Способ получения dl-19-нор-д-гомотестостерона и его 17a алкиланалогов

Класс 12 о, 25Жо 147589СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Подписная арутга Л" 50 И. В. Торгов, С. Н. Ананченко, В. Н. Леонов и В. М, Ржезников СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Ж-НОР-Д-ГОМОТЕСТОСТЕРОНАИ ЕГО 17 а-АЛКИЛАНАЛОГОВЗаявлено 26 июля 1961 г. за Лз 739450/31-16 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРОпубликовано в Бюллетене изобретений ЛЪ 11 за 1962 г.Известно, что некоторые 19-норстероиды и их производные обладают высокой анаболической активностью (способностью стимулировать синтез белков в организме) и одновременно оказывают слабое андрогенное действие.Предлагается получать Ж-нор-Д-гомстестостерон и его 17 а-алкиланалоги, исходя из доступного З-метокси-Л 1,3,5,(10),8,14-Д-гомоэстрапентаенонаа, Последний восстанавливают алюмогидридом лития, продукт восстановления селективно гидрируют, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке и гидролизуют в Ж-нор-Д-гомотестостерон, По другому пути З-метокси-Л 1,3,5, (10),8,14-Д-гомоэстрапентаенона гидрируют в З-метокси-Л 1,3,5, (10) 8-Д-гомоэстратетраенона, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в Ю.-нор-Д-гомотестостерон.Для получения 17 а-метил-нор-Д-гомотестостерона, 3-метокспЛ 1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенона конденсируют с магнийметилиодидом в 17 аа-метил-З-метокси-Л 1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенолар, который восс 1 анавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют.Для получения 17 а-этил-нор-Д-гомотестостерона, 3-метокси-Л 1,3,5, (10),8-Д-гомоэстратетраенона конденсируют с ацетиленидом147589 лития в жидком аммиаке в 17 а-этинил-З-метокси-Л 1,3,5,(10),8-Д-гомоэстратетраенола, который затем селективно гидрируют, восстанавливают литием и калием в жидком аммиаке и гидролизуют.Синтез Ж-иор-Д-гомотестостерона и его 17 а-метил и 17 а-этилгомологов осуществляют по следующей схеме: он онЪ 147589П р и м е р 1. Раствор 10 г кетона 1 в 50 л,г абсолютированного .тетрагидрофурана в течение часа приливают к перемешиваемой суспензии 1 г алюмогидрида лития в 10 лл тетрагидрофурана, после чего смесь перемешивают еще один час и разлагают, последовательно приливая 10 лл этилацетата, 70 лл воды и 5 лл концентрированной соляной кислоты. Водный раствор экстрагируют эфиром, объединенный экстракт сушат безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат упаривают, н оставшееся желтоватое масло кристаллизуют растиранием со спиртом, Получают 8,5 г З-метокси-Л 1,3,5, (10),8,14-Д-гомоэстрапентаенолаар (11) с температурой плавления 113 - 115. Из маточных растворов можно получить еще 0,4 г вещества с температурой плавления 113- 115.Пример 2, Раствор 5,2 г карбинола 11 в 50,чл абсолютпрованного тетрагидрофурана, предварительно прогидрированного до прекращения поглощения водорода, гидрируют в присутствии 0.3 г 10,-ного палладия на углекислом кальции до поглощения одного моля водорода. Раствор фильтруют, упаривают и кристаллизуют остаток растиранием со спиртом. Получают 4,6 г карбинола 111 с температурой плавлсния 116 - 117.П р и м е р 3. В четырехгорлой колбе, снабженной мешалкой со ртутным затвором, трубкой для подвода газа, термометром и отводом, зашищенным трубкой с едким кали, конденсируют 300 лл аммиака и нри температуре - 40 приливают раствор 1,5 г карбинола 111 в смеси 100 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 100 лл абсолютированного эфира. Спустя 10 мин к раствору постепенно добавляют 4,5 г лития (25- кратный избыток) в мелких кусочках, причем раствор становится сине- фиолетовым, а на стенках колбы появляется налет бронзового цвета. Затем по каплям прибавляют абсолютированный спирт до обссцвечивания (37 лл за 40,мия), удаляют аммиак и разлагают водой. Водный слой экстрагируют эфиром, объединенные вытяжки нейтрализуют добавлением сухого льда, промывают водой и сушат безводным сульфатом магния. После удаления растворителей маслянистый остаток кристаллизуют растиранием со спиртом. Получают 0,8 г 3-метокси-Л 2, 5, (10) -Д-гомоэстрадиенолааД (1 Ч) с температурой плавления 128 130 (чистый карбинол имеет температуру плавления 141 - 142"),П р и м е р 4. К раствору 5 г кетона Ч 11 в 700 мл жидкого аммиака и 140 л,г абсолютированного тетрагидрофурана при температуре 40 прибавляют 7,9 г калия в мелких кусочках. Смесь перемешиваюг один час, после чего в течение 30 мин прибавляют по каплям 200 лы абсолютированного спирта, а затем в течение часа 20,7 г лития, Перемешивание продолжают до обесцвечивания (около часа), прибавляют 200 ил абсолютированного эфира, удаляют аммиак и разлагают суспензию при температуре 0 - 5 прибавлением 500 мл воды. После обычной обработки выделяют 2,46 г кристаллов карбинола 17 с температурой плавления 140 - 142.П р и м е р 5, Смесь раствора 4,34 г карбинола Ю с температуоои плавления 140 - 142 в 45 мл тетрагидрофурана, 130 мл спирта и 100 мл соляной кислоты (1: 2) кипятят 15 мин, охлаждают и выливают в воду. Выпавший осадок отмывают водой до нейтральной реакции, а затем эфиром. Получают 3,64 г кетона Ч с температурой плавления 138 - 140. Хроматографированием на окиси алюминия из фракции эфирхлороформ (2: 1) выделяют чистый кетон Ч с температурой плавления 140 - 141 (из бензола - петролейного эфира),Пример 6. Раствор 500 мг неочищенного кетона Ъ" в 2 мл придина и 2 лсл пропионового ангидрида оставляют на сутки и, убедившись в полноте ацилирования (по хроматограмме), выливают в воду. Получают 410 мг пропионата 19-нор-Д-гомотестостерона (71 а) с температурой плавления 111 - 112 (из бензола - петролейного эфира),Пример 7. К раствору 500 мг неочищенного кетона Ъ в 10 мл абсолютированного бензола приливают 940 мг хлорангидрида фенилпропионовой кислоты и 0,9 мл пиридина и оставляют примерно на сутки. Проверив полноту ацилирования, раствор выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соды, водой, суспат сульфатом магния и упаривают. Получают 510 лсг Г-фепилпропионата 19-нор-Д-гомотестостерона (Ч 1 б) с температурой плавления 118 - 126. После трехкратной кристаллизации выделяют 220 мг чи. стого эфира с температурой плавления 141 - 143 (из бензола - петролейного эфира).П р и м е р 8. К раствору магнийметилйодида (из 2 г магния, 16 г иодистого метила и 70 мл эфира), охлажденному до температуры 0, в течение 25 лсин прибавляют раствор 6,2 г 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8- экстратетраенонаа (Ч 11) в смеси 45 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 100 лсл эфира, перемешивают 2,5 часа и кипятят смесь в течение 30 мин. Затем раствор охлаждают льдом, разлагают 40 мл 5%-ной соляной кислоты, отделяют органический слой, а водныи экстрагируют эфиром (4 раза по 50 мл). Объединенный экстракт промывают раствором соды, водой и сушат сульфатом магния. После фильтрования и отгонки растворителя остается 7,7 г коричневого масла, которое растворяют при слабом нагревании в 100 мл смеси петролейссосо эфира и бензола (7:3). К раствору прибавляют 40 г окиси алюминия, перемешивают в течение 2 час и переносят на колонку для хроматографирования с 240 г окиси алюминия. Вымыванием петролейным эфиром и его смесями с бензолом (до соотношения 6:4) выделяют,3,04 г кристаллов, кристаллизацией которых из бензола получают 2,52 г (39, от теоретического) карбинола Х 1 с температурой плавления 112 - 114 (аналитически чистый карбинол имеет температуру плавления с 14 - 115). Дальнейшее вымывание смесями петролейного эфира и бензола: (от 3: 7 и выше), бензолом и смесью бензол-эфир (9: 1) приводит к получению 3,4 г кристаллов, кристаллизацией которых получают 2,82 г (43 Оссо от теоретического) эпимера карбинола Х 1 с температурой плавления 117 - 119.М 147589Пример 9. В приборе, описанном в примере 3, при температуре - 60 - 70 к смеси 500 ил жидкого аммиака и раствора 2,3 г карбинола Х 1 в 70 мл абсолютированного тетрагидрофурана и 150 лл аосолютированного эфира в течение 10 мин прибавляют 4,3 г калия и выдерживают в течение часа, Затем приливают 400 лил абсолютированного спирта (50 мин), после чего добавляют 9,35 г лития (1 час). Смесь выдерживают 2,5 часа при температуре - 60 - 70, добавляют 300 1 сл эфира, дают испариться аммиаку и разлагают при охлаждении прибавлением 400 ил воды. Органический слой отделяют, а водный экстрагируют эфиром (4 раза по 50 лил). Объединенный экстракт нейтрализуют углекислотой, промывают 20 мл воды и сушат безводным сульфатом магния. После отгонки растворителей В Вакуъ 1 е оставшучося белую кристаллическую массу (2,35 г) растворяют при нагревании в 70 лл метанола, прибавляют 5 мл ледяной уксусной кислоты и 20 ил,0%-ной соляной кислоты, оставляют на час, затем кипятят 5,иин, выливают в воду со льдом и экстрагируют эфиром (5 раз по 60 - 70 мл), Экстракт промывают 10%-ным раствором соды, водой, сушат сульфагом магния, фильтруют и упаривают в вакууме. При перекристаллизацни желтоватого остатка из бензола получают 0,86 г (39% от теоретическ го) кетола Х 11 с температурой плавления 168 - 170 (аналитически чистый кеол имеет температуру плавления 171 - 173).П р и м е р 10. В приборе, списанном в примере 3, конденсируют )О лл аммиака, при температуре - 70 в течение 30 - 40 лик пропускают 5 - 6 л сухого ацетилена и добавляют 0,75 г лития К полученному бесцветному раствору ацетиленида лития прибавляют в течение 1,5 часа рас 1 вор 7,8 г кетона Ъ 11 в смеси 100 лл абсолютированного течрагидрофурана и 100 ял абсолютированного эфира, выдерживают прн пропускании ацетилена еще 2 часа при температуре - 70 и разлагают приоавлением 20 г сухого хлористого аони и 200 лл эфира, Дают аммиаку испариться, прибавляют 300 лл воды и экстрагируют эфиром (5 раз по 50 пл). Экстракт промывакг 20 л.л воды, сушат сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Кристаллизацией остатка из метанола получают 6,1 г (72% от теоретического) карбннола 111 с температурой плавления 152 - 53 (аналитически чистый кароннол имеет температуру плавления 155 - 156).П р и м е р 11. 6,1 г карбинола И 11 гидрируют в 40,ил абсолютнрованного тетрагидрофурана над 10/,-ным папладием на углекислом кальции. После поглощения 900 ил водорода (95% от теоретического) гидрированне практически прекращается, Раствор фильтруют, отгоняют растворитель и кристаллизуют продукт из метанола. Получают 4,9 г (80/, от теоретического) 3-метоксиа-этил-Л 1, 3, 5, (10), 8-Л,-гомоэкстратетраенолаа (1 Х) с температурой плавления 176 - 1;8" (аналитически чистый карбинол имеет температуру плавления 18 - 182).Пример 12. В приборе, описанном в примере 3, при е гпературе - 70 к смеси 300 лил жидкого аммиака и раствора 1,7 г карб,нголаАндрогенная актнв- ность Доза Соединение в лг 0,7 3,5 19-нор-Д-гомотестостерон 1,27 1,22 0,34 0,84 Пропионат-нор-Д-гомотестостерона 0,72,0 0,20 0,24 0,60 0,80 Д-фенилпропинат-нор-Д-гомотестостерона 0,7 2,0 0,70 0,80 0,07 0,16 0,7 3,5 1,03 0,80 3-метокси-Л 2,5,(10)-Д-гомоэстрадиенола 0,21 0,45 0,7 3,5 0,510,283 0,08 0,11 17 а-метил-нор-Д-гомотестостерон 0,7 3,5 0,80 0,90 0,20 0,29 17 з-этил-нор-Д-гомотестостерон Предлагаемый способ позволяет расширить ассортимент производных 19-нор-стероидов, обладающих анаболической активностью. 1 Х в 50 лл абсолютированного тетрагидрофурана и 100 м,г пбсолютированного эфира в течение 10 мин прибавляют 3,11 г калия, через полчаса постепенно (за 0,5 часа) добавляют 230 лл абсолютированного спирта и затем в течение часа б,51 г лития. Смесь оставлякг на 2 часа при температуре - 70, добавляют 200 мл эфира и дают испариться аммиаку. Реакционную смесь разлагают прибавлением (при охлаждении) 400 лсл воды, органический слой отделяют, а водный пять раз экстрагируют эфиром. Объединенный экстракт промывают 20 - 30 лл воды, удаляют растворитель, остаток (1,7 б г) растворяют в смеси 40 ял метанола, 5 лсл тетрагидрофурана и 10 эил 50 о-ной соляной кислогы и кипятят в течение 10 лсссн. Смесь выливают в воду, экстрагируют эфиром, экстракт сушат сернокислым магнием, фильтруют и отгоняют растворитель, После кристаллизации остатка из смеси циклогексан-четыреххлористый углерод (2: 1) получают 0,87 г (53 О, от теоретического) кетола Х с температурой плавления 148 - 151 (аналитически чистый кетол имеет температуру плавления 153 - 154).В таблице приведены данные физиологических испытаний, полученных 19-нор-гомостероидов на анаболическую и андрогенную активность, причем за единицу принята соответствующая активность пропионата тестостерона. Испытания проводились по известной методике на крысах.М 117589Предмет изобретенияСпособ получения Н-нор-Д-гомотестостерона и его 17 а-алкиланалогого т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью получения 19-нор-Д-гомостероилоз, 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8, 14-Д-гомоэстрапентаенона восстанавливают алюмогидридом лития, продукт восстановления селективно гидрируют, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке и гидролизуют в Й-нор-Д-гомотестостерон; или гидрируют 3-метокси-Л 1, 3, 5, (1 О), 8, 14-Д-гомоэстрапентаенона в 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), Я-Д-гомоэстратетраенона, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в й-нор-Д-гомотестостерон; конденсируют 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенона с магнийметилйодидом в 17 аа-метил-метокси-Л 1,3,5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенолар, восстанавливают калием и литием в жидком аммиаке в присутствии спирта и гидролизуют в 17 а-метил-нор-Д-гомотестостерон; конденсируют 3-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8-Д- гомоэстратетраенона с ацетиленидом лития в жидком аммиаке в 17 а-этинил-метокси-Л 1, 3, 5, (10), 8-Д-гомоэстратетраенола, селективно гидрируют, восстанавливают литием и калием в жидком аммиаке и гидролизуют в 17 а-этил-нор-Д-гомотестостерон.Составитель В. А. Таратута Редактор А. К, Лейкина Техред А. А. Камышникова Корректор С. Ю, Цверина Поди. к печ. 1 О/Х - 63 г. Формат бум. 70 Х 108/16 Объем 0,62 пзд. л.Заказ 3065/1 Тираж 550 Ценз 5 кон,ЦИИПИ Комитета по делам изсбрстений и открытий СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4.Типография, пр. Сапунова, 2