Способ получения 2, 6-дизамещенных 2-фенилимино имидазолидинов или их солей

Союз Советских Социалистицеских Республик.09,77, Бтолл С 07 О 233/44 С 07 О 233/10 А 61 К,31/395 Государственный квинтет Совета Мнннстроа СССР по делам нзобретеннй н открытнй-фенилиминоимизадолидинов общей формучы или их солей, обладающих ценными фиэкими свойствами,где г означает 2 . этил . 6. метилфенидифторфенил, 2 - хлорб - фторфенилдиметоксифенил, 2,6диоксифенил, 2,6 фторметилфенил, 2 . бром - 6метилфенил, 2бром-.- 6хлорфенил или 2хлорбтрифторметилфенил, 2 - фтор - 6- трифторметилфенил.Известны соединения этого типа, например за.мещенные 2ариламино1,3диазациклоалкены,которые применяются в качестве физиологическиактивных добавок, и способ их получения, эаключающийся во взаимодействии соответствующихизотиурониевых солей с риалкнламином при нагре.ванин 1.Целью предлагаемого изобретения являетсяполучение соединений, обладающих улучшенными 25 свойствами. Описываемый способ получения соединекий общей формулы где Х и У могут быть одинаковы или различны и означают атом гало гена, суп ьфогидрильную, алкилтиоалкокси-, окси., амнно- или нитроамино. группы, с этилендиа мином при температуре 0 - 200 ф С.Взаимодействие осуществляют при температуре от 0 до 200 С, в зависимости от радикалов Х и У. В качестве растворителя можно использовать полярные протонные, полярные алротонные нли неполярные. В за. висимости от радикалов Х и У взаимодей ствие также можно осуществлять без применения растворителей при повышенной температуре. Если один из радикалов Х и У означает атом галогена, тогда рекомендуется использовать связывающее кислоту средство для проведения реакции. Время реакции зависит от реакционной способности применяемых компонентов и колеблется между несколькнмн минутами и несколькими часами.Получение применяемых В качестве исходныхпродуктов новых 26днзамещепных а)1 илиновобщей формулы 111 где Е 51 меет Вьплеуказаннье зна)1 ения, Осущест Вляют Вссстапсвле)п 5 ем амидсв сООтветствуюппя 2,6 дизаые 1 ценшях бензшпгых кислот, ьсторь 1 е в СВою Оередь ПОчу)а)от реакцией 1,3 . Д 51 замсщен. ных бензолов с бутгнл)ит)1 ем с последующим пре. Вращением литийсргаш)ческого сОедиге)пгя и кн слогу,Предлагаемые согласно нзсбретс)Б 1 по 2 . феннл нминонмидазолид)пгы формулы 1 обычным спо. собом МОВО 1 О дерегодить в их соли, Пригодными Для солеОб 1)азсватп 1 Я килстаьи ЯВляются, напри. меР, ссл)шаЯ 6 РОп 1 стОВОЦОРОДБЬЯ ЙодистОВОДО родная, фторисгододородная серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропнсновая, масляная, капро" новая Валериановая п)авелевал малонсвая ятггар ная малеинсВая, 11)умарсвая молочнаявышая, )п 5 мощ 1 ая Яблочная бенэс 115 ая паасгсибе 11 эо 1 П 5 ая пажйьд 1 нсбе 51301 п)ая фталева 51 кср 1 Гптая свини. лсваЯ, аскорбиновая метансульфскислста, этан фосфорная кислота, 8 . хлортеофиллнн и тл,Предлагаемае изобреанне иллюстрируется следующиье примерами,П р и м е р 1. 2 - (2 - зтил . 6метилфешгл имино) . Имидазслидкн 322 г (0,96 коль) гидройод)ща й . (2 - этил6метилфе 1 шл) 8метилиэстиу)О ня Вместе с96 мл этнлепдиамина В масляно)1 1 а)п 1 е разьтепп 5.Вая, нагревают в течение 20 ьпш прп 150 С. Избыток этиленднамииа затем удаляют В вакууме. Вяз.кий остаток при схлаздепи льдом поглощаютнебольшим количеством метанола н сырое ос 11 О.Ванне с помощью 50%-Бого едкого кали, добавляяводу, ссажда 1 ОТ. После дека)лачин ВОП 11 ой фазымасляное Основание растВОряь)т В х)1 орсфсрьте,хлороформовьп 1 раствор сушат над безводнымсульфатом магния н сгу)дают В Вакууме,Остаток растворяют В разбавленной ссляищкислоте и полученный таким образом раствор(добавлением разбаш)еннсго Батрсвого щелока)при различных эначениях рИ подвергают фракционной экстракцни, Чистые БО тонксслойной хроматографии фракции объединяют и В вакууме упаривают досуха, Для далы 1 ейшей очистки хроматогра.фиРУют с помощью А,ОЭ (хлоРофоРм в качествезлюента). Получают 32,4 г очень чистого имндазолидинового основания, т,пл. 134 - 136 С, 16,6% оттеоретического к Оличества. 4П р и м е р 2, 2. (2,6 днфторфенилнмнно)- -имидазОлидин 5,8 г полученной из 2,6. д 5 фтораиющна тиомочеви.иы, т.пл, 148-149 С в 30 мл абсолвп 1 ого метанола вмее с 2,8 мл мезилиод 5 да нагревают при темпе.ратуре флегмы В течению 3 час Получаемый гидро 15 йоднд й. (2,6. П 5 фторфенил)матилнзотиурощи; тлл. 150 С (колячествен)пй выход) вместе с 3,1 мл зтнлвндиаььиня (150%) и масляной Ванне, размепивая, нагревают до 155-160 С, При этом выделяются метилмеркаптан и аьд,щак, По истечении 15 мин продукт реакщи поглощают в 20 см метанола и очищают активированным углем. После фильтрации прозрачный светло-желтый раствор иодщелачивают 50%.иым раствором едкого ката и вьщеливптвеся твердое имидязолииовое Ои 5 ование отсасывают. После промывки водой и суп)ки пслу.чика 1,3 г (соответственно; 21,4% теории) чистого по тоюсослойной хроматографии Основания; т.пл, 169.170 С. 1 Ъщрохлорид 2. (2,6 дифторфе)п 5 л.имино) . Имидазолидина имеет т.т 1 л, 248 250 С, ";то З 0 белое Вещество хорошо растворимое в воде и в спир. Й р и м е р 3. 2 . (2 - Хлор . б - фторфенил.аь 5 нтвэ) . Имидазо)п)дин 45 Получаемое по реакции ВеществО 1 гидрохло"рид 2 - хлор - б фторанилина с точкой плавления 179 - 180 С подвергают взаимодействию с роданидом аммония в хлорбензоле и полуают (2 - хлор .-6 . фторфення) . Тномочевину (т.пл, 135 С), кото. Ю рув подвергавт взаимодействию с метилиодидомПолучают гидроиодид И . (2 - хлор б - фторфечнл) - 8 ., 132 г й- (2-хвор - бфторфеиил .- метилнзощуроиия и 3,8 мп зтилендювмина (150%) нагревают до 65 150 - 160 С на масляной бане, при перемешнвании втечение 15 мин. Прозрачный, гомогениый расплав после охлаждения растворяют в метаноле (приблизительно 30 мл) и раствор Очищают активирсван.ным углем, Затем чмидазолиновое основание ныде О ляют с помощью 50%-ного раствора едкого кали151,77 г пщроиодида М . (2,6 - диметокснфеиил) - 8, мвтилиэотиуроння с т,пл 193 - 195 С, 0,5 млэЯзллЩиаг 61 Яа в 1 0 мл и-бутанола нахреВвют сОбратным холодильником В течение 1 час. Послеохлаждения выделившийся твердьй продукт отса- фсьжают. Получают 0,5 г гидройодида 2 . (2,6диметоксифеннлнмино)иьждазолндии, т,пл.207.208 Скоторый с трудом растворяется в воде,и хорООю растворим В этаноле и диметилсульфохсидю,рПолучение имидазопидинового осиоваащ.1,5 г гидройодида, получение котороо авсвиоВьппе, растворяют в 75 мл воды и с поьияцью 5 н.иатрового щелОка Выделяют имидвэожщийзвовОснование, которое Остается В растворенйом ище.ПОсле ВысаливаеВЯ новарюииой солью Оно Вьщеляется В Твердом Виде. Его извлекают хлороформом, хлороформеиную фазу отделяют, сушат иадбезводным сульфатОм магния и В Вакууме сгущяютДО МаЛОГО ОбЬЕМа, ПОСЛЕ дсбаВЛЕИИя абСОЛНгтНОГОпрОстОГО эфира Основаяие Выкристалтпгзовызается.Выход 0,5 г; т.шт, 155 - 157 С,П р и и е р 5, 2 - (2,6 . Йитрифторметилфенил.имино) " имидюолндРл ВгН(.НМ Синтетизированный 2 бром б . метиланилин превращают в гидро 11 одид М - (2 бром 6 . м.тнлфенил) . Бметилиэотиурония, 17,4 г (0,045 ыоль) которого вместе с 4,5 Мл эплендиамнги в 50 мл монометилэтиленгликолевого эфира в течение 10 час нагревают с обратным холодильником. Затем реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и полутвердый остаток растворяют и метаноле. После обработки активпрованным утлеь 1 метанольный раствор подщелачивают с помощью 50%-ного раствора едкого кали. Выделив. шееся имидаэолидиновое основание затем отсасывают, С целью дальнейшей очистки его растворяют в разбавленной соляной кислоте и солянокнслый рас. твор несколько раз извлекают простым эфиром Затем при раэливых значениях рН подвергают фракшгонной экстракцин простым эфиром, Приблизительно чистые по тонкаслойной хромато. графин фракгвщ соединяют и после сушки над безводным сульфатом магния сушат. Для кристал. лизапии остаток перемешивают с небольшим коли. чеством абсолютного простого эфира,Выход 2,6 г; т.пл. 140 - 145 С.Перевод в очень чистое основание осуществля. ют хроматографией на колонне иэ силикагеля с помощью элюента метанол - ацетон - хлороформ (6:3:1 5),Точка плавления очищенного таким образом соединения составляет 142 - 144 С,(охлаждение льдом), отсасъгваит, промывают водой н высушивают.Выход 1,8 г (22,20 от теории); т,пл.139-142 С.Полученный обычным способом гидрохлоридимеет т,пл, 260 - 262 С,П О и м е р 4 2 . т 2 6 . Дчметокснфеннлимино)имидаэолидии 1,25 г (0,004 моль) дихлорида И . (2,6 . дитрн.фторметилфенил) . Нзоцнаннда, полученного из 1,3. . ди - (трифторметил) - бенэола через промежуточ иые соединения 2,6 - ди. (трнфторметил) беизой.ную кислоту (т.пл. 136 - 138 С), 2,6 . Ди(трнфторметил) . бензамид (т.пл. 200 - 202 С), 2,6 ди - (трифторметил) анитппг и 2,6 - ди трифторметил) . форманилнд (т.пл, 179 - 181 С), 55 прн перемешивагщн подвергают взаимодействию с 2,7 г зтилендиамина в 15 мл абсолютного простого эфира при 10 С. По окончании добавления дихло.рида иэоцианида повышают температуру до комнатной и продолжают перемешивать в течение 30 мин. 60 6Реакционную смесь в вакууме сгущают досуха н остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. При значении рН приблизительно 5,5 с целью очистки двюкды извлекают эфиром. Затем Водньй раствор гидрохлорнда имидаэолидина, добавляя петролейный эфир, подщелачивают с при. манегпвм 5 и, натраваго щелока. Происходит кри. сталлиэация. После отсасывания, промывания не. большим количеством Воды и петролейным эфиром и суирсн получают легко загрязненное имидаэоли диновое основание; т.ил. 170 - 174 С,Выход 360 мг (30,2% от теории),Для очистки сырого основания его подвергают хроматографии на силикагеле, В качестве элюента применяют смесь иэ метанола - ацетона - хлороформа (б:3:15). Таким образом получают очень чистьв 2 . (2,6 . дитрифторметилг 1 югилимнно) иьптдаэолидии; т пч. 177 - 178 С.П р и м е р б. 2 - (2 - Бром - 6 . метилфенил. имино) имидаэолндин ..-трифторметнлфеннлнмнно) - имидазолид на. Аналогично описанному в примере способуполучают вышеуказанное соедшение через следую.щие промежуточш 1 е продукты,2фтор . б - трнфторметнлбензойная кислота (т,пл. 81 - 84 С), 2 - фтор . б - трнфторметиланилин (масляный);2 - фтор . 6. трнфторметнлформаннлнд .Необходимый 2 - бром - 6 хлоранилин синте .зируют из 3 - хлор 2 нитробензойной кислоты через 3 - хлор2 нитробензонлхлорид; т.пл.62 - 64 С;3 хлор 2 - нитробензамид; т.пл. 200 - 203 С;3 - хлор - 2- ннтроанилнн; тдш. 60 - 65 С и 15 3 - хлор - 2 . нитробромбензол. Затем восста.новление М получают анилин.2 . Бром . 6 - хлоранилин подвергают взаимо.действию с метилиодидом и получают пщроиодид й - (2бром - б . хлорфенил) . 8 метилнэотиу 1 юния 201 8,3 г (0,021 моль) которого с 2,1 мп этилендиамина в 20 мл н- бутанола, прн перемешиващщ нагревавтг с: обратным холодильником в течение 16 час. Затем охлаждают, при этом выделяется осадок, Его отса.сывают и маточный раствор в вакууме сгущают 25 досуха. Оставшееся масло растворяют и разбавлен.ной соляной кислоте и солянокислый раствор жстрагируют. Эфирные экстракты удапяют. Затем вод.ную фазу при различных значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром. Чистые 80 по тонкослойной хроматографии фракции соеди.няют и после сушки над безводным сульфатом магния в вакууме сгущают. После растворения в простом эфире гндрохлорид выделяют эфирной соляной кислотой, отсасывают и сушат. 85Выход 1,5 г; т.пл. 297 - 300.П р и м е р 8, Гидрохлорид 2(2 . хлор . 6.-трифторметилфеннлнмино) . имидазолидина.9 г дихлорида М (2 - хлор б - трифторметилфенил) - изоцнанида при перемешивании и темпера туре 10 С подвергают взаимодействно с 21,6 г мл этилендиамнна (10-кратный избыток) в 100 см абсолютного простого эфира. По истечении 30 мин реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и оставшееся масло растворяют в разбавленной соля 45 ной кислоте, Дважды зкстрагируют простым эфиром, водную фазу отделяют и обрабатывают активированным углем, Затем при повышавшихся значениях рН подвергают фракционной экстракции простым эфиром (подщелачивйае натровым ще локом). Чистые по тонкослойной хроматографии эфирные фракции соединяют, высушивают н для вьщеления гидрохлорнда имидазолидина добавляют эфирную соляную кислоту до кислой реакции по конго. Выход чистого пщрохлорида 2 - (2 - хлор - 6-55трифторметилфенилимнно)имидазолиднна 3,2 г (32,9% от теории); т.пл. 277 - 279 С.Продукт представляет собой белое крнстал.лическое вещество, растворимое в воде и низших спиртах, 60(т,пл, 116-118 С) и путем взаимодействия образовавшегося дихлорнда изоцианида с этнлендиами.ном.Выход 449% от теории; т.пл. 262 - 264 С.П р,и м е р 10, 2 - (2 - Хлор - бфторфенилимнно) - нмндазолиднн.2,24 г (0,01 моль) гидрохлорида (2 - хлор б-фторфенил).гуанндина и 0,67 мл энлендиамина в 25 ми амилового спирта нагр.ахают с обратным холодильником в течение 20 зс. Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха . остаток растворяют в 2 н, соляной кислоте и воде. При повышающемся значении рН (добавка 2 н, натрового щелока) подвергают фракционированной экстракции с простым эфиром и согласно тонкослойнойхроматографии однородные фракции простого эфи.ра объединяют. После высушивания над осуши.телам сгущают в вакууме цо постоянного веса. Приэтом вьщеляют образовавшееся производное нмидазолидина в маслянистом виде, которое через не.большой промежуток времени перекристалли"вываетсяВыход 0,8 г (37,9% от теории), у.пл. 132.136 С.Состав идентичен образцу (контроль согласно тонкослойной хроматографии проведен в нескольких растворителях) .При мер 11. 2 (2-Хлор 6 .фторфенилимино)имидазолидин,204 г (0,01 моль) й . (2 . хлор - б . фторфенил) изотиомочевины нагревают с 1 мл зтилен. диамина (150%) примерно при 160 С в течение30 мин, После охлаждения реакционную смесь растворяют в 1 н, соляной кислоте и солянокислый раствор дважды экстрагируют каждый раз с 25 смпростого эфира. Эфирные жстракты удаляют, Затем при повышающихся значениях рН подвергают фракционированной экстракции путем встряхи.вания с простым эфиром (подщелачнванне с 2 н.натровым щелоком), Согласно тонкослойной хроматографии однородные жстракты простого эфира объединяют, высушивают над осупптелем и смеши.вают с эфирной соляной кислотой, При этом выде.ляют гидрохлорид нового основания имндазолидина в кристаллическом виде. Затем отсасывают, промывают небольшим количеством простого эфира и высушивают,Выход 0,2 г (8% от теории); т.пл. 242 - 245 С.Состав индентичен с получаемым другими спо.собами 2 - (2 - хлор б . фторфенилимнно)575026 Составитель И, СтенаиоваТехред Я, Андрейчук Редактор Л. Герасимова Тираж 553 Подписное ЦИИИБИ Госудцктвенного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открьлий 113035, Москва, Ж - 35, Раущскаи наб., д Ю 510солей, отли ча ющий с я тем, что соединениефоомулы 11 где Е имеет вышеуказанные значении и Х и У,которые могут быль одинаковы или различны, означают атом галогена, сульфогидрильную, влкил.тно-, агпсоксн-, окси., амино- или нитроамнно.1 О гругпту, причем алкильные радикалы включают 1 - 4атома углерода, подвергают взаимодействию с зтимндиаипом при 0 - 200 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде илн в виде солиИсто гики информации, принятые во вниманиепри зкснертизе1. Патент Бельгии У 623305, С 07 д 1963,