Способ получения 2, 3-ahokco-4-(rir2)-amhho метилпирролидина

ОПИСАН ИЕИЗОЬЕЕтЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских СоциалистическихРеспублик Зависимый от патента 5,Ч,1969 (Ле 1343897/1600709,23 4) я Приоритет 27 Х 1.1968, М 156898, Франци митет по цел обретении и открытири Совете МинистровСССР Опубликовано 13. Х,1972. Бюллете та опубликования описания 08.1.1973 второбретен Иностран Мартель иаявител фирмаклафя) СПОСО УЧЕНИЯ 2,3-ДИОКСО-(К,Р,)-АМИНО МЕТИЛ П ИРРОЛ ИДИ НА где К - водо щенн Я, - низш И К 2 зуют тероц заключаетсязамг рил; тли Я обра го ге, и СН 2 СН 2 СООН,где 1 т,ют взаи имеет указанные значения, подвергамодействию с бензиловым спиртом втвин кислого агента. Полученный принзиловый эфир формулы рисутстом беЬйЕН С СН,СООСН,С,Н,) Х,где Й имеет указанные значения;Х - анион кислоты, такой как атом галогеиа, остаток се 1 тиои или сульфокислоты, подвергают конденсации с низшим алкиловым или аралкиловым эфиром щавелевой кислоты и получают бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин-карбоновой кислоты в енольной форме, который подвергают гидрогенолизу в присутствии катализатора на основе палладия или платины, Далее соответствующую 2,3-диоксопирролидин-карбоновую кислоту в енольной форме подвергают аминометилированию по реакции Манниха путем обработки 2 В Предлагается способ получения новых аминометилпирролидинов, являющийся частью нового полного синтеза цефаллоспоринов, которые обладают фармакологической активностью.Известно, что в 1 ч-незамещенном 4-карбоксипирролидине невозможно удаление карбоксильной группы без одновременного разрыва гетероциклического кольца. Проведение предлагаемого способа неожиданно позволило провести каталитический гидрогенолиз бензилового эфира 2,3-диоксопирролидин-карбоновой кислоты в енольной форме, не сопровождающийся разрывом связи 2 - 3 пирролидинового кольца. Образующийся при этом 2,3- диоксо-карбоксипирролидин декарбоксилируют, а затем аминометилируют в условиях реакции Манниха. редлагаемый способ получения 2,3-диоксоКЯг)-аминометилпирролидина в енольной ме общей формулы 2од, незамещенный ил ый низший алкил или ий алкил или аралкил вместе с атомом азот остаток азотсодержащ икла,в том, что аминокисло(й + Й 2 = СН 2 СН 2 н). 5 3 формальдегидом и соотв тствующим алпшом. В качестве амина можно использовать морфолин, диметиламин, пирролидин и т, д. Продукты выделяют известным способом. Схема проведения процесса.СНг СЙ СООН Б.Я 2 М-СН 2-СН 2-СООС 1.:ВСОО-СН,С,Н,П р и м е р. Л. Бензиловый эфир и-толуолсульфоната р-аланина.В аппарате, снабженном системой для отделения воды, образовавшейся в реакции и отгоняемой азеотропно с растворителем, нагревают с обратным холодильником в течение 5 час 89 г Р-аланина, 210 г моногидрата-ггтолуолсульфокислоты, 450 слР бензилового спирта и 500 см четыреххлористого углерода,В течение этого времени выделено около 45 см воды. Затем уменьшают объем реакционной жидкости перегонкой в вакууме, охлаждают и перекристаллизовывают образовавшийся продукт из эфира, замораживают, фильтруют в вакууме, сушат и собирают 350 г (количественный выход) кристаллов с т, пл, 142 С.Полученный продукт идентичен продукту, полученному известным способом.Б, Бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин-карбоновой кислоты (К=Н).225 г трет-бутилата калия добавляют в 900 смз безводного бензола, приливают 500 см бензилового спирта, охлаждают смесь на бане изо льда и метанола и при темпера-, туре, не превышающей 30 С, вводят 351 г бензилового эфир а и-толуолсульфонатаР-аланина.Готовят другой раствор растворением 300 г бензилового эфира щавелевой кислоты в 600 см горячего бензола. Оставляют его охладиться до комнатной температуры и нейтрализуют слабый кислый раствор, добавляя 0,4 смз триэтиламина. Этот раствор прибавляют к описанной смеси при охлаждении на ледяной бане и нагревают сначала до комнатной температуры, а затем с обратным холодильником в течение 5 час.Бензол отгоняют в вакууме, прибавляют последовательно 2 л воды, содержащей 15 с,ц уксусной кислоты, затем 1,5 л изопропилового эфира и наконец 110 с я концентрированной 5 10 15 25 30 35 40 45 50 4соляной кислоты (до получения рН 1). Реакционную массу замораживают при перемешивапии в течение 2 - 5 час, фильтруют в вакууме, промывают водой, изопропиловым эфиром и перекристаллизовывают, растворяя в диметилформамидс и осаждая в воде. Получают 130,5 г (56%) продукта с т. пл. 186 С, который растворим в спиртах, эфире и ацетоне, не растворим в бензоле и воде,Найдено, %: С 62; Н 5,1; К 6,3.С 1 Л 1 О К (233,24),Вычислено, %: С 61,8; Н 4,76; К 6,01.ИК-спскгр этого соединения имеет два максимума в области карбонила 1729 и 1693 см - , поглощение области объединенных ОН/1 л)Н (указывает на присутствие монозамещенного ароматического соединения). Это соединение в литературе не описано.В. 2,3-Диоксопирролидин-карбоновая кислота (К 1= Н),1. Приготовление катализатора низ ации.В атмосфере водорода перемешивают 0,8 г суспензии активированного угля в 4 см водного раствора 2% хлористого палладия. После насыщения катализатора смесь фильтруют без доступа воздуха и промывают несколько раз безводным диметилформамидом.2. Гидр оген из ация,Растворяют 9,32 г бензилового эфира 2,3- диоксопирролидин-карбоновой кислоты в 50 см безводного диметилформамида и прибавляют к смеси приготовленный катализатор, помещают в атмосферу водорода, затем время от времени перемешивают при охлаждении для предотвращения заметного повыше. ния температуры, Смесь фильтруют, прибавляют к фильтрату 500 слг изопропилового эфира, фильтруют в вакууме и сушат.Получают 4,618 г (96%) продукта, который используют в данном виде далее в синтезе, Для анализа продукт заново растворяют в б объемах диметилсульфоксида и 4 объемах метанола, фильтруют и прибавляют 4 объема метанола, Образуется белый осадок, который фильтруют в вакууме и сушат. Выход послеочистки 60%.Продукт представляет собой белые кристаллы, мало устойчивые из-за декарбоксилирования, Он расворим в диметилсульфоксиде и диметилформ амиде, не растворим в изопропиловом эфире и в воде.ИК-спектр (в азелиновом масле) имеет поглощспп. в области объединенных ОН/КН, сложное и сильное поглощение области карбоксила: выступ 1 708 слг - , максимум 1 677 см - .Найдено, %: С 41,7; Н 3,8; К 9,9.СгНлОХ.Вычислено, %. С 41,96; Н 3,52; К 9, Это соединение в литературе не описано.Г. Хлоргидрат 2,3-диоксо-морфолиноме- илпирролидинаЗаказ 4246/16 Изд Мо 1518 Тираж 406 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Типография, пр. Сапунова, 2 5Приливают 2 капли соляной кислоты к 10 см раствора хлоргидрата морфолина, приготовленного нейтрализацией 8,71 г морфолина концентрированной соляной кислотой с добавлением 50 смз воды, К смеси прибавляют 2 см формальдегида (30%-ного), а затем 2,83 г 2,3-диоксопирролидин-карбоновой кислоты. Реакционную смесь нагревают до 60 - 65 С при псремешивании в течение 30 час, выпаривают досуха и перекристаллизовывают остаток в этаноле. Получают 2,986 г продукта, который может быть использован прямо для продолжения синтеза,Для анализа растворяют продукт в 1 объеме горячей воды и прибавляют 3 объема этанола, замораживают, фильтруют под вакуумом и получают (выход 80%) соединение в виде белых кристаллов, малорастворимых в этаноле и эфире, растворимых в воде,Найдено, %: С 45,8; Н 6,4; Х 11,8; С 1 15,2.СзН 1 зОзМвС 1 (234,7),Вычислено, %: С 46,06; Н 6,44; М 11,94; С 1 15,11,ИК-спектр (в вазелиновом масле) имеет полосы поглощения при 3210 см -и в области 3,6 - 4,1 мк, триплет в области карбонила 1711; 1691; 1664 см-. Это соединение в литературе не описано.Хлоргидрат 2,3-диоксо-морфолинометилпирролидина может быть получен из бензилового эфира 2,3-диоксопирролидин-карбоновой кислоты без выделения промежуточной свободной кислоты следующим образом.Добавляют 30,33 г бензилового эфира 2,3- диоксопирролидин-карбоновой кислоты в 300 см диоксана с 10% воды, немного нагревают, чтобы растворить продукт, прибавляют 3 г животного угля и 1 см водного раствора хлористого палладия (20%), смесь помещают в атмосферу водорода и перемешивают очень энергично. Через 1 час 40 мин поглощается 2700 смз водорода (объем, рассчитанный теоретически, равен 2912 см). Массу охлаждают, продувают азотом и затем добавляют к ней 130 см смеси, состоящей из 43,5 г морфодина, 100 см воды, 40 см концентрированной соляной кислоты, 15 смз соляной кислоты, 50 см формальдегида и до 500 см воды.Реакционную смесь нагревают до 50 С и собирают в течение 1 час 2325 см углекислого газа.Теоретически количество выделившегося углекислого газа должно быть равно количеству водорода, первоначально поглощенному в результате реакции. Следовательно, в лучшем случае надо ожидать выделения 2700 см углекислого газа. В течение нескольких минутСоставитель СТехред Т 6смесь слегка перемешивают, а затем фильтруют и выпаривают досуха в вакууме, Остаток может быть использован в данном виде для продолжения синтеза.5 Для анализа продукт при помощи этанолапереводят в тестообразную массу, затем его промывают эфиром, сушат и получают (выход 63,5% ) продукт, который идентичен описанному выше.10 Предмет изобретения1. Способ получения 2,3-диоксо-(КД)аминометилпирролидина общей формулы 20где К - водород, низший алкил или арил,которые могут быть незамещенными или замешенными;К и Й - низший алкил или аралкил или К25 и К. вместе с атомом азота образуют остаток азотсодержащего гетероцикла,отличающийся тем, что аминокислоты формулы30 КХН СНаСНзСООН где Й имеет указанные значения,подвергают взаимодействию с бензиловымспиртом в присутствии кислого агента и полу 35 чают бензиловый эфир формулыО+(КМН СНСН,СООСН,С,Н,) Х где К имеет указанные значения;40 Х - анион кислоты, такой как атом галогена или остаток серной или сульфокислоты,который подвергают конденсации с низшим алкиловым или аралкиловым эфиром щавеле вой кислоты, полученный при этом бензиловый эфир 2,3-диоксопирролидин-карбоновой кислоты в енольной форме подвергают гидрогенолизу в присутствии катализатора на основе палладия или платины с последующими 50 аминометилирэванием получевной при этом2,3-диоксопирролидин-карбоновой кислоты в енольной форме путем обработки формальдегидом и соответствующим амином и выделением продуктов известным способом.55 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтов качестве амина используют морфолин, пирролидин, диметиламин.