтахлорцла фосфора в 500 .ттл абсолютного простого эфира ц размешивают 90,чая прц комнатной температуре. После лобявления 700 л.л ябсолютттого петролсйчого эфцпа оставляют смесь лля ляльцейчтей крцсталлттзаттцц 1 час гтрц 0 и - 10 С. После отфцльтровьтвания получают кристаллическиц бссцвсттп-.тй (2 К. 58, 1 Оа 8, 10 ЬЯ -2-хлорформцл-этил-цзопропил- З.б-лиоксиЬ- отсттоктагттлро - 8 Н - оксазоло (3,2-я) -пцррсло- (2,1-с) -пиразцц, которьш очень чувствителен к влаге ц который нужно сейчас же персрабатывять дальше.л) (2 Р, 58, 10 яЯ, 10 Ь 5)-2-язттлокярботтттл- этил-изопропил,6 - лиоксо - 1 ОЬ - оксцоктагцлроН-оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) - пиразттн34,4 г (2 Я, 58, 10 я 8. 10 ЬЯ-хлорформттл- этцл-цзопропил-З,б-лцоксо Ь - оксоктагилроН-оксязоло-(3,2-а)-пирроло-(2.-с) - пира- зттна растворяют в 500 лт.т абсолютного тстттленхлорила, охляжлатот ло ОС и сильно тоясут 4 ттин после отслаивания хололцьтм паствором 15 г язцла натрия в 70 и.г волы. После лобавлсцця 100 чл насыщенного раствора Гилрокарооттята т:алия тттлсут стпс 1 .ттйч при 0 С ц после рязлсления в лслитслытой воронке экстрагцрутот волттую фазу сщс лва разя прп помощи 300 ял мстцлсцхлорцля. Соелиненные оргянцчсские фазы сушат нал сульфатом натрия и концентрируют при 20 С в бане в вакууме в желтуто гсцу, оторую ссйчас же персрябатыватот лялин.с.с) (2 К, 58, 10 я 8, 10 тоЯ-беттзттлохсттттярбониламцно-этил - 5 - цзопропцл - 3,6 - лцоксо Ь-оксиоктаптлроН-оксазоло- (3,2-а) - пирроло- (2,1-с) -пцразцц.Сырой (2 К, 58, 10 яЯ. 10 Ъ 8) -2 - азцлокарбонил-этил-цзопропттл-З,б-диотсо - 1011 - оттсттоктагидро - 8 Н - оксазоло - (3,2-а) - пирроло- (2,1-с)-пиразцн раствопяют в 400 ты абсолютного хлороформа ц разогревают его 15 атт с обратным хололттльттттт;ом. После лобавлсция 30 лил абсолпотного бензцлового спирта нагревают еще 45 ттан с обратным холодильником и концентрируют реакционную смссь прц поттиженном давлении, затем в вьтсокот вакууме при 80 С. Часть т;рттсталлттческого остатка ттоглощают 100 ят.т сложного эфира уксусцой кислоты и фильтруют его после стояния 1 час прц 0 С. Получают чистый лля анализа (2 К, 58, 10 а 8, 10 ЬЬ) -2 - бензцлоксцкарбонцламино-этил-изопропцл-З,б-дцоксоЬ- - ок5 10 Гидрохлорид. 15 60 7сиоктагидроН - оксазоло - (3,2-а) - пирроло- (2,1-с)-пиразин в форме мелкого, кристаллического, белого порошка с точкой разложения 216 в 2 С, а = +40,2 (с= 1, этанол), а" =+41 (с=1, хлороформ).ж) Хлоргидрат (2 К, 55, 10 а 5, 10 ЬЯ) -2- амино-этил-изопропил - 3,6 - диоксо - 10 Ь- оксиоктагидроН-оксазоло - (3,2-а - пирроло- (2,1-с) -пиразина.43,1 г (2 К, 5 Б, 10 аБ, 10 Ь) -2- бензилоксикарбониламино-этил-изопропил,6 - диоксоЬ-оксиоктагидроН - оксазоло - (3,2-а) (2,1-с)-пиразина растворяют в 800 мл абсолютного тетрагидрофурана, содержащего 4,2 г растворенного хлористоводородного газа, и гидрируют на 25 г предварительно гидрированного Рй (10% РЙ в катализаторе) при комнатной температуре и нормальном давлении. Примерно через 40 мин водород больше не поглощается, Отфильтровывают катализатор (фильтрат можно уничтожить) и в нескольких порциях промывают его 1 л метиленхлорида/метанола (1: 1). При температуре 20 С в бане сгущают элюат под вакуумом в желтоватую пену, из которой получают после поглощения ее в 300 мл абсолютного диметоксиэтана, кварцевания и стояния в течение 30 яиц при температуре между 0 и - 10 С гидрохлорид (2 Й, 5 Я, 10 а 5, 10 ЬЯ) -2- амино-этил -5- изопропил,6- диоксо -10 Ь- оксиоктагидроН-оксазоло- (3,2-а) - пирроло (2,1-с) -пиразина в желтоватых мелких кристаллах с т. разл, 172 - 173 С. Для дальнейшей переработки соединение довольно чистое и оно,не кристаллизуется без разложения. а,", = + 17 (1 = 0,9, метиленхлорил/метанол=1: 1). Пример 2. 9,10-Дигидроэргонин,В охлажденную до - 15 С, размешанную суспензию 6 г гидрохлорида хлорангидрида 9,10-дигидролизерниновой кислоты в 30 мл абсолютного ацетонитрила и 30 мл диметилформамида прикапывают 20 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура осталась постоянной. Затем к образовавшейся, густой бурой кашице добавляют при хорошем перемешивании 3,3 г хлоргидрата (2 К, 5 Ь, 10 а 5, 10 ЬЬ) -2-амино-этил-изопропил,6- диоксо Ь-оксиоктатидроН-оксазоло- (3,2-а) -пирроло - (2,1-с)-пиразина и повышают реакционную температуру в течение 90 мин до 0 С. Хорошо охлаждая, осторожно разлагают реакционную смесь при помощи 40 мл 2 н. соляной кислоты, выливают ее в 200 мл 2 н. водного раствора соды и экстрагируют выделившийся 9,10-дигидроэргонин пять раз, используя по 200 лл метиленхлорида, содержащего 10% этанола, Соединенные органические фазы промывают один раз 100 мл водного раствора аммиака и один раз водным раствором поваренной соли, сушат над ИайОи обесцвечивают 1 г активировапного угля. Г 1 осле отгонки растворителя поглощают остаток 20 25 Зо 35 40 45 50 55 8еще два раза 40 мл толуола и азеотропной отгонкой удаляют оставшийся пиридин. Остаток хроматографируют на 30-кратном количе. стве окиси алюминия (активность 11 - 111), причем элюируют 9,10-дигидроэргонин при помощи 0,6% метанола в метиленхлориде, После кристаллизации из ацетона и трехчасовой сушки при 100 С в высоком вакууме он содержит еще 0,5 моль метиленхлорида; т. разл. 245 - 247 С, ир -- +3,8 (с=1, мета. нол). Из метанола (простого эфира, т. разл. 244 -245 С; а" =+26,1 (с=1, метиленхлорид/ме.танол=1: 1). П р и м е р 3, 9,10-Дигидроэргоптин,К охлажденной до - 15 С размешанной суспензии из 6 г хлоргидрата 9,10-дигидролизергиновой кислоты в 30 мл абсолютного ацетонитрила и 30 мл диметилформамида добавляют 20 мл абсолютного пиридина по каплям, так чтобы температура оставалась постоянной. К образовавшейся густой кашице прибавляют затем при хорошем перемешивании 3,44 г хлоргидрата (2 К, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ)-2- амино-этил-изобутил,6-диоксо - 10 Ь-оксигидроН-оксазоло-(3,2-а) - пирроло - (2,1-с) пиразина, причем реакционная температура поднимается в течение 90 мин до 0 С. При хорошем охлаждении разлагают реакционную смесь при помощи 40 мл 2 н. соляной кислоты, выливают ее в 200 мл 2 н, водного раствора соды и экстрагируют выделившийся 9,10-дигидроэргоптин, используя пять раз по 200 мл метиленхлорида, содержащего 10% этанола, Соединенные органические фазы промывают один раз 100 мл водного раствора аммиака и один раз водным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия и обесцвечивают с помощью 1 г активированного угля. После отгонки растворителя поглощают остаток еще два раза в 40 мл толуола и после азеотропной отгонки удаляют оставшийся еще пиридин. Остаток хроматографируют на 30-кратном количестве окиси алюминия (активность 11 - 111), причем элюируют 9,10-дигидроэргоптин при помощи 0,6% метанола и метиленхлорида, После кристаллизации из этанола и следующего осаждения из сложного эфира уксусной кислоты прибавлением простого эфира получают 9,10-дигидроэргонтин. После четырехчасового высушивания в высоком вакууме при 100 С т. разл.218 - 220 С, я" =+4,5 О (с=0,75, метилен. хлорид/метанол =1: 1),Гидрохлорид,Из этанола (простого эфира; т. разл. 225 - 226, а,", =+17,6 (с=0,5, метиленхлорид/метанол= 1: 1),П р и м е р 4, Эргоптин, эргоптинин.9В охлажденную до - 10 С, размешанную суспензию из 3,44 г хлоргидрата (2 К, 55;10 а 8, 10 ЬЯ) -2-амино- этил - 5-изобутил,6- диоксо - 10 Ь - оксиоктагидро - 8 Н - оксазоло- (3,2-а) -пирроло-(2,1-с) -пиразина и 6 г хлоргидрата хлорангидрида д;лизергиновой кислоты в 40 мл абсолютного метиленхлорида прикапывают в течение 15 мин 7,9 мл абсолютного так, чтобы температура осталась постоянной, Образовавшуюся бурую реакционную смесь размешивают затем ЗО мин при 0 С и 3 час при комнатной температуре. Для дальнейшей обработки разбавляют реакционную смесь 100 мл метиленхлорида и взбалтывают со 100 мл 2 н. водного раствора соды. Затем дополнительно экстрагируют еще три раза 50 мл метиленхлорида, содержащего 5% пиридина, промывают соединенные органические фазы один раз 50 мл 10%-ного раствора поваренной соли и сушат над сульфатом натрия, После отгонки растворителя в вакууме при 60 С удаляют оставшийся пиридин диспергированием остатка, используя два раза по 40 мл теплого толуола, и последующей отгонкой. Оставшуюся бу.рую пену сушат 1 час при 60 С в высоком вакууме и хроматографируют на 50-кратном количестве окиси алюминия (активность 11 - П 1), При,помощи 0,1% метанола в метиленхлориде элюируют эргоптинин, который перекристаллизовывается из метанола в виде бесцветных плиток, с т. разл.198 - 200 С (начиная с 193 С, наблюдается воРонение), а 12 ро -- +408 (с=0,5, хлоРофоРм). При помощи 0,50/О метиленхлорида элюируют эргоптин, который выкристаллизовывается из 70-ного водного ацетона в виде светло-бежевых призм. После четырехчасовой сушки в высоком вакууме при 100 С, т. разл, 198 - 200 С, а 1 ро = - 180 (с=1, хлороформ).Бималеинат - моногидрат.Из этанола, т. разл. 176 - 178, а 12 р -- =+ 100,5 (с = - 1, метиленхлоридметанол = 1: 1).Применяемый в качестве исходного продукта хлоргидрат (2 К, 58, 10 а 5, 10 ЬЯ)-2-амино- этил-изобутил,6-диоксоЬ -оксиоктагидро Н-оксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пиразина получают следующим образом.а) (35, 8 аЯ, аЯ) -2- (а-этоксикарбонил - абензилоксибутирил)-З-изобутил,4 - диоксооктагидропирроло-(1,2-а)-пиразин.К разогретой до 70 С размешанной суспензии 21,0 г (35, 8 а 5)-1,4-диоксо - 3-изобутилоктагидропирроло -(1,2-а) -пиразина в 50 мл абсолютного диоксана и 17,4 г К-этил-ди-изопропиламина прикапывают 5 мин 34 г сложного этилового моноэфира хлорангидрида Я(+) -2-этил-бензилоксималоновой кислоты и размешивают реакционную смесь еще 2,5 час при этой температуре. Затем разбавляют при помощи 600 мл простого эфира, промывают два раза 100 мл ледяной 2 н. со 35136910ляной кислоты, один раз 100 мл ледяной водыи один раз 100 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия5 и после дистилляции растворителя в вакуумепри 50 С получают (35, 8 аЯ, а 5)-2-(а-этоксикарбонил-а-бензилоксибутирил)-3 - изобутил 1,4-диоксооктагидро-пирроло-(1,2-а)-пиразин ввиде масла, которое сейчас же перерабаты 10 вают дальше,Экстракцией метиленхлоридом, сушкой надсульфатом натрия, отгонкой растворителя ипо следующей кристаллизацией из ацетона получают из соединенных водных фаз чистый15 (35, 8 аЯ -1,4-диоксо - 3 - изобутилоктагидропирроло-(1,2-а)-пиразин с т. пл. 163 в 1 С.б) (2 Я, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ)-2-этоксикарбонилэтил-изобутил,6 - диоксоЬ - окси - октагидроН-оксазоло-(3,2-а) - пирроло - (2,1-с)20 пиразин,(ЗЯ, 8 а 5, а 5)-2-(а-этоксикарбонил-а-бензилоксибутирил)-З-изобутил,4 -диоксооктагидропирроло-(1,2-а)-пиразин гидрируют пои 50 Спри нормальном давлении на 20 г Рй (10 25 Рд в катализаторе) в 800 мл неденатурированного спирта. Через 4 - 6 час поглощениеводорода заканчивается. Отфильтровываюткатализатор и выпаривают фильтоат в оотационном выпарном аппарате при 50 С. Оста 30 ток поглощают в 100 мл изопропилового эбипа, причем получают уже часть чистого (2 Р,55, 10 аЯ, 10 ЬЯ)-2-этоксикарбонил-этил-изобутил,6-диоксоЬ-оксиоктагидроН - оксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с)-пиразина с т. пл.35 94 - 95 С. Фильтрат концентрируют опять ихроматографипуют на 20-кратном количествесиликагеля. При помощи 1% метанола вметиленхлориде и путем следующей кристаллизации можно еще значительно повысить40 выход чистого (2 К, 5 Я, 10 аЯ, 10 Ы)-2-этоксикарбонил-этил-изобутил - 3,6-диоксо - 10 ЬоксиоктагидроН-оксазоло -(3,2-а) - пирполо(2,1-с)-пиразина с т. пл. 94 - 96 С. аЯ(2,1-с) -,пиразина растворяют в 150 мл 1 н.водного раствора гидроокиси натрия и размешивают 2 час,при комнатной температуре,55 После охлаждения, прозрачного раствора до0 С подкисляют 2 н. ледяным раствором соляной кислоты и проводят исчерпывающуюэкстракцию при помощи сложного эфира уксусной кислоты. После промывания водой,60 высушивания над сульфатом натрия и концентрирования растворителя при 30 С в вакууме примерно до 300 мл, прибавляют300 мл гексана и оставляют раствор на 1 часмежду 0 и - 1 ОС для улучшения кристалли 65 зации. После отфпльтровывания и высушива5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11ния кристаллов в течение 16 час при комнатной температуре в высоком вакууме получают (2 К, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ)-2-карбокси-этил-изобутил,6- диоксо - 10 Ь - оксиоктагитдро - 8 Н- оксазоло-(3,2-а)- пирроло- (2,1-с) - пиразин в виде моногидрата с т. разл. 138 - 140 С. Безводную кислоту можно, получить растворением моногидрата в абсолютном сложном эфире уксусной кислоты при двухчасовом стоянии над молекулярным ситом 4 А Линдэ и последующей кристаллизацией путем разбавления н-гексаном, вследствие чего т, разл. поднимается до 142 - 143:, аЯ = - 17 (с=1 пиридин), рКС, -- 3,98 и 12,3.г) (21 с, 55, 10 а 5, 10 ЬЯ) -2-хлороформил -2- этил-изобутил-З,б-диоксоЬ-оксиоктагидро Н-оксазоло -(3,2-а) - пирроло - (2,1-с) - пиразин.К охлажденному до 0 С размешанному раствору 23 г свежесублимированного пентахлорида фосфооа в 1400 мл абсолютного простого эсЬиоа прибавляют 34,0 г (2 Я, 5 Я. 1 Оа., 10 Ю -2-кавбокси-этил-изобутил - 3,6 - диоксоОЬ-оксиотстагидроН-оксазоло - (3,2-а) - пирроло- Г 2,1-с) -пипазина, после чего разметпивают реакциотттнуто смесь птти комнатной темпепатуве до получения пвозпачного паст- вора Гприлертто через 1 час). После тсониентрирования до половины пои температуре 20 С осторожно прибавлятот с иварцеваттиеч абсолютный ттитслогетссан пока яе начнется тсписталлизация хлорантидрила кислоты. После одночасового стояатия между 0 и - 10 С получают чистый. чрезмерно чувствительный к влажности Г 21 с, 5, 1 ОаЯ, 10 ЬЯ -2-хлорфовмил-этил-изобутил,6 - диоксо - 10 Ь - оксиоктагидро Н - оксазоло - Г 3,2-а 1 - пирроло- (2,1-с) чпипазин с т. разл. 113 - 115 С, который нужно сейчас же петтепабатьтвать дальше.д) (21 с, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ)-2-азидокарбонил- этил-изобутил-З,б-диоксо - 10 Ь - оксиоктагидроН-оксазоло- (3,2-а) -,пирроло - (2,1-с) чпиразин,38,6 г Свежеперекрттсталлизованного (21 с, 55, 10 а 5, 10 ЬЯ) -2-хлороформил- этил- изобутил-З,б-диоксоЬ - оксиоктагидроН-оксазоло - (3,2-а) зпирроло-(2,1-с) -пиразина растворяют в 1000 мл абсолютного метиленхлорида при 0 С и интенсивно перемешивают смесь 4 мин между - 5 и 0 С с раствором 55 г азида натрия в 250 мл волы, После добавления 300 мл насыщенного водного расттвора бикарбоната калия вибрируют еще 1 мин при этой температуре и после разделения фаз экстрагируют еще два раза тири помощи 300 мл метиленхлорида. Соединенные органические экстракты промывают ледяной водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при 20 С в вакууме. Остаток перекристаллизовывается из смеси абсолютного простого эфира/петролейного эфира. Точка плавления нехарактерная, со вспышкой. Полученный так (2 Я, 58, 10 а 5, 101 т 8) -2-азидокарбонил- этил-изобутил,6 - диоксо - 10 Ь - оксиокта 12гидроН-оксазоло - (3,2-а) -пирроло - (2,1-с) пиразин перерабатывают сейчас же дальше.е) (21 с, 5, 10 а 5, 10 Ь 5)-2-бензилоксикарбониламино-этил - 5 - изобутил - 3,6- диоксо Ь-оксиоктагидроН - оксазоло- (3,2 - а) - пирроло- (2,1-с) -пиразин.39,3 г Свежеперекристаллизованного (21 с, 55, 10 а 5, 10 ЬЯ)-2-азидокарбонил - 2 - этил - 5- изобутил-З,б-диоксоЬ -оксиоктагидро - 8 Н- оксазоло -(3,2-а) - пирроло - (2,1-с)-пиразина растворяют в 750 мл абсолютного хлороформа, прибавляют 32 мл бензилового спирта и по возможности скорее погружают смесь в предварительно нагретую баню, так что сейчас же начинается выделение азота. После нагревания до кипения в течение 40 минут с обратным холодильником отгоняют раствори- тель и освобождают остаток от излишнего бензилового спирта в высоком вакууме при температуре 80 С. После кристаллизации из сложного эфира уксусттой кислоты получают мелко квисталличестсттй попо пок с т. пазл.212 - 214 С. На топкослойной хроматогпасЬии получают чистый Г 21 с, 5 Ь. 10 аЯ, 10 ЬЯ-бензилотссикаобониламино-этил-изобутил - З,бдиоксоЬ - окстд ттстагидро - 8 Н - оксазоло- (3,2-а) -пирроло- (2,1-с) -пиразин. (а" = - 2,8 (с=2, метиленхлорид). ж) Хлопгидрат (21 с, 5 Я, 10 аЯ, 10 Ь 51-2-амино-этил-изобутил - 3,6 - диоксоЬ - оксиоктагидпо - 8 Н - оксазоло - (3,2-а) - пирролоГ 2,1-с) -пиразина.В суспензию 30 г поедварительно гидрированного Рд (10 Гт Рс 1 в катализаторе) в 400 мл абсолютного тетвагидоосЬрана пвикапывают раствоп 44,5 г (21 с, 58, 10 аЯ, 10 ЬЯ)-2- бензилоксикарбониламино-этил- изобутил- З,б-диоксоЬ- отссиоктагидро - 8 Н - оксазоло Г 3,2-а)-:пирроло-(2,-с)-пиразина в 480 мл абсолютного тетрагидрофурана, содержащего 120 ммоль растворенного хлористоводоводного газа. Затем гидрируют при,комнатной темпеттатуре и нормальном давлении. Через 40 мин заканчивается гидрирование, причем, поглощается примерно 2 л водорода. Затем фильтттутот катализатор и уничтожают фильтрат. Катализатор хорошо промывают в нескольких фракциях метилеттхлорида/метанола Г 1: 1) и концентрируют фильтрат при 20 С в вакуумеполучая желтую пену. Из диметокси-этапа тсттисталлттзуется хловгидпат Г 21 с, 55, 10 аЯ, 1 ОЬЯ) -2-амина-этил - 5-изобутил - 3,6- диоксо -10 Ь - оксиотстагидро - 8 Н - оксазоло- (3,2-а) -,пирроло- (2.1-с) -пиразина, который содержит еще,примерно т/ моль кристаллизационного диметокси-этапа после сушки в течение тточи в высоком вакууме. Т. разл. 181 - 182 С. Предмет изобретения Способ получения алкалоидов общей фор- мулы351369 13 где К имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с реакционноспособным функциональным производным лизергиновой кислоты общей формулы СО Н К 2 - и зон р оп ил де й, - водород, мети бутил, ХУ группа - СН К 1 ив ак хл прису ента, та ще делен свобо соб п ведут еют вышеуказанные орангидрид или анги тствии основного ко например третичного лочного металла, с 1 ем продуктов изве дном виде или в вид о п. 1, отличающийся в среде инертного о ли -отличающийся тем, чтформулы общей соединен 2 Н Н смеси органических2, отличающийся тем, при температуре го растворителя илирастворителей.3, Способ по пп, 1что процесс прово0 / - 15/ - ОС,Составитель С. ПоляковаТехред Л. Евдонов Корректоры: Е. Талалаевап Т. Бабакина едактор А. Б аказ 3515/10 Изд.1436 Тираж 406ЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при СоветеМосква, Ж, Раушская наб., д. 4,5 Подписное инистров СССРипография, пр. Сапунова,где ХУ,таким, клоты, в0 щего агкарбонащим вьсобом в2, Спо5 процесс значения, дрид кис- денсируюамина или последуютным спосолей. тем, что ганическо