242066

ОПИСАНИЕИЗОВРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ 242 Обб,Союз Соеетскик Социалистическиз Республинт; л 11111",Х 1;АИ ",.11-.УО 1 НА висимый от патента М л, 12 р, 4/01.1967 (Мс 1154862/23 Заявле МПК С 07 Приоритет 13 Х,1966, М 549895 (СШЛ) Опубликовано 18.1 Ъ.1969. Бюллетень М 1 Дата опубликования описания 27 Х 111.196 Комитет по делам зобретеоий и открытий при Совете Министров СССР.789.07 (088,8) Авторы изобретения Иностранць Евгений Кларк, Нор и Гарвей Евгенийт ан ГовардАлбернЛмерикп)маКорпорейшАмерики) ль явитель Иностранная ф Американ Хоум ПродактА ЕГИЧЕСКОГО ПЕНИЦИ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ менение в фармацевтической про ности.Способ получения синтетического пеницил лина общей формулы мьншленк полу 1 чению частичводных форм пение могут найти приС - СН, (Н 20),1СН-СООН Н 2С - С- ХН - СН 1ХЯ0 где и - целое число от 1 до 5, а гп - от 15 т/2 дО О, ПрИ УСЛОВИИ, ЧтО ЕСЛИ И= 1, тО гп меньше т/з, заключающийся в том, что гидрат указанной формулы, где и - целое число от 1 до 5, а и - целое число, большее или равное 1, или если и=1, то гп больше 20 или раувно т/е, смешивают с водой в количестве .50 /, от,веса гидрата, смесь натревают при рН 3 - 7 и температуре 40 - 100 С, причем смесь может содержать органический растворипель, поосностью смешивающийся с 25 водой, например этанол, пропанол, нитрометан, фильтруют и при необходимости сушат продукт известным способом. Пример 1пентанкарбокс )лота.Получают гидрат 6- (1-аминоцкарбоксамидо) чпенициллановой кдующим образом.Суспензию, состоящую из 10,8 г 6-аапенициллановой кислоты (6-ЛПК), 6,3 гэтиламина и 58 ил метилендпхлорида, пмешивают при комнатной температуртечение 1 час. Затем охлаждают ее,дои добавляют 4,1 г Х-карбоксиангид1-аминоциклопентанкарбоновой кислоты (лолейцин ХКЛ). Через 1 час добавляют иклопентан ислоты сле пно ерее в 0 С ида цик- доИзобретение относитсяо дегидрированных и беиллановых кислот, котор Безводная 6-(1-аминоцикло,- амидо -пенициллановая кис5 10 15 го г 5 3полнительно 4,2 г хКА и смесь перемешиваютв течение 2 час. Смесь фильтруют и к фильтрату добавляют 150 мл этилацетата. Данный раствор концентрируют до 60 мл и добавляют 40 мл этилацетата, содержащего 4 гледяной уксусной кислоты Образуется осадокизвестного гидрата, и после сушки в вакууменад силикагелем он весит 13,3 г и содержит5,89/О воды.2 г полученного, гидрата смешивают с 2 млводы и нагревают при 70 С в течение 2 иин;затем, добавляют 20 мл изопропанола и смесьфильтруют. Осадок весит 900 мг, имеет заметно измененный инфракрасный спектр и содержит 0,1/, воды по анализу Карла Фишера,Пробы гидрата 6-(1-аминоциклопентанкарбоксамидо) чпенициллановой кислоты (гидратциклолейцилпенициллкна, содержащий 3,8 О/оводы) и его безводный проду;кт выдерживаютв закрытых контейнерах в течение 17 час при78 С. Гидрат теряет 35% его р-лактама, в товремя как безводный продукт теряет только40/П р и м е р 2. Безводная 6-(1-аминоцикло;бутанкарбоксамидо) -,пенициллановая кислота.7 г гидрата, который содержит Зо/о водыпо анализу Карла Фишера, нагревают с 5 млводы при 65 С в течение 5 мин. Затем добавляют О мл изопропанола и систему фильтруют, Отжатый осадочек промывают изопропанолом, ипродукт су.шат.Вычислено, /о. С 498; Н 607; х 135;3 10,2.СзН 1 А з 043.Найдено, /о: С 49,6; Н 6,14; х 13,6; Я 10,2.,Продукт имеет инфракрасный спектр, отличающийся от спектра гидрата присутствиемхарактерных полос спектра поглощения приследующих частотах, см: 3350, 2100, 1690,1640, 1530, 1220, 1180, 1030, 1000, 950, 875,848, 805, 775 и 672.После того как твердые вещества, нагревают,в течение 73 час при 100 С, гидратированный,пенициллин теряет 90 О/о его неотъемлемого р-лактама, в то время как безводныйпенициллин ничего не теряет.Пример 3. Гидрат 6-(1-аминоциклогексанкарбоксамидо) -,пенициллановой кислоты,2 г моногидрата 6-(1-аминоциклогексанкарбоксамидо) -пенициллановой кислоты 1, полученного по способу, примера 1, но с заменойсоогветствующего хКЛ, растворяют в 2 млводы, и раствор нагревают при 60 С в течение 4 мин. Происходит осаждение. Затем добавляют 20 мл изопропанола и смесь фильтруют. Отжатый осадочек,промывают изопропанолоы и продукт высу 1 шввают.Вычислено, /о: С 51,5; Н 6,85; М 12,0;8 2,58,С-НззХзОЯ/зНзО.Найдено, %: С 51,3; Н 6,60; К 12,0; Я 2,49.Продукт имеет инфракрасный слектр, отличающийся от,спектра моногидрата:наличиемхарактерных, полос спектра поглощения приследующих частотах, с,и: 1670, 1510 и 765. Зо З 5 40 45 50 55 60 65 4П р и м е,р 4, Гидрат 6- (1-аминоциклогексанкарбоксамидо) пенициллановой кислоты.Загрузку моногидрата 6- (1-аминоциклогексанкарбОксамидо) -пенициллановоЙ кислоты,весом 8,6 г смешивают с мл воды и нагревают при 60 - 65 С .в течение 5 мин. Затем добавляют 80 мл изопропанола и смесь фильтруют. После сушки над,пятиокисью фосфора под вакуумом продукт имеет инфракрасный спектр, отличающийся от спектра моногидрата, как описано выше.После нагревания в течение 73 час,при 100 С твердый пенициллин сохраняет весь его р-лактам. П р и м е р 5. Гидрат 6-(1-аминоциклогептанкарбоксамидо) -пенициллановой кислоты.7 г дигидрата 6-(1-аминоциклогептанкарбоксамидо) пенициллановой кислоты, полученного по способу примера 1 с использованием подходящего хКЛ, и 5 мл воды нагре,вают при 60 С,в течение 5 мин, После добавления 70 мл изопропанола систему фильтруют, давая продукт с измененныл инфракрасньпм спектром, обладающий резкими ,полосами при 1110, 1070 и 791 см - 1. П р и м е р б. Гндрат 6-(1-аминоциклогептанкарбоксамидо) -пенициллиновой кислоты.11 г дигидрата 6-(1-аминоциклогептанкарбоксамидо) пенициллановой кислоты имл воды нагревают при 55 - 58 С в течение 4 мин. Вязкость системы у 1 величивается и образуется осадок. Высушенный продукт дает измененный инфракрасный спектр низшего гидрата. При испытании стабильности, включающем нагревание в течение 73 час при 100 С, исходный материал теряет 90% его р-лактама, в,противоположность потере только 29% для измененного продукта.П,р и м е р 7. Безводная 6- (1-аминоцикло. гексанкарбоксамидо) пенициллановая кислота.А, 1 г моногидрата смешивают с 0,5 мл воды и 0,5 мл изопропанола и затем нагревают на кипящей водяной бане в течение 3 мин, Затем добавляют 8 мл изопропанола, систему доводят до, кипения и затем фильтруют, Нераспворимым компонентом является безводный продукт, имеющий инфракрас:ную спектрограмму, отличную ат спектрограммы полуггидрата и моногидрата,В, 1 г монотидрата смешивают с 0,2 мл воды и 0,8 мл изопропанола, затем напревают при 100 С на водяной бане в течение 4 мин. Добавляют следующие 8 мл изопропанола, смесь доводят до кипения, а затем фильтруют. Нерастворимым компонентом является безводный пениц,иллики.С, 2 г моногидрата смешивают с 0,6 мл НзО и 6 мл нитрометана. Систему нагревают до ки 1 пения и фильтруют, Нерастворимый компонент весит 600 мг и содержит 1 О/о воды по анализу, Карла Фишера,О. 39 г моногидрата, 30 мл,изопропанола242066 н,. ОС.-, )С - С - М 1 - СН - СН С - СНз (НО)птСН п 1 С - к 1 СН - СООН11О Составитель С. ПоляковаТскред Л, В. Куклина Редактор Иовожилова Корректор 11. В. Дятлова Заказ 2047,16 Тира;к 480 ПодписноеЦИИИПИ комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССРМосква, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр. Сапунова, 2 7,5 мл воды натревают. При 40 С происходит полное растворение, Прп 50 С раствор становится более вязким, и твердое вещество осаждается при 50 - 60 С. Добавляют изопропанол до окончательного объема 20 лл, температуру доводят до 47 С и смесь фильтруют. Негде п - целое число от 1 до 5, а гп - от т/в до О, при условии, что если и= 1, то гп меньше т/ отличающийся тем, что гидрат соединения вышеуказанной формулы, где п - целое число от 1 до 5, а гп - целое число, большее или равное 1, или если и= 1, то тп равно или больше 1/, смешивают с водой, полученную смесь нагревают при рН 3 - 7 и температуре от 40 до 100 С с последующю растворимый компонент содержит 1% водыпо Карл Фишеру. Предмет изобретения1. Способ получения синтетического пенициллина общей формулы выделением продукта известным опособом.2. Спооб по п. 1, от 1 ачающийся тем, чтоотфильтрованный продукт подвергают сушке 20 извес пным способом.3. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтосмесь гидрата соединения вышеуказанной формулы и воды содержит органический растворительполностью смешпвающийся с по 2 о дой, например этаяол, пропанол, нитрометан.