Способ получения 4-арил-1, 4-дигидропиридинов или их солей

п,т и чо тб, ии. вц риОП ИС Союз СоветскихСоциалистицескихРеспублик АНИЕ(33) Великобритания Государственный комитет Совета Министров СССР оо делам изобретений и открытий) Авторы нзобрет иш Иностранная фирма"Сьянс Юнтон э Ко Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль) СПОСОб ПОЛУЧЕНИЯ 4 - АРИЛ - 1,4 - ДИГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ном, гидроксиломи грунпои, в котоомов углерода,одержащий от 1 до шии алкил, содержада, который может и Х выбирают из длагается способ погидропиридинов общей На 1илНа 1,Оо ШООВ ет алке пил25 цикпо Изобретение относится к стэсобу получения новых производных 1,4-дигидропиридина, или их солей, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.Известен способ получения 1,4-дигидропиридинов взаимодействием бензальдепща с бетакетоэфиром и амином в среде инертного органического растворителя тт.Использование известного способа применительно к соответствующим бензальдепщам позволило получить новые 4 - арил . 1,4 . дипщропиридины, облщаницие ценными фармакологическими свойствами,Согласно изобретению прелучения 4 - арил - 1,4 . ди14где В 1 н В представляет собой низший алкил смой или разветвленной цепью, содержащей от 16 атомов углерода, который может быть как незамещен, так и замешен гал аминогруппой, алкиламин алкокси и алкоксиалкоксил рых алкил содержит от 1 до 6 5 Вэ - низший алкил 6 атомов углерода; В 4 - водород или ни щий от 1 до 3 атомов угле быть замешен аминогруппо О: группы аи б, На обозначает атом галогена, а В представ. обой радикал циклопропилоксила, низшего оксила, низшего алкинилоксила, низшего ропилалкоксила,. низшего галогеналкенилоксида или низшего аминоалкоксила формулыи а-- СН 2 - СНОН - СН, - Я 1 - низший ажил (ни 3 шид апнолИаили их солей, заключающийся в том, что бензальдегид общей формулы ИХСНО,Игде Х указан выше, подвергают взаимодействию с бетакетоэфи ром общей формулыВ 3 СОСН 2 СООВ 1 у 1 Чгде В, и Вэ - указаны выше, и амином общей формулыЧгде В 4 указан выше, в среде инертного органического растворителя, например этанола, притемпературе 50 - 150 С с последующим выделениемцелевого продукта в виде основания или соли.Обычно процесс согласно предлагаемому способу ведут при температуре 50 - 150 С, в качествеинертного органического растворителя используютспирты, например этанол, бутанол, этиленгликоль,пропиленгликоль, эфиры, например изопропиловыйэфир, тетрагидрофуран, алифатические диалкиламиды, диметилсульфоксид, и гексаметилфосфо.рамид или триалкиламины, например триэтиламин,производное амина общей формулыиспользуют ввиде основания или соли слабой кислоты, напримерв виде ацетата, фосфата или бензоата. Производноеамина можно использовать в виде соли сильнойкислоты, однако в этом случае желательно вводитьв реакционную среду акцепторы кислоты, напримерпиридин диметиланилин, триалкиламин, хинолин,1й-метилпиперидин, М-метилморфолин или М,чдиметилтипер азин,Целевые продукты могут быть вьщелены в видеоснования или солей. Превращение в соли осущест.вляют в водной или водноспиртовой среде подкислением неорганической, например соляной, серной, азотной, фосфорной, или органической кислотой, например уксусной, бензойной, сйлициловой,ванильной, миндальной, сульфосалициловой, зтансульфоновой изотионовой, бензолсульфоновой,глюкозо-фосфорной, глюкозо,6-дифосфорной,бензолдисульфаминовой, винной, лимонной, пировиноградной, глутаминовой кислотами, или аминокислотами, например альфа- или бетааланином,серином.В соединениях общей формулыпод термином"низший алкил" наиболее предпочтительнымиявляются заместители метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, грет-бутии, амил и неопентил,низший алкенилвинил, аллил, металлил, диметаллил, бутенил, бутадиенил, пентадиенил, низшийалкинилэтинил, пронин-ил, пронинил, бутинил,) бутадиинил, гексадиинил.Среди соединений общей формулы можно5 назвать следующие наиболее предпочтительныесоединения:4 - (пентафторфенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил,гилоксифенил)1,4-дигидропиридин;2,6диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 4-(ортоаллилоксифенил) - 1,4 - дигидропиридин;2,6 - диметил - 3,5диэтоксикарбонил - 4(ортоциклопропилметилоксифенил) - 1,4дигидропиридин;1 - (трет бутиламино - 2 - оксифенил)4пентафторфенил - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 . дигидропиридин и его хлоргидрат,30 П р и м е р 1.4 - (Пентафторфенил) - 2,6-диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4дигидропиридин.Приготавливают суспензию 9,8 г пентафторбензальдегида в 25 мл этанола, добавляют 13 г35 этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 5 млконцентрированного аммиака. Полученную смесьнагревают с обратным холодильником в течение19 час, после охлаждения упаривают растворитель ввакууме. Получают 21,2 г сухого остатка (выход 40 теоретический).Этот продукт перекристаллиэовывают из250 мл гексана при кипении, Получают 4 - пента.фторфенил . 2,6 - диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил 1,4 - дигидропирйДин 12,4 г очищенного продукта 45 (выход 59%) .Для анализа этот продукт перекристаллизовы.вают из смеси циклогексана с бензолом, Получают8,7 г чистого продукта с т.пл. 126 - 128 С. Это соединение представляет собой кристаллы, раство 50 римые в воде, этаноле и нропиленгликоле, плохорастворимые в гексане, циклогексане и бензоле.Строение подтверждено УФспектром.р и м е р 2, Осуществляя процесс аналогичнопримеру 1, и используя в качестве исходных про 55 дуктов пентафторбеизальдегид; гидрат окиси .аммония и метиловый. эфир ацетоуксусной кисло.ты, получают 4 - пентафторфенил - 3,5 . диметоксикарбонил - 2,6 -. диметил - 1,4 . дигидропиридин,Осуществляя процесс аналогично примеру 1, и60 используя в качестве исходных продуктов пентахлорбензальдегид, гидрат окиси аммония и метиловый эфир ацетоуксусной кислоты, получают 4- -,пентахлорфенил . 3,5 . диметоксикарбонил - 2,6- -диметил - 1,4. дипщропиридин.Аналогично примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 2,3,4,5 -,тетрабром - 6 -хлорбензальдегид, гидрат окиси аммония и этиловый эфир пропионилуксусной кислоты, получают 4(2, 3, 4, 5тетрабром - 6хлорфенил)3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диэтил - 1,4дигидропиридин. О Аналогично примеру 1, используя в качествеисходных продуктов 2,3,4,5 - тетрахлор - 6.йодбензальдегид, гидрат окиси аммония и трет-.бутиповый эфир ацетоуксусной кислоты, получают 4 - (2,(Г У3, 4, 5 . тетрахлор - йодфенил) - 3,5- ди-(трет - бутокснкарбонил) . 2,6 - диметил - 1,4.дигидропиридин.П р и м е р 3. Обрабатывая 4 - пентафторфенил - 202,6 . диметил 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 дигидропиридин метилатом натрия в растворе метанола, а затем диэтиламиноэтанолом, получают 4-пентафторфенил3,5 . ди . (13 диэтиламино.этоксикарбонил) - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин.П р и м е р 4. Рацемический 4- пентафторфенил. 1 - (3 трет бутиламино - 2. оксипропил) - 2,6-диметил 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 - дигидропирншш и его хлоргидрат. 30Используя в качестве исходных продуктовпентафторбензальдегид, этиловый эфир ацетоуксусной кислоты и рацемический 3 - трет- бутил-амино - 1 - аминопропанол - 2, получают рацемичес.кий 4- пентафторфенил - 1- (3. трет- бутиламино 35оксипропил) . 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 40%). После перекристаллизациииз пентана получают продукт с т.пл. 121 - 122 С.Этот рацемический 1 - (3 - третбутил - 2-оксипропил) - 4 - пентафторфенил - 2,6- диметил-3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4 . дигидропиридинпревращаю в хлоргидрат подкислением его стехиометрическим количеством соляной кислоты,П р и м е р 5, 4 - (ортопронаргилоксифенил)-3,5 . диэтоксикарбонил 2,6 - диметил . 1,4 - 45.дигидропиридин,К суспензия 16 г ортопропаргилоксибензальдегида в 50 мл этанола добавляют 26 г этиловогоэфира ацетоуксусной кислоты, а затем 10 мл28%-ного пщрата окиси аммония. Реакционную 50смесь нагревают с обратным холодильником втечение 19 час, затем упаривают досуха в вакууме,Остаток растворяют в 250 мл горячего гексана.Горячий раствор фильтруют, охлаждают, Выпавшийпродукт отфильтровывают, промывают небольшим 55количеством холодного циклогексана и сушат ввакууме. Получают 11,07 г чистого 4 - (ортопропаргилоксифенил) - 3,5 . диэтоксикарбонил - 2,6 диметил - 1,4 . дитидропиридин (выход 30%);т.пл. 122-12.3 С, 60 Для анализа дашое соединение перекристаллизовывают из изолропилового эфиоа. При этом температура плавления не изменяется.П о и м е р 6. 4 - (оптоаллилоксифеннл) - 3,5- -.диэтоксцкарбонил - 2,6 - диметил 1,4 - дигидропирндин.Аналогично примеру 1 из 16,2 г ортоаллилокси бензальдегида, 26 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты и 10 мл концентрированного аммиакапосле перекристаллизации из изопропилового эфи.ра получают 4 - (ортоаллилоксифенил) - 3,5- диэтоксикарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропиридин (выход 28,5); т.пл, 105 - 106 С.П р и м е р 7. 4 - (ортоциклопропилметил оксифенил) - 3,5 - диэтоксикарбонил - 2,6 - диме.тил - 1,4 - дигидропиридин,Аналогично примеру 1 иэ 8,8 г ортоциклопропилметоксибензальде. да и гидрата окисиаммония получают 4 -1 ртоциклопропилметилоксифенил) - 3,5 - диэтокс) сарбонил - 2,6 - диметил - 1,4 - дигидропирид: 1 (выход 50%). Этосоединение после перекриста.шизацин нэ. изопро. пилового эфира имеет т.пл. 136 - 137 С,Ортоциклопропнлметилоксибензальдегид может быть получен следуют:им образом.В токе азота к суспеь гни 30,4 г салицилового"альдегида, 40,5 мл этанола и 35 г сухого карбонатакалия при перемешивании прибавляют 33,8 г бро.мистого циклопропилметила, Реакционную смесьнагревают с обратным холодильником в течение4 час, охлаждают до комнатной температуры ине раствори мый продукт отфильтровывают.Фильтр промывают небольшим количеством этаиола и этанольный раствор упаривают досуха ввакууме. Сухой остаток растворяют в 200 мл воды,Нерастворимую фракцию экстрагируют многократно эфиром. Объединенные вместе эфирные фракциипромывают 1 н. раствором гидрата окиси натрия,затем водой, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха. Получают 37,8 г ортоциклонропилметилоксибензальдегида (выход 90%) . Пос.ле перегонки в вакууме получают 23,9 г ортоциклопропилметилоксибензальдегида; т.кип. 160 - 162при 20 мм (выход 54,4%). Ортоциклопропилметилоксибензальдегид представляет собой бесцветнуюжидкость,Аналогично получают и другие замешенныесалициловые альдегиды.П р и м е р 8. 4 . 10 рто - (1 - хлорпроп 1-енилокси) - фенил) - 2,6 - диметил - 3,5 - диэтокси.карбонил - 1,4- дигидропириднн.Стадия А, Орто - (1. хлорпроп. 1 - енилокси)бензальдегид. К раствору 35,3 г сапициловогоальдегида в 50 мл этанола добавляют 40,5 г безвод.ного карбоната калия и 32 г 1,3дихлорпроп - 1-ена (содержа 1 цего не; менее 95% транс-изомера),Смесь нагревают с обратным холодильником втечение 4 час, затем охлаждают до комнатнойтемпературы. Осадок отфильтровьвают, промы.вают этанолом до отсутствия следов хлора. Филь 575025траи обьединяют и упаривают досуха при пониженном давлении.Остаток растворяют в небольшом количествеэфира, промывают водой, разбавленным растворомгидрата окиси натрия, снова водои. Раствор сушати упаривают досуха. Получают 55,6 г сырого про.дукта.После перегонки в вакууме получают 35,5 гчистого продукта; т.кил, 118 - 120 С при 0,05 мм;т.пл. орто - (1 хлорпроп - 2 . енилокси) 10сбензапьдегида составляет менее 50 С.Вычислено,%: С 61,08; Н 4,61; С 18,03.С, НО СНайдено, Я: С 60,98; Н 4,69; О 17,81;Стадия Б, 19,6 г орто - (1 - хлорпроп - 1 - 5-еннлокси) - бензальдегида, полученного в стадии А,растворяют в 50 мл этанола. К раствору добавляют26 г этинового,эфира ацетоуксусной кислоты и10 мл концентрированного аммиака. Смесь нагре.вают с обратным холодильником в течение 19 час. 20При.охлаждении до комнатной температуры реакционная смесь кристаллизуется. Кристаллическийпродукт отделяют, промывают этанолом и сушатпри температуре 60 С. Получают 21,3 г сырца 4.- орта - (1 - хлорпрол - 1 - енилокси) - фенил . 2,6 25- диметил - 3,5 - диэтоксикарбонил - 1,4. дипщропиридина. Чистый продукт получают перекристаллизацией из иэопропилового эфира. Температураплавления этого чистого продукта составляет118 С, 30Вычислено, %: С 62,92; НЬ,24; 43,3; С 18,44.СзН ь О 4 СНайдено,%: С 62,78; Н 6,38; М 3,30; С 8,68.П р и м е р 9,4- Орто - (3 . трет - бутиламино .-2 - оксипрошлокси) бензальдегида растворяют в20 мл этанола, К раствору добавляют 4,5 г этила. 40вого эфира ацетоуксусной кислоты и 3,5 мл концентрированного аммиака. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение20 час. Затем растворитель упаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола 45с эфиром и получают 3 г продукта;т.пл. 212-213 С.Хлоргидрат . 4 - орта - (3 - трет - бутиламино- оксипропилокси) - фенил - 2,6 - диметил - 3,5 диэтоксикарбонил - 1,4 . дигидропиридина имеет 50т,пл, около 140 С.Вычислено,%: С 61,10; Н 7,69; 4 548; С 6,93.С 26 Нэ 806 42 НС 1.Найдено, %: С 61,07; 61,14; Н 7,58; 7,74;М 5,41; 5,39; С 7,10; 6,95. 55П р и м е р 10, 4 - Орто . 4 - этилпирролипинил. 2) метилоксифенил. 2,6- диметил,5 диэтоксикарбонил - 1,4. дигидропиридин,Аналогично примеру 1 из 10,3 г 2 . (4 этилпирролидинил - 2 - метилокси) . бензальдегида и60811,5 г этилового эфира ацетоуксусной кислоты получают 4,7 г чистого продукта, т,пл.80-83 "С изопро. лилового эфира, Этот продукт достаточно хорошо растворяется в разбавленном растворе соляной кислоты, в результате чего получается хлоргидрат.Вычислено, %; С 68,39; Н 7,94; 4 6,13,2 6 Н 36 О 5 42Найдено, %: С 68,37; Н 7,45; 4 5,96. Фор мула и за бр е тен и я Способ получения 4 - арил - 1,4 - дигидро.пиридинов общей формулы Х Н В 1,где В, и В, представляет собой низший алкил с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до батомов углерода, который может быть как незамещен, так и замешен галогеном, гидроксилом, аминогрушой, алкиламинор диалкиламинот алкоксил- и алкоксиалкоксильной группой, в которых алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода.;Вэ - низший алкил, содержащий от 1 да 6 атомов углерода;В 4 - водород, или низший алкил, содержа. щий от 1 до 3 атомов углерода, который может быль замешен аминогруппой, и Х выбирают из группы Ио 1 НО 1 или где На обозначаетляет собой радикалалкенилоксила, низше атом галогена, а В, представ циклопропилоксила, низшего го алкинилоксила, низшего а, низшего галогеналкенилноалкоксила формулы клопропилалкоксисила или низшего амизшии алнил ющийся тем, ч улы ХСНОше, подвергают взам общей формулы СН,СООВ, аны выше, и амин лей,отличид общей форм Х указан вы таке тозфиро бен или их альдег где ию с. среде инертного органи ого растворител575025 10 Составитель В. Ковтун Техред Н Андрейчук Корректор А Власенко Редактор Л. Герасимова Заказ,277 бГ 698 Тираж 553 Подлнсное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5Фющал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 онапример этанола, при температуре 50 - 150 С, споследующим выделением целевого продукта вюще основания иди соли. Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизе: 1. Патент США Нф 3485847, кл. 260 - 295,5, 1969,