Способ получения сложных эфиров циннолинкарбоновых кислот

(ЗЗ) Великоб 5. Бюллетень8.10 Государственный комитет Совета Министров СССР по лелем изобретений ани(088.8) публиковано 30,11 ата опубликования ткрытий описания 25.06,76(72) Автор изобретен странецжон Джилмаобритания) иная фирмаал Индастризкобритания) вид(Вел 71) 3 аявител Иностр Империал Кемик(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ЦИННОЛИНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ2 Изобретение от ния новых соедин нолинкарбоновых торые могут найт биологически акти Способ основан и реакциро- за- то- токо- тве ничесновых кои хими кислот,Соглас ется осно получени новых ки у изобретениизвестной рех эфиров цинй формулы 1 о данно ванный нсложнь лот обще предлагации способ олинкарбо,ОООН Аи И Ы20г кольцо А имеетили ангидрид ы формулы 11, с соединением ф вышсприведенные знаили галоидангидрид одвергают взаимодейрмулы 111-1, 111 чения, кислот 5 ствию где К имеет выши выделяют целевой О его в соль обычными еприведенные значения, продукт или переводят риемами осится к способу по ний сложных эфиров кислот или их солей и применение в кач вных соединений.на известной в оргаэтерификации карбо где К обозначает алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, алкоксигруппу с 3 - 6 атомами углерода, фенилалкоксигруппу с 7 10 атомами углерода или феноксигруппу;бензольное кольцо А может произвольно содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из алкила с 1 - 10 атомами углерода, циклоалкила с 5 - 7 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 - 5 атомами углерода, фенилалкила с 7 - 10 атомами углерода,или феноксигруппы, атома галогена или фенильных радикалов, которые сами могут п извольно содержать от одного до трех местителей, выбранных из алкила с 1 - 3 а мами углерода, алкоксигруппы с 1 - 3 а мами углерода, нитрогруппы илн атома галогена, или их солей за исключением метилового или этилового эфиров 4-оксициннолин- карбоновой кислоты. метплозого и этилового эфиров 6-хлор-окснциннолин-карбоновой кислоты и этилового эфиров 6-метоксн-оксициннолинкарбоновой кислоты.Способ отличается тем, что соединение формулы 11493969 А(С (С 0 г 11)г 15 20 В случае, когда кислоту формулы 11 подвергают взаимодействию с соединением формулы 111, то процесс проводят в присутствии кислотного катализатора,В качестве кислотного катализатора используют неорганические или органические кислоты или кислые ионообменные смолы.В качестве неорганической кислотыприменяют хлористый водород, полифосфорная кислота, хлористый сульфурил или трехфтористый бор,В качестве органической кислоты применяют а-толуолсульфокислота, сульфосалициловая кислота.В качестве кислых ионообменных смол применяют Цео-Карб, Н+-форма (Цео-Карб - фирменное название). В случае, когда соединения формулы 1 имеют достаточно основные свойства, то получают соли неорганических или органических кислот: гидрохлориды, гидробромиды, тартраты или цитраты, В случае, когда соединения формулы 1 обладают достаточно кислыми свойствами, то получают фармацевтически приемлемые соли: аммонийную, щелочную, щелочноземельную, алюминиевую соли, или соли органических оснований: пиперидина, триэтаноламина или этиленамина. Предпочтительными являются соединения формулы 1, где К означает алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, бензольное кольцо А содержит от одного до четырех алкилов с 1 - 5 атомами углерода или их соли. Особенно предпочтительными из них являются соединения, где содержится один заместитель - алкил с 1 - 5 атомами углерода в положении 6. Также предпочтительными являются соединения формулы 1, где К означает алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, бензольное кольцо А замещено фенилом, который сам может быть замешен одним - тремя заместителями, выбранными из алкила с 1 - 3 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 - 3 атомами углерода, нитрогруппы или атомов галогена. Особенно предпочтительными из них являются те, в которых фенил замещен в положении 6. Также предпочтительными являются соединения формулы 1, где К означает алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, бензольное кольцо А замещено в положении - 6 фенилом, который сам может быть замешен одним - тремя заместителями, выбранными из алкила с 1 - 3 заместителями, алкоксигруппы1 - 3 атомами углерода, нитрогруппы или атомов галогена и кроме того бензольное кольцо А может содержать от одного до трех заместителей, выбранных из алкила с 1 - 5 атомами углерода, циклоалкилов, алкоксигруппы с 1 - 5 атомами углерода или атомов галогена или их соли. Используемые в качестве исходных соединений карбоновые кислоты получают следующими реакциями.; 5гА1(Н Я=С(СОг алкил) гидролиз (например, при помощи МаОН) РХ или ЯОХ (Х означает хлор или бром) 25 катализатор Фриделя-Крафтса (например, Т 1 С 14) П р и м е р 1, Сухой хлористый водород бар 30 ботируют через суспензию 4-окси-фенилциннолин-карбоновой кислоты (0,60 г) в кипящем безводном этаноле (25 мл). За период времени в 20 мин образуется прозрачный красный раствор, Этот раствор нагрева 35 ют еще 4 час, а затем охлаждают и выливают в воду (100 мл), содержащую ацетат калия (25 г) . Суспензию фильтруют и остатокпромывают водой и кристаллизуют из40%-ного водного этанола (50 мл), получают40 белые кристаллы этил-окси-фенилциннолин-карбоксилата; т. пл. 257 - 259 С (с разложением) .Карбоновая кислота, используемая в качестве исходного вещества, была получена45 следующим образом,Смесь из л-фенилфенилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты (12,0 г), четыреххлористого титана (4,8 мл) и нитробензола (70 мл) нагревают на паровой бане в те 50 чение 2 час.После охлаждения эту смесь выливают в3 н. раствор гидрата окиси натрия (125 мл).Суспензию перемешивают в течение 30 мин,а затем фильтруют. Остаток суспендируют55 в 2 н, раствора гидрата окиси натрия (60 мл),перемешивают в течение 15 мин и вновьфильтруют. Объединенные фильтраты промывают диэтиловым эфиром (2 Х 100 мл). Водный слой перемешивают в течение 1 час с60 активированным древесным углем (2 г) ипосле этого фильтруют. Фильтрат нагреваютдо 80 С и подкисляют концентрированнойсоляной кислотой до установления величинырН 1. Образовавшийся желтый осадок от 65 фильтровывают, промывают водой, кристалСН,н-СЗН,изо-СзН,н.с 4 Н,СН СН, Бензол Беизол Водный зтанолВодный зтанолКсилол Толуол лизуют из смеси деметилформамида (80 мл) и с водой (80 мл) получают 4-окси-фенилциннолин-карбоновую кислоту в виде светло-желтого порошка; т. пл. 278 - 279 С (с разложением).Используемый в качестве исходного материала фенилгидразон получают следующим образом,Раствор гидрата окиси калия (49,5) в этаноле (200 мл) прибавляют к перемешиваемой суспензии диэтилмезоксалата н-фенилгидразона (90 г) в этаноле (300 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин прибавляют воду (250 мл) и смесь перемешивают еще в течение 2 час. Раствор разбавляют водой (750 мл), промывают дихлоридом метилена (ЗХ 250 мл) для удаления смолистых веществ и водный слой фильтруют и подкисляют прибавлением концентрированной соляной кислоты до установления величины рН на уровне ниже 1, Полученную густую желтую суспензию перемешивают в течение 15 мин, затем фильтруют, и остаток промывают водой. Твердый желтый продукт вторично суспендируют в воде (200 мл) и этаноле (20 мл). Прибавляют концентрированный водный аммиак (удельный вес 0,880, 10 мл) и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют активированный уголь (1 г) и суспензию перемешивают в течение 15 мин и после этого фильтруют, Фильтр ат охлаждают льдом и подкисляют концентрированной соляной кислотой до установления величины рН на уровне ниже 1, благодаря чему образуется ярко 4 - Окси-н-пропилициннолин-карбоновой кислоты, используемая в качестве исходного вещества, получена следующим способом,Четыреххлористый титан (1,69 мл) добавляют к мезоксалилхлориду п-н-пропилфенилжелтый осадок. Этот осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат для получения п-фенилфенилгидразона мезоксалевой кислоты; т. пл. 198 - 199 С (после небольшого 5 разложения при 170 С и выше).Смесь а-фенилфенилгидразона мезоксалевой кислоты (5,1 г) пятихлористого фосфора (8,5 г) и бензола (50 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодиль ником на паровой бане в течение 45 мин,Темно-окрашенный раствор разбавляют петролейным эфиром (температура кипения 40 - 60 С), затем охлаждают и полученный оранжевый твердый продукт отфильтровывают и 15 промывают петролейным эфиром (температура кипения 40 - 60 С) для получения и-фенилфенилгидразона хлорангидрида мезоксалевой кислоты; т. пл. 157 в 1 С (с разложением) .20 П р и м е р 2. Хлористый водород барбатируют через суспензию 4-окси-н-пропилциннолин-карбоновой кислоты (1,0 г) в безводном этаноле (30 мл), которую перемешива ют и нагревают при температуре кипения собратным холодильником на паровой бане.По прошествии 1 час раствор выливают в смесь льда с водой (200 г) и образовавшийся белый осадок отфильтровывают и промы; вают водой. Его перекристаллизовывают избензола и получают 4-окси-н-пропилциннолин-З-карбоксилат, т. пл. 202 С.Аналогично из соответствующих исходныхматериалов получены сложные эфиры, приве-, денные в таблице. гидразону (2 г) в нитробензоле (20 мл).Смесь нагревают на водяной бане в течение 6 час, затем охлаждают и разбавляют эфиром (100 мл) . Добавляют воды (100 мл) смесь 40 перемешивают и подщелачивают 5 н. раствором гидроокпси калия. Смесь фильтруют, водный слой отделяют и промывают эфиром (2 Х 50 мл). После этого водный слой нагревают до 80 С и подкисляют концентрированной соляной кислотой для осаждения белого твердого вещества, которое после охлаждения отфильтровывают и промывают водой. Перекристаллизованная из этилового спирта 4 - гидрокси-и-пропилциннолин-карбоновой кислоты имеет т. пл, 257 С (с разложением).Следующие карбоновые кислоты, используемые в качестве исходных веществ в данном примере, получены подобным способом из соответствующих исходных соединений:6 - этил-гидроксициннолин-карбоновой кислоты с т. пл. 252 - 254 С (с разложением),6 - и - бутил-гидроксициннолин-карбоновой кислоты с т. пл. 252 в 2 С (с разложением) и6 - циклогексил-гидроксициннолин - 3 карбоновой кислоты с т. пл. 255 в 2 С (с разложением) .Производные мезоксалилхлоридфенилгидразона, используемые в качестве исходных веществ для получения указанных карбоновых кислот, были полчены способами, аналогичными примеру 1. Пример 3. Смесь из 6-этил-оксициннолин-карбоновой кислоты (2,0 г), метанола (50 мл) и эфирата трехфтористого бора (4,0 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 час, Прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры и осаждают кристаллический твердый продукт. Этот продукт отфильтровывают и промывают холодным метанолом для получения 6-этил-оксициннолин- карбоксилата; т. пл. 233 С.Аналогичным способом получен метил-ибутил-оксициннолин-З-карбоксилата, т. пл.188 С (перекристаллизованный из смеси ацетона с циклогексаном).П р и м е р 4. Смесь из 4-оксициннолин- карбоновой кислоты (1,90 г), хлористого тионила (7,0 мл) и диметилформамида (0,5 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 1 час. Избыток хлористого тионила отгоняют на паровой бане, остаток охлаждают и смешивают с и-бутанолом (10 мл), Полученный темный раствор нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 1 час, а затем охлаждают и выливают в воду (100 мл). Раствор нейтрализуют прибавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный твердый осадок отфильтровывают, промывают водой и отжимают до возможно долее сухого состояния на фильтре. После этого его промыв чют небольшим объемом диэтилозого эфир; для удаления некоторого количРГтй" кор; .евого масла, После крис 35 40 45 50 55 60 65 таллизации из бензола (с обработкой древесным углем) получают и-бутил-оксициннолин-карбоксилат; т. пл. 163 в 1 С.П р и м е р 5, Хлористый сульфурил (0,3 мл) прибавляют по каплям к перемешиваемой суспензии 4-окси-фенилциннолин - 3 - карбоновой кислоты (0,27 г) в безводном метаноле (20 мл). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником на паровой бане в течение 8 час. после чего ее охлаждают и фильтруют. Твердый желтый осадок промывают метанолом (5 мл) и кристаллизуют из 50-ного (объем) водного диметилсульфоксида (40 мл) для получения метил - 4 - окси-фенилциннолин-карбоксилата; т. пл. 256 - 257 С (с разложением) .П р и м е р 6. Хлористый сульфурил (0,25 мл) прибавляют по каплям к суспензии 4 - окси - 6-и-пропилциннолин - 3-карбоновой кислоты (0,32 г) в 2 - этоксиэтаноле (10 мл), Смесь нагревают в течение ноги на паровой бане, после чего охлаждают и выливают в волу (100 мл) . Полученную белую суспензию перемешивают и фильтруют. Твердый остаток перекристаллизовывают из 50% -ного (объем/объем) водного ацетата (30 мл) для получения 2-этоксиэтил-окси-и-пропилциннолин-З-карбоксилата, т, пл. 246 С (с разложением). Предмет изобретения 1. Способ получения сложных эфиров циннолинкарбоновых кислот формулы 1 где К обозначает алкоксигруппу с 1 - 6 атомами углерода, алкоксиалкоксигруппу с 3 - 6 атомами углерода, фенилалкоксигруппу с 7 - 10 атомами углерода или феноксигруппу;оензольное кольцо А может произвольно содержать от одного до четырех заместителей, выбранных из алкила с 1 - 10 атомами углерода, циклоалкила с 5 - 7 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 - 5 атомами углерода, фенилалкила с 7 - 10 атомами углерода или феноксигруппу, атома галогена или фенильных радикалов, которые сами могут произвольно содержать от одного до трех заместителей, выбранных из алкила с 1 - 3 атомами углерода, алкоксигруппы с 1 - 3 атомами углерода, нитрогруппы или атома гало- гена,или их солей, за исключением метилового и этилового эфиров 4-оксициннолин-карбоновой кислоты, метилового и этилового эфиров о - хлор-оксициннолин - 3 - карбоновой кислоты, и этилового эфира 6 - метокси-ок493969 10 ОН СООН льцо содержит циклоал с 5 - 7 атомами угле зна- кис- йстСоставитель Т. Якунина Техред А, Камышников Корректор Л, Кото едактор Л. Герасимо Тираж 529а Совета Министров СССи открытийшская наб., д, 4/5 одписное Типография, пр, Сапунова, 2 сициннолин-карбоновой кислоты; о т л и ч аю щ и й с я тем, что, соединение формулы 11 где кольцо А имеет вышеприведенныечения, или ангидрид или галоидангидридлоты формулы 11, подвергают взаимодевию с соединением формулы 111КН,15где К имеет вышеприведенные значения,и выделяют целевой продукт или переводятего в соль обычными приемами.2, Способ по п. 1, отличающийся тем, 20что кислоту формулы 11 подвергают взаимодействию с соединением формулы 111 в присутствии кислотного катализатора.Приоритет по признакам:16,10.70: 25К - алкоксигруппа с 1 - 6 атомами углерода, фенилалкокси- или феноксигруппа;А - бензольное кольцо, которое можетбыть произвольно замещено от одного до четырех заместителей: на алкильную группу с 30 Заказ 1037/15 Изд.2044 ЦНИИПИ Государственного коми по делам изобретен 113035, Москва, Ж, Р1 - 5 атомами углерода, алкоксигруппу с 1 - 5 атомами углерода, фенилалкильную групп с 7 - 10 атомами углерода, феноксигруппу атомы галогена, фенильную группу, которая может быть произвольно замещена на ал кильную группу с 1 - 3 атомами углерода, ал коксигруппу с 1 - 3 атомами углерода, ато мы галогена,17.08,71:А - бензольное кокильный заместительрода;К означает алкоксигруппу с 1 - 6 атомам углерода, фенилалкокси- или феноксигрупп с 7 - 10 атомами углерода.21,09.71:К - алкоксиалкоксигруппа с 3 - 6 атомамь углерода иА - бензольное кольцо, которое може произвольно содержать от одного до четыре) заместителей: алкильную группу с 1 - 5 ато мами углерода, алкоксигруппу с 1 - 5 атома ми углерода, фенилалкильную группу, фе ноксигруппу с 7 - 10 атомами углерода, цик коалкильную группу с 5 - 7 атомами угле рода, атомы галогена или фенильную группу которая может быть произвольно замещен; на алкильную группу с 1 - 3 атомами углеро да, алкоксигруппу с 1 - 3 атомами углерода атомы галогена или нитрогруппу.