Способ получения -(5-тетразолил) -4-оксо-4н-пиримидо (2, 1-в) бензотиазол-3-карбоксамидов или их основных солей

па ь 51 ъетянс т,;,О П И С А"-ЯМЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ 1784782 Союз Советских Социалистических Республик(23) ПриоритетГосударствеииый комитет СССР по делам изобретеиий и открытий(31) 671030 (33) СНА Опубликовано ЗИ 130. Бюллетень Но 44 Дата опубликования описания 03.12 ЛО(5 Э) УДК 5478591. .07(088.8)ИностранцыДжасджит Сингх Биндра (Индия) и Саул Бернард Кадив (США)(72) Авторыизобретения Иностранная фирмаиПфайэер Инк"(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И- (5-ТЕТРАЗОЛИЛ)-4- -ОКСОН-ПИРИМИДО 2,1-в 1 БЕНЗОТИАЗОЛ-З-КАРБОКСАИИДОВ ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ 15фС0 Хгде Ки йдимеют ранее укаэанныезначения и где группапредставС 20ляют активированную карбоксильнуюгруппу, с последу 1 ацим выделением це-.левого продукта или переведением егов основную соль25, Согласно описываемому способупредпочтительно используют соединения формулы 11, где Х представляет оф "ЗЕ представляет водород, алкил,содержащий от 1 до 3 атомовуглЕрода, алкоксн, содержащий от 1 до 3 атомов углерода, хлор или Фтор; де й т кфхлор, 1-имидазолил, хгде 30 О - с - э 3 нкх 1Изобретение относится к способу получения новых й-(5-тетразолил)-4- -оксоН-пиримидо 2,1-в бензотиазолов, которые могут йайти применение в медицине. 5Известен метод ацилирования аминов реакционноспособными производными кислот 1.Целью изобретения является способ:получения новых биологически активных 1 О соединений.Поставленная цель достигается описываемым способом получения й-(5- -,тетразолил)-4-оксоН-пиримидо 2,1- -в 1 бензтиазол-карбоксамидов общей Формулы 1В 2 й водород, алкил, содержащий от 2 1 до 3 атомов углерода или алкокси, содержащий .от 1 до 3 атомов углерода или их основных солей. Способ заключается в том, что 5- -аминотетраэол ацилируют соединением формулы 11 л 3 лфют Активность соединений, примененных через рот или внутривенно, указана в табл. 1 и 2. Внутривенйо. Та .б л и ц а Х каждый из Й 3 и Р 4 представляет циклогексил. 3-карбоксигруппу можно также активировать путем преобразования в большое число реакцион-. носпособных производных известными методами.5Ацилирование предпочтительно проводят в присутствии высокополярного апротонного растворителя, в качестве которого предпочтительно используют диметилформамид, тетрагидройуран, хлороформ.Могут быть использованы также и другие инертные растворители.Продолжительность реакции не имеет решающего зчачения и зависит от температуры реакции, концентрации реа 3 гентов и их реакционной способности.Характерной особенностью кислотных соединений формулы 1 является их способность образовывать основные соли. Кислотные соединения Формулы Т Я превращают в основные соли при взаимодействиии с подходящим основанием в водной или неводной среде, цля получения солей можно применять разные по своей природе основания, вклю- д Чая органические амины, аммиак,.; гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты и алкоголяты щелочных металлов, а также гидроокиси, гидриды, алкоголяты и карбонаты щелочноэемельных металлов. Представителями таких основавий являются аммиак, такие первичные амины, как пропиламин, бутиламин, анилин, циклогексиламин, бензиламин, паратолуидин, этиламин, октиламин,а хакже вторичные амины, такие как цик "5 логексиламин, и третичные амины диэтиланилин, й-метиопирролидин и й-метилморфолин;гидроокись натрия,гид. роокись калия,гидроокись аммония,эти-, лат натрия,метилат калия,гидроокись 4 О -;магния,гидрид кальция и гидроокись бария.Соединение указанной выше формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соли являются ценными антиаллергическими агентами и представляют особый интерес ввиду их активности при приеме через рот при испытании в отноше нии повышенной чувствительности в результате иммуноглобулина 6(3 цС) и в отношении повышениой.чувствительнос- ти в результате иммуноглобулина(3 9 Е).Антиаллергические,свойства соединений данного изобретения оценива пр испытании на пассивную кожную анМилаксию (ЛКА) 21. Процедура испытания при реакции ПКА, применяемая для оценки соединений данного изобретения, показывает отличное совпадение между активностью соединения при этом испытании и его пригодностьюдля лечения аллергической астмы. Способность агентов препятствовать реакциям ПКА измеряют на крысах самцаХ Чарлс Вистар, весом 170-210 г, Реагиновую иммунную сыворотку, обогащенную антителами 3 уБ, приготовляют способом Петилло и др. 3(Гипериммунную сыворотку, обогащенную антителами 3 цЕ,в белке куринного яйца приготовляют по Гранжу и др.(4), За 48 ч до введения антигенов в обритую кожу спины нормальной крысы подкожно впрыскивают реагиновую иммунную сыворотку. За 5 ч до введения антигенов также впрыскивают гипериммунную сьворотку, Непосредственно перед введением антигенов подкожно впрыскивают 60 мкг дихлоргидрата гистамина и 0,5 мкг серотонинкреатининсульфата для контроля антигистаминного, антисеротонинового и неспецифического типов блокады. Затем внутривенно вводят соединения изобретения или их соли и немедленно 5 йг яичного белка и 2,5 мг красителя голубого Иванса в солевом растворе.В случае применения через рот краситель Иванса и яичный белок дают через 5 мин после введения лекарства Через 30 мин животных удушают хлороформом,снимают кожу со спины и переворачивают ее для наблюдения.Оценивают каждое место инъекции по диаметру в миллиметрах и интенсивности окраски красителем. Оценки каждого места инъекции суммируют для каждой из 5 групп животных и сравнивают с контрольными, обработанными раствором соли. Разность выражают в процентах блокады, обусловленной примененным соединением. Соединения изобретения испытаны на активность в отношенииаллергии описанным выше способом и полученные активности указаны как степень защиты; интал, динатрийхромогликат,выпускаемый промышленностью, включен для сравнения.784782 Продолжение табл. 1 9 бю мГ КГ 9 С, МГ КГ 0,01 0,03 0,1 О,З 30 О,01 0,03 0,1 0,3 30 Н 41 23 84 100 90 60 СН О 3 С НО79 Н 72 59 Н р и м е р 1. й-(5-Тетраэолил)-.4- -оксоН-пириМндо 2,1-вбензотиаэол- -З-карбоксамид.К раствору 350 мг 1,1-карбонилди О имидазола в Ь мл безводного диметилформамида при 140 С покаплям добавляют 500 мг 3-карбокси-оксоН- -пиримидо 2,1-в 1 бенэотиазола в 6 мп безводного диметилформамида. После 4 нагревания в течение 3 ч добавляют 186 мг 5-аминотетраэола и,нагревание продолжают еще 15 мин. Затем реакционную .,смесь охлаждают и отфильтровывают образовавшийся осадок, После ющ перекристаллиэации из диметилформамида получают 200 мг целевого продукта т.пл. 330-332 С.Вычислено для С Н 0 й 5,9; С 6,0;р ф 41Найдено,Ъ С 45,9; Н 2,4; й 31,6.П р и м е р 2. й-(5-Тетразолил) - -8-метил-оксоН-пиримидо 2,1-в- бензотиазол-З-карбоксимид.Суспензию 1,2 г 3-карбокси-метил-оксоН-пиримидо 2,1-вбензотиаВ эола и 827 мг 1,1-карбонилдиимидазола нагревают на паровой бане 15 мин. К прозрачному раствору, на удаляя его с источника тепла, добавляют 434 мг 5-аминотетразола и нагревание продол- Я жают 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и полученный осадок отфильтровывают и промывают небольшим количеством воды. После сушки получают 1,2 г целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета т.пл.300 С.Вычислено для С Нуй,О 5,%С,47,7; Н 2,8; й ЗО,О.Найдено: С 48,1; Н 3,0; й 28,8.П р и м е р 3й-(5-Тетраэолил)- -8-метокси-оксоН-пиримидо 2,1,в бенэотиазол-З-карбоксамид. К суспензии 829 мг 3-карбокси-метокси-оксоН-пиримидо 2, 1-в 3дензотиазола добавляют 535 мг 11-.-карбонилдиимидазола и нагревают напаровой бане при 90 С 15 мин. Затем,добавляют 281 мг 5-аминотетразола инагревают еще в течение 20 мин.Смесь охлаждают и твердый осадок, .который начал формоваться еще вовремя нагревания, отфильтровывают,получают 750 мг продукта; т.пл.ЗОООС. После перекристаллизации иэдиметилформамида получают 590 г чистого продукта т.пл.300 С.Вычислено, для С ., Н й О 5,:С 45,5; Н 2,6 й 28,3,Найдено,Ъ: С 45,6; Н 2,7 й 28,4 784782П,р и м е р 4. И-(5-Тетразолил)-8-Фтор-оксоН-пиримидо 2,1-вбензотиазол-З-карбоксамид.К раствору 1,3 г 3-карбокси-Фтор-оксоН-пиримидо 2,1-в)бензотиазола в 50 мл диметилФормамидадобавляют 892 мг 1,1 -карбонилдиимидазола и реакционную смесь нагреваютпги температуре паровой бани 15 мин.Не удаляот полученного растнора с пароной бани, добавляют 468 мг 5-аминотетразола и нагревание продолжают20 мин. Затем реакционную смесь охлаждают и осажденный продукт отФиль"тровывают,промывают водой и высушивают. Получают 1,06 г целевого продукта; т.пл.300 оС.Вычислено для С НИ 05,;С 43,5; Н 1,8; И 29,6,Найдено,%: С 43,5; Н 2,1; И 29,3,П р и м е р 5. И-(5-Тетразолил) --8-хлор-оксоН-пиримидо (2,1-в -бензотиазол-З-карбоксамид.Проводят реакцию,. как описано нпримере 4,1,4 г 3-карбокси-хлор-оксоН-пиримидо Г 2,1-в бензотиазола с 892 г 1,1 -карбонилдиимидазолан 60 мл диметилФормамида при температуре паровой бани в течение 15 минПосле добавления 468 мг 5-аминотетразола реакционную смесь нагревают еще30 мин, Полученную суспензию охлажда=ют, профильтровывают и получают 1,5 гпродукта; т.пл. ) 300 С,Вычислено для С, Н , И О 5 Ы,Ъ:С 41,4; Н 1,7; И 28,2:,Найдено,%: С 41,7; Н 2,1; И 27,8,П р и м е р 6.И-(5-Тетразолил,1-7,8-диметил-оксоН-пиримидо 2-1-в бензотиазол-З-карбоксамид.К суспензии 2,0 г 3-карбокси-оксоН-пиримидо 2,1-в 1 бензотиазолав 125 мл циметилФормамида добавляют1,3 г 1,1 -карбонилдиимидазола, Полученный раствор нагревают на паровойбане до прекращения выделения газов(20 мин),После добавления 5-аминотетразола (680 мг) нагренание продолжают в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждают и отФильтровывают. Получают 1,8 г продукта,т,пл. 1 300 С.Вычислено для С 4.Н ,0 И 5,%;С 49,3; Н 3,3; И 28,7,Найдено,Ъ; С 49,8; Н 3,3; И 28,0П р и м е р 7, И-(5-Тетразолил)-7,8-диметокси-оксоН-пиримидо(.2,-вбенэотиазол-З-карбоксамид.Еуспензию 1,5 г 3-карбокси-оксоН-пиримидо 2,1-в бензотиазола и892 мг 1,1 - карбонилдимидаэоЛа в60 мл диметилФормамида нагревают напаровой бане 10 мин. После добавления 5-аминотетразола (468 мг) нагревание продолжают 15 мин. Полученную суспензию охлаждают и отФильтровывают. Твердый продукт перекристаллизовывают из диметилФормамида; получают 970 мг продукта, т. пл.300 Сычислено для С+и ч Найдено,%: С 45,0; Н 3,1; И 5,6.П р и м е р 8, И-(5-Тетразолил)- -7,8-диэтокси.-4-оксоН-пиримидо - (2,1-в)бензотиазол-З-карбоксамид.Суспензию 1,7 г 3-карбокси-оксоН-пиримидо Г 2,1-в(бенэотиазола и 892 мг 1,1 -карбонилдиимидазола в 70 мл диметилФормамида нагревают на паровой бане 10 мин. К горячей реакционной смеси добавляют 468 мг 5- -аминотетразола и нагревают на паровой бане еще 20 мин. После охлаждения суспензию отФильтронывают и отделенный осадок перекристаллиэовывают из диметилФормамида.Вычислено для С, Н И 0,5,Ъ; С 47,9; Н 3,8; И 2 ч. Найдено,%: С 48,0; Н 3,8; И 24,5 П р и м е р 9. И-(5-Тетразолил)- - ч-оксоН-пиримидо 2,1-в(бензотиаф зол-З-карбоксамид.Суспензию 360 мг 3-карбокси-оксоН-пиримидо 2,1,вбензотиазола н 6 мл тетрагидроФурана обработали экнимолекулярным количеством триэтило 25 амина и смесь охлаждают до -5 С. К этой смеси по каплям добавляют эквимолекулярное количество этилового эФира хлормуравьиной кислоты и смесь перемешивают на холоду 15 мин, Затем Вц а один прием добавляют эквимолекулярное количество 5-аминотетразола и предоставляют реакционной смеси возможность нагреться до комнатной тем - пературы. После перемешивания в течение ночи растворитель удаляют в вакууме и остаток обрабатывают водой, "тФильтронанный продукт сушат и пе"-исталлизонынают из диметилФорма;:а; этот продукт был идентичен прод.кту примера 1.и р и м е р 10. И-(5-Тетразолил)- "д-ысоН-пиримидо(2,1-н бензотиазо;":-З-карбоксамид.К -меси эквимолекулярных количествЗ-карбокси-оксоН-пиримидо 2,1-вв Я бензотиазола и 5-аминотетразола, суспендированных н хлороФорме, добавляют экнимолекулярное количество дицик- логексилкарбодиимида и смесь перемешивают при комнатной температуре в О течение ночи. Целевой продукт отФильтровынают промывают водой и перекристаллизовынают из диметилФормамида, Этот продукт не отличается от продукта примера 1.Формула изобретения1.Способ получения И-(5-тетразолил) -4-оксоН-пиримидо 2,1-вбензотиаэол- -3-карбоксамидон общей Формулы1Е, 31 О 784782 где й - представляет водород,алкилсодержащий от 1 до 3 атомовуглерода, алкокси, со-ьдержащий от 1 до 3 атомовуглерода, хлор или фторЙ - водород, алкил, содержащийот 1 до 3 атомов углеродаили алкокси, содержащийот 1 до 3 атомов углерода, или их основных солей, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что 5-аминотетраэол ацилируют соединением формулы ПУВ3 О С,О г меют ранее укаэанные С где группа Ф О Хредставэнач ильнуюениемом его карбо ляЕт активированнугруппу, с последуюлевого продукта илв основную соль. щим выд и перев ставитель В. Назинахред Н.Ковалева Корректор М, Кос ерасимова едакто 594 .67 Тираж 495 ВНИИПИ Государственного компо делам изобретений и ат 13035, Москва, 5-35 Раушска Подписитета СССРрытийнаб., д. 4/5 Заказ лиал ЛПП"Патент г, Ужгород, ул. Проект 2, Способ по п.2, о т л и ч а ющ и й с я тем, что используют соединение формулы 1, где Х представУ В 4Н 1ляет хлор, 1-имидазолил и С-МЩРгде каждый из ЙВ и Йф представляетциклогексил.3. Способ по п,1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что процесс проводятв присутствии высокополярного апротонного растворителя.4, Способ по п.3, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве высокополярного апратонного растворителяиспользуют диметилФормамид, тетрагидроФуран, хлороформ,Источники информациипринятые во внимание при экспертизе1, Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии, М.,"Химия", 1968, с. 431, с, 445-469.2, Очагу, . щпип 1968, 81,с. 355.3. . Рес 11 о, 5.Й.5 в 1 Ь, Йеад 1- ис Йеьопье и Йайь со Аив Ргес 1- рйаСес Апсдепь, п. АгсЬ.А 11 егду1973, 44, с, 309.4. ЙоЬегс Р. Огапае, М, О. МагйиАпдеп в пдцсед Йееаье оГ 51 оиЙеа 1 Сп 5 оЬьсапсе оГ АпарЬу 1 а 1 ь