406360

Союз Советских Социалистических Республик4 О О П И БРЕТЕ Н ИЯ ЕНТ К висимый от п ента-влено 10.11.1970 ( 14001041691947/23, Кл. С 076 53/О Гасударственный камитеСовета Министрав СССРпа делам изобретенийи атнрытий 969,2255/69, Швейцария Приоритет 14,11 Опубликовано 05,Х 1.1973. Бюллетень45Дата онубликования описания 6 Х.1974 712.22 (088.8) Авторыизобретен Иностранцы Йозеф Геллербах и Армин Вааявит СПОСОБ ПОЛУЧ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОДИАЗ Изобрете ния новых ладающих б ностью, чем действия.Предл ага кции спосо диазепина о получена, обактив обного оксигрупп в том, ч С 11.-,Ф ои ре бензогалоид итрофенил, дфендил;атом водорода, алкил, оксиакил, ацилоксиалкил, галоидакил, моноалкиламиноалкил илдиалкиламиноалкил;алкокси-, галоидалкокси-, моналкиламиноалкокси-, диалкилминоалкокси-, оксиалкокси, акоксиалкокси-, алкилтио-, алкисульфинил- или алкилсульфонилгру.ппа; Язв Р 4 ние относится к способуироиэводных бензодиазепи,ольшей фармакологическойизвестные соединения под ется основанный на извес б получения производнь бщей формулы 1 К; атом водорода ,ил ,или их солей, заключающий единение общей формулы 11,где К 1 - К 5 имеют вышеуказанные значения;15 К, - алкил,омыляют и декарбоксилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли известнымиприемами.2 о Соединение формулы 11 можно омылять всоответствующие 3-карбонокислые соли, например, гидроокисями щелочных и щелочноземельных металлов, таких, как натрий, калий, или третичными органическими основаниями, например триэтиламином. Декарбоксилирование 3-карбонокислых солей происходит медленно при стоянии, быстрее при нагревании и самопроизвольно при подкислении,Алкилом или алкоксигруппой в приведенных выше формулах являются прямоцепныенли разветвленные углеводородные остатки с 1 - 6 (предпочтительно с 1 - 4) углеродными атомами, такие, как метил, этил, изопропил, а ацилом - ацилгруппы, например алконоилы, в частности ацетил, пропионил, трет-бутирил; циклоалканкорбонилы, такие, как циклопро. панкарбонил; ароил или аралканоилы, например бенэоил, фенацетил, фенилпропионил, которые в соответствующем случае могут также иметь метаксизаместители. Примерами галоидалкоксигрупп являются моно-, ди- и триталоидалкоксигруппы, такие, как хлорацетил, дихлорацетил, а галоидов - фтар, хлор, бром и йод.Соединение формулы 11 (где К 5 - водород) можно получить, если соединение общей формулы 1 ПО (ск:-Соок,,г где К К и К 6 имеют вышеуказанные значения, подвергнуть реакции обмена с соединением общей формулы 1 Ч Й 7 1 Х - СН - й, где К 7 - водород, алкил, галоидалкил, кар. балоксигруппа или ацилоксиалкил;К 8 - алкокси-, талоидалкокси-, алкилтиоили алкоксиалкоксигруппа;Х - галанд или любая эквивалентная группа, в частности мезилокси-, тозилоксигруппа,и затем алифатически связанный атом галогена можно заменить окси-, моноалкиламино- или диалкиламиногруппой и/или алкилтиогруппу окислить до алкилсульфонила или алкилсульфинила. Реакцию обмена соединения формулы 111,или его 4-окиси с соединением формулы 1 Ч можно проводить в инертном органическом растворителе (или в его смесях) таком, как углеводороды, например бензол, толуол, диметилформамид; простые эфиры, например диоксан, тетрагидрофуран; спирты, в частности трет-бутанол, а также в присутствии оснований, таких, как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия, или триэтиламин, при температуре ( - 50) (+ 120 С) .Соединение формулы 111,перед реакцией обмена целесообразно превратить в 1-производное щелочного металла, для чего его подвергают взаимодействию с низшим алкоголятом щелочного металла, таким, как метилат натрия, с гидридом ыли амидам щелочного металла, например натрия.,"ГСООВ 5 3.1 45 К О где Йь К 2, Кз, К 4 и Кю имеют вышеуказанные значения,ангидридом, сульфидом или галоидангидридом алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты. При реакции обмена происходит отщепление атома кислорода в положении 4,при одновременном ацилоксилировании атома углерода в положении 3. Реакцию целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как углева. дороды, например толуол, бензол; галогенированные углеводороды, например тетрахлорметан; диметилформамид. При использовании в качестве ацилирующего средства анпидрида кислоты или диацилсульфида последние могут также непосредственно служить реакционной средой. Последующий гидролиз полученных 3- ацилоксипроизводных дает З-оксисоединения. 50 55 60 65 Для замены алифатичеоки связанных атомов галогена моноалкиламино или диалииламиногруппой применяют диалкиламин или моноалкиламин. Эту реакцию обмена можно осуществлять в одном или нескольких инертных органических растворителях, таких, как простые эфиры, налример диоксан, диметилалформамид; углеводороды, в частности бензол, толуол, кетоны, например ацетон, метилэтилке тон. Применяемые температура и давление неявляются критическими и реакцию можно проводить при комнатной или при повышенной температуре и/или под давлением, Соединения с алифатичеоки связанными атомами га логена переводят в соответствующие соединения, в которых указанные атомы галогена заменены оксигруппами, например, гидролизом или алкоголизом при помощи каталитических количеств основания соответствующего ацета та, Процесс целесообразно вести в органическом растворителе, таком, как спирты; кетоны, например ацетон; эфиры, в частности диоксан; диметилформамид; диметилсульфоксид, при температуре в,интервале температур между комнатной и температурой обратного потока реакционной смеси.Для окисления алкилсульфинил или алкилсульфонила можно использовать такой окислитель, как надкислоты, например надуксусЗ 0 ная и надбензойная кислоты, перекись водорода. Процесс целесообразно вести в инертном органическом растворителе, напрАмер в галогенированных углеводородах, таких, как тепрахлорметан, в уксусной кислоте, при темпе ратуре ( - 50) - (+80)С.3-Оксисоединения формулы 11 можно лолучить, например, обработкой соединення общей формулы Ч55 60 65 Соединения формулы 11, где Кз - водород, можно окислять в соответствующие 3-окси- карбалоксипроизводные воздухом,или,кислородом в присутствии основания. Окисление целесообразно проводить в инертном органическом растворителе, таком, как простые эфиры, например тетрагидрофуран, диоксан; спирты, например низшие спирты; диметилформамид, Подходящими основаниями являются, например, алкоксиды щелочных металлов, в частности метоксид натрия, гидриды, амиды и гидроокиси щелочных металлов, например гидроокись натрия. При использовании гидро- окисей щелочных металлов, однако, может одновременгго происходить омыление карбалкоксигруппы в положении 3 или замена атома галогена оксигруппой в галоидалкил- и/или галоидалкоксизамещенном соединении.Соединения общей формулы 1, имеющие основной характер, образуют кислотно-аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, в частности с хлористоводородной, фосфорной, бромистоводородной, лимонной, серной, уксусной, муравьиной, янтарной, малеиновой, и-толуолсульфоновой кислотами,П р и м е р 1. 3,9 г сложного этилового эфира 7-хлор,3-дигидро- (метоксиметил) -5- фенилН,4-бензодиазепин-он-З-карбоновой кислоты в 40 мл диоксана прибавляют к 6 мл 2 н, раствора едкого патра и 30 мл воды и перемешивают в течение 6 час при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь взбалтывают с простым эфиром, водную фазу отделяют и подкисляют 2 н. соляной кислотой до тех пор, пока выпавший продукт не растворится снова, затем доводят до щелочной реакции аммиаком и щелочь экстрагируют метиленхлоридом. После хроматографической очистки основания-сырца получают 2,1 г 7-хлор,3-дигидро- (метоксиметил) -5-фенилН,4-бензодиазепин-она.Масс-спектр; М - , 314; главные фрагменты при - , 286 (М+ - СО), 269 (М+ - СНзОСНз)ЯМР-спектр (СРС 1 з), рргп: 7,8 - 7,1 (мультиплет), 8 ароматических, протонов; 5,40 (дублет) и 4,88 (дублет); АВ-система с 3=10 цпс, Х - СН, - 0; 4,84 (дублет),и 3,83 (дублет); АВ- система с Л = 10,5 цпс, С, - протоны; 3,37(синтлет), ОСНз.Исходный сложный этиловый эфир получают следующим образом.0,8 г суспензия гидрида натрия (50%-ная в минеральном масле) прибавляют к охлажденному до - 10 С раствору 3,42 г сложного этилового эфира 7-хлор,3-дигидро-фенилН,4-бензодиазепин- он- карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида. После перемешивания при - 10 С в течение 30 лсин смесь охлаждают до - 40 С и прибавляют 1,3 мл хлордиметилэфира, затем в течение 30 мин повышают температуру до - 10 С и реакционную смесь выливают в смесь из 100 мл воды и 10 мл 2 н. уксусной кислоты. 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 50 Коагулированный продукт отделяют и поглощают метиленхлоридом, высушенный раствор метиленхлорида выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси простой эфир-метиленхлорид (1,6 г). Получают сложный этиловый эфир 7-хлор,3- дигидро- (метоисиметил) -5- фенилН,4-бензодиазепин-он-карбоновой кислоты, т.,пл. 161 - 164 С.П р и м е р 2. 9 г сложного этилового эфира 7-хлор,3-дигидро-З-окси-(метоксиметил) -5-фенилН,4-бензодиазепин-он-карбоновой кислоты в 75 мл диоксана прибавляют к 14 мл 2 н. едкого натра и 60 мл воды и перемешивают в течение 20 час,при 26 - 28 С, Реакционную смесь взбалтывают со 150 мл простого эфира, водную фазу отделяют, доводят рН до 7 - 8 2 н. уксусной кислотой, дважды промывают простым эфиром, используя каждый раз 50 мл, отделяют и сушат в вакууме до небольшого объема (до 25 г при 40 - 50 С). Прибавлением 50 мл ацетона получают 7,5 г кристаллической соли натрия.0,5 г этой соли кипятят с обратным холодильником в 10 мл ледяного уксуса в течение 10 мин. После выпаривания в вакууме остаток диспергируют в растворе бикарбоната и в метиленхлориде. Метиленхлоридную фазу сушат и выпаривают. Кристаллизацией остатка из спирта получают 0,2 г 7-хлор-дигидро-окси- (метоксиметил) - 5- фенил Н,4- бензодиазепин-она, т, пл. 136 в 1 С.Исходный сложный этиловый эфир получают следующим образом.К,раствору 0,5 г натрия в 50 мл абсолютного спирта прибавляют раствор 9,7 г сложного эфира 7-хлор,3-дигидро- (метоксиметил) -5-фенилН,4-бензодиазепин-он-З-карбоновой кислоты в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана, Затем при 10 - 15 С в перемешиваемый раствор в течение 4 час вводят сухой поток воздуха, После прибавления 2 мл ледяного уксуса сушат до небольшого объема в вакууме,и остаток диспергируют в воде и метиленхлориде, Метилепхлоридную фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают, После кристаллизации остатка из спирта получают 7,7,г сложного этилового эфира 7-хлор,3-дигидро-З-окси-(метоксиметил) -5- фенилН,4-бензодиазепин- он- карбоновой кислоты, т. пл. 187 - 189 С,Аналогично можно получить следующие соединения:1,3-дигидро-(метоксиметил)-7-нитро-фенилН,4-бензодиазепин-он, т, пл. 139 - 141 С (из смеси бензол в алкого);7-хлор- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро- (метоксиметил)-2 Н,4-бензодиазепин-он, т. пл, 139 - 140 С (из метанола);5- (о-хлорфенил) -1,3-дигидро- (метоксиметил) -7-нитроН,4-бензодиазепин-он, т. пл.136 - 137 С (из метанола);7-хлор,3-дигидро- (о-фторфенил) -1- (метоксиметил)-2 Н,4-бензодиазепин-он, т. пл.113 в 1 С (из метанола);-хлор,13-дигидро- (1-метоксиэпил) -5-фенилН,4-бензодиазепин-он, т. пл. 131 - 132 С (из смеси метиленхлоридгексан);1,3-дигидро- (метоксиэтил) - 7-нитро-фенилН,4-бензодиазепин-он, т. пл. 189 - 190 С (из метанола);1- (1-этоксиэтил) - 1,3- дигидро-нитро-фе-,10 нилН,4-бензодлазепин-он, т. пл. 172 - 174 С(из епирта);1,3- дигидро-нитро-фенил- (пропоксиметил) -2 Н,4-бензодиазепин-он, т. пл. 73 - 76 С (из спирта);151,3-дигидро-(гексилоксимегил)нитро- фенилН,4-бензодиазепин-он, т. пл. 108 - 109 С (из простого эфира);1,3-дигидро-,1- (2-метоксиэтокси) - метил- нитро-фенилН,4-бензодиазепин-он, т, пл, 20 120 - 121 С (из метанола);1-(2-хлорэтокси) - метил,3-диглдро-нитро-фен илН,4-бензодиазепин-он, т. пл.98 - 99 С (из спирта);7-хлор-(2-хлорэтокси) -метил,3-дигидро 5-фенилН,4-бензодиазепин-он, тпл, 96 - 98 С (из метанола);7-хлор 1- (2-хлорэтокси) -метил-(о-хлорфенил) -1,3-дигидроН,4-бензодиазепин-он, т. пл. 92 - 93 С (из простого эфира); т. пл. З 0 второго видоизмененного кристалла 131 - 133 С;1- (2-хлор-метоксиэтил) - 1,3-дигидро-нитро-фенил Н,4- бензодиазепин-он, т. пл.162 - 164 С (из смеси метиленхлоридметанол);7-хлор- (2-хлор-метокси) - этил,3-дигидро-фенилН 1,4-бензодиазепин-он, т, пл.152 - 155 С (из смеси метиленхлорид-метанол);7-хлор,а-дигидро-(2-оысиэтокси) -метил 5-фенллН,4-бензодиазепин-он, т, пл. 129 -131 С (из простого эфира);1-(2-ацетокси-метокси) -этил-хлор,3- цигидро- фенил Н,4- бензодиазепин-он45 т. пл. 110 - 111 С (из спирта);7-хлор,3-дигидро-(2-окси - 1 - метокси)- этил-фенилН,4-бензодиазепин-он, т. пл,157 - 159 С (из спирта);1,3-дигидро-(метилтло) - метил-питрофенилН,4-оензодиазепин-он, т. пл. 142 -143 С (из спирта);7-хлор,3-дигидро- (метилтио) - метилфенилН,4-бензодиазепин-он, т. пл. 115 -117 С (из смеси эфир - гексан);7-хлор- (о-хлорфенил) - 1,3- дигидро-(мегилтио) - метил - 2 Н - 1,4-бензодиазепин-он,т. пл, 127 - 129 С (из смеои этилацетатгексан);1,3-дигидро-(метилсульфинил) - метил- нитро-фенилН,4-бензодиазепин-он, т. пл.190 - 192 С (из этилацетата);-хлор,3-дигидрочфенил-,1- , (2- (1-пирро- лидин) -этокси-метил , -2 Н,4-бензодлазепин-он-гидрохлорид, т. пл, 163 - 166 С (из смеси ацетон - эфир);7-хлор,3 - дигидро-2-,(диметиламино)- этокси-метил-фенил, 2 Н,4-бензодиазепин-он-гидрохлорид, т. пл. 175 - 17 С (из смеси ацетон в эф);1-(1-этокси)-этил,3-дигидро-нитро-фенилН,4-бензодиазепин-он, т. пл. 170 - 173 С (из простого эфира);7-хлор,3-дигидро-метиламино) -этокси- метил 1-5-фенилН,4-бензодиазепин-он-оксалат, т. пл. 208 - 210 С (из спирта),7-хлор,3 - дипидро - 1-1-метокси-(2-плвалоилокси)-этил- фенил - 2 Н,4-бензодиазепин-он, т. пл. 101 в 1 С (из смеси эфир - гексан);7-хлор,3 - дигидро-1-метокси-(3, 4, 5. триметоксибензоилокои) -этил- фенил - 1 Н,4-бензодиазепин-он, т. пл. 146 в 1 С;7-хлор-(2-циклопропанкарбонилокси - 1- метокси) -этлл,3- диглдро- фенилН,4- оензодиазепин-он, т, пл. 113 - 115 С (из этанола);7-хлор,3 - дигидро-1-метокси - 2-(и-метоколфенилацетокси) -этил- фенил - 2 Н,4- бензодиазепин-он, т. пл. 95 - 97 С (из смеси эфир - гексан);1,3-дигидро - 1-(метоксиметил)-7-бром - 5- (2-пиридил) -2 Н,4 - бензодиазепин-он;1,3 - дигидро-окси - 1(метокоиметил) -7- нигро- 5-фенилН,4 . бензодиазепин-он, т. пл. 160 - 162 С (из смеси метиленхлорид - эфир);7-хлор - 1-(2-хлор-метокси) -этил,3-дигидро-окси - 5-фенилН,4 - бензодиазепин-он, т, пл. 191 в 1 С (из этилацетата).Предмет,изобретения1. Способ получения производных бензодиазепипа общей формулы 1. В= СЫ ФО з ССы