Способ получения замещенных арилацетгидроксамовых кислот

3095 П ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Соеетских Социалистических Республикависимый от патента-ПК С 07 с 103/ Заявлено 16.Ч.1965 ( 1013973/2Приоритет Комитет по делам зооретеиий и откры при Совете Министр СССРОпубликовано 09 Ч 11.1971, Бюллетень22 ата опубликования описания 17 Л 11.19 Авторызобретения Иностранцы Нгуиен П. Буу-Х(Вьетнам) Констант Лепо Джеккуес Тхире, Клауде Джилл Ламбели ттвител странная фирм Мадан А,Г, (Швейцария) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ АРИЛАЦЕТГИДРОКСАМОВЫХ КИСЛОТ Изобретение относится к способу полученинеизвестных ранее замещенных арилацетгидроксамовых кислот общей формулы;Нрс 5 1 НОН (1) где К и К - одинаковые или разные, ал циклоалкил, алкилокси-, алкилтио-, алке окси-, циклоалкилокси-, циклоалкцлтпо-, лоалкилалкилокси-, аралкилокси-, арал тиогруппа, кроме того К может быть вод дом, которые могут найти применение в т стве физиологически активных веществ,Способ получения соединений формул состоит в том, что алкиларилуксусный э общей формулы кцл, ццл цик- кцл- оро- аче 15 ы 1 уО1 вСОй казаццы тывают вой про значения, гцдроксил кт известгде К и К имеют вышеК" - алкил, обрабамином и выделяют целными приемами. 2Исходный алкиларплуксусный эфир получают при конденсации р-алкил., р-циклоалкил-, р-алкилокси-, р-алкилтио-, р-циклоалкилокси-, р-циклоалкилтио-, арилалкилтио- или арилалкплоксибензилгалогенида с цианидом щелочного металла и обработке полученного арилацетонитрила кислотой и спиртом, либо прц обработке ацетофенона, замещенного в пара- положении к кетоцной группе алкильным, ццклоалкцльцым, алкцлокси-, алкцлтио-, цпклоалкилокси-, циклоалкилтио-, арцлалкцлоксиплц арцлалкилтцорадпкалом, серой и вторичным основанием, например морфолином, с получением комплекса, который гидролизуют в соответствующую арилуксусчую кислоту и последнюю этерифицируют.Для синтеза соединений формулы 1 хлористый р-алкилбензил, получаемый хлорметилированием р-алкилбензола, конденсируют с циацидом щелочного металла, полученный р-алкцлфенилацетонптрил этерифицируют спиртом, например метиловым, этцловым или пропиловым, в присутствии серной кислоты, получая р-алкилфенилуксусцый эфир, который в сыром виде обрабатыва от гидроксплампном с получением соответствующей фецилацетгидроксамовой кислоты.3095 1 1 Схема реакции цСНС 1 + ЧАСЫ В СНяСХ+ЯС)Н 280 о СНСООК . Р,СН 2 СХН 80 Н0ХНОК П р и м е р 1. р-трет-Бутилфенилацетгпдроксамовая кислота. сн,он(СНЬССН 2 С 1 ф ХаФ (СНз)зССН 2 СХ+ХвС 1НАДБО ФО- (сн 6 с-с сн,сооснь" (сн,(,ссн,сг 1 НОН бутилфенилуксу спой кислоты не выделяют,а используют в сыром виде. Растворы 5 г ме 5 таллического натрия в 150 мл абсолютногометанола и 7 г солянокислого гидроксиламинав 100 мл абсолютного метанола смешивают,отделяют хлористый натрий. К фильтрату добавляют сырой метиловый эфир р-трет-бутил 10 фенилуксусной кислоты и нагревают с обратным холодильником 1 час. После охлажденияподкисляют 20%-ной соляной кислотой и отделяют осадок р-трет-бутилфенилацетгидроксамовой кислоты. После однократной пере 15 кристаллизации из ацетона получают белыйпродукт, т. пл, 115 в 1 С. Этот продукт прирастворении в метаноле дает винно-красноеокрашивание с хлорным железом (общая реакция на гидроксамовые кислоты).20 Найдено, %: С 69,2; Н 8,4; И 6,68.Вычислено, %: С 69,2; Н 8,21; И 6,76.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1 получают ряд соединений формулы 1 (см, табл. 1),дающих винно-красное окрашивание с хлор 25 ным железом,Таблица 1 Вычислено, % Найдено, % К в формуле 1 (К=Н) Т, нл., -С нСН, (СН,),СНЗ (СН 2 4(СН 3)9 - С НСН,СЙ,СН.,6,76 6,33 8,21 8,59 6,68; 6,80 6,33; 6,35 69,570,58 149 в 1143 в 1145 в 1152138 в 1140 8,48; 8,42 8)56; 8)58 69 э 42( 69 э 43 70,52; 70,33 При получении кислот общей формулы 1, исходя из замещенного ацетофенона, последний синтезируют при конденсации р-оксиацетофенона, его гомолога или аналога с алкилгалогенидом, например алкилбромидом, 30 НО-: СО - СН 5+ ВВг НО -(.0 - СН 5(2)КОСО - СН 5+ Я + моРфаЛин КОСН 2- С К раствору 15,5 г цианистого натрия в 15 мл воды добавляют в течение 30 мин раствор 45 г хлористого р-трет-бутилбензила (т. кип.88 - 89 С/3 мм рт, ст, ) в 45 мл этилового спирта, Полученную смесь нагревают 4 час с обратным холодильником и охлаждают. Отфильтрованный осадок промывают небольшим количеством спирта. Из фильтрата отгоняют спирт, растворяют остаток в эфире и промывают раствор водой, после чего высушива(от над сернокислым магнием. После выпаривания эфира перегоняют остаток в вакууме и отбирают р-трет-бутилфенилацетонитрил, т. кип.149 - 152 С/16 мм рт. ст. Смешивают 20 г (25 мл) метилового спирта и 20 г (10,9 мл) концентрированной серной кислоты при пере мешив анин и охлаждении, приливают 17,3 г р-трет-бутилфенилацетонитрила и нагревают 10 час с обратным холодильником, Охлажденную смесь выливают в воду со льдом. Отделяют органический слой, высушивают его над сернокислым магнием и отгоняют метиловый спирт. Метиловый эфир р-треРеакция получения р-алкилоксифенилацетгидроксамовой кислоты из р-алкилоксиацетофенона идет по схеме309511 Ф ХаОН (ЬР 0 / " СН 2 С снссоонС 2 кн 0 Н но /снссоон но снссоосйноС 2 Н 0 Н МН 280,носн сооссн но фснрс1 Н 20 НСН-,ОН МНОН присутствии кислотного катализатора Льюиса (например, хлористого металла, полифосфорцой кислоты цлц трехфторцстого бора) по схеме5"-о - -г.осн,Дальнейшие реакции проводятся, как указано в предыдущей реакционной схеме, начиная с реакции 2.П р и м е р 1. Смешивают 136 г р-оксиацетофенона, 140 г бутилбромида, 152 г углекислого калия, 17 г иодистого калия и 275 мл этанола и нагревают 48 час с обратным холодильником, После охлаждения, разоавления водойи экстрагирования эфиром эфирную фазу промывают сначала 10-ным раствором едкого 15натра, затем водой, высушивают, выпариваютэфир и перегоняют продукт в вакууме. Получают 168 г р-бутилоксиацетофенона, выход87, т. кнп. 160 - 162 С/11 мм рт. ст,Смешивают 192 г р-бутилоксиацетофенона, 2042 г серы и 130 г морфолина, нагревают14 час с обратным холодильником, полученный раствоо выливают в вод и перемешивают до кристаллизации 5-содержащего комплексного соединения, которое отфильтровывают, промывают водой и высушиваот, Выход270 г (88 от теории). Раствор 200 г едкогонатра в 1500 мл этанола добавляют к раствору 293 г указанного 5-содержащего комплекса. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Отгоняют спирт и разбавляют водой. Полученный раствор подкисляютсоляной кислотой и экстрагируют эфиром,Эфирную фазу промывают водой, экстрагируют 10-ным раствором углекислого натрия ззи подкисляют щелочной раствор 10%-ной соляной кислотой, Отфильтровывают выпавшийосадок и высушивают его. Получают 100 г(выход 0%) чистой р-и-бутилоксифенилуксусной кислоты. 40208 г р-и-бутилоксифенилуксусной кислоты,368 г этилового спирта и 18 мл серной кислоты нагревают 5 час с обратным холодильником. Разбавляют смесь водой и экстрагируютее эфиром. Эфирную фазу последовательно 45 Исходный замещенный ацетофенон можно получить также при конденсации фенола с алкилгалогенидом, например с алкилбромидом, и последующей обработке полученного алкилоксибензола уксусным ангидридом в промывают водой, раствором углекислого натрия и вновь водой, высушивают и выпаривают. Полученный этиловыи эфир р-и-бутилоксифенил ксусной кислоты перегоняют. в вакучме. Выход 61%, Т. кип. 186 С(8 мм рт. ст.К раствору 7 г солянокислого гидроксиламина в 100 мл метанола добавляют раствор 5 г металлического натрия в 150 мл метанола и отфильтровывают выпавшую соль. Добавляют 22 г этилового эфира р-и-бутнлоксифенилуксусной кислоты и нагревают 1 час с обратным холодильником. Смесь охлаждают и подкисляют 20. -ной соляной кислотой. Получают 14,7 г р-и-б тилоксцфенилацетгцлвоксамовой кислоты. выход 7 /о, т. пл. 153 - 155 С.П р и м е р 2. Получение р-циклопентилокси фенилацетгидроксамовой кислоты.Смешивают 200 г циклопентилбромида, 181 г р-оксиацетофецона, 23 г йодистого калия и 203 г углекислого калия в 370 мл этанола, нагревают 48 час с обратным холодильником, пвоводя опыт, как в примере 1. Получают 195 г р-циклопентилоксиацетофенона, выход 68/.,195 г р-циклопентплоксиацетофенона, 45 г серы и 117 г морфолина нагревают в течение ночи с обратным холодильником, гидролизуют раствором 188 г едкого натра в 1900 лл спирта, При обычной обработке получают 180 г р-циклопентилоксц фенилуксусной .кислоты, выход 85 ОО, 180 г р-циклопентилоксифенилуксусной кислоты этерифицируют 296 г абсолютного этанола и 15 мл серной кислоты, Получают 152 г этилового эфира р-ццклопентилоксифенилуксчсной кислоты, выход 76%, т. кип. 180 С/7 лил рт. ст. 134 г указанного эфира обрабатывают раствором 27 г металлического натрия в 810 лл метанола, предварительно смешанного с раствором 33 г солянокислого гидроксиламина в 540 лл метанола., - (СН,),СН,ОСН,=СН - СН,О Кроме того, были получены р-и-бутилоксит-изопропил- и р-и-бутилокси-т-метил-о-метилфенилацетгидроксамовые кислоты, т. пл.127 в 1 С и 178 в 1 С соответственно. Всю смесь нагревают 1 час с обратным холодильником. После подкисления 20/,-ной соляной кислотой получают 87 г р-циклопентилоксифенилацетгидроксамовой кислоты, выход 71/О, т. пл. 122 - 124 С,П р и м е р 3. Получение р-фенилэтилоксифенилацетгидроксамовой кислоты.Смешивают 130 г 1-бром-фенилэтана, 95 г р-оксиацетофенона, 12 г йодистого калия и 106 г углекислого калия в 200 мл этанола. После нагревания в течение 48 час с обратным холодильником и обычной обработки получают 110 г р-фенилэтилоксиацетофенона, выход 65 О/о.84 г р-фенилэтилоксиацетофенона, 17 г серы и 46 г морфолина нагревают в течение ночи с обратным холодильником, гидролизуют рас. твором 66 г едкого натра в 400 мл этанола и после обычной переработки получают 70 г р-фенилэтилоксифенилуксусной кислоты, выход 72 О/,. 120 г этой кислоты этерифицируют 184 г абсолютного этанола и 9,2 мл серной кислоты. Получают 101 г этилового эфира рфенилэтилоксифенилуксусной кислоты, выход 68 /О, т. кип, 204 С/2 мм рт, ст,43 г полученного эфира обрабатывают раствором 5 г металлического натрия в 150 мл метанола, предварительно смешанным с рас. твором 7 г солянокислого гидроксиламина в 100 мл метанола. Смесь кипятят 1 час с обратным холодильником. После подкисления 20 О/о-ной соляной кислотой получают 26 г р-фенилэтилоксифенилацетгидроксамовой кислоты, выход 62 О/О, т. пл. 154 - 156 С.Аналогично получают кислоты, приведенные в табл. 2.Все полученные кислоты дают винно-красное окрашивание с хлорным железом.П р и м е р 4. р-и-Бутилокси-т-метилфенилацетгидроксамовая кислота5СН,и С.,Н 90 " СиСХНОН 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Смешивают 216 г о-крезола, 500 мл этанола, 140 г едкого кали в 100 мл воды и 300 г бутилбромида, После нагревания в течение 2 час с обратным холодильником отгоняют из реакционной смеси спирт. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром или четырех- хлористым углеродом, промывают углекислым натрием и водой и высушивают раствор. Продукт перегоняют, получают 278 г о-метилбутилоксибензола, т. кип, 222 С. Выход 85 о .278 г о-метилбутилоксибензола обрабатывают 260 г уксусного ангидрида и 19 г хлористого цинка, кипятят 1 час с обратным холодильником при перемешивании. разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эднлрный раствор промывают водой, углекислой гцелочью и вновь водой и высушивают над сепнокислым магнием. Продукт выкипает при 150 С и остаточном давлении 2 мм. Получают 254 г о-ибчтилокси-т-метилацетофенона, выход 73 О/О.254 г р-и-бчтилокси-т-метилацетофенона, 58 г серы и 156 г морфолина смешивают и кипятят в течение ночи с обпатным холодильником. Затем добавляют 240 г едкого натра и 1200 мл этанола и вновь кипятят в течение ночи с обратным холодильником, Кислотч выделяют обычным методом. Получают 218 г р-и-бчтилокси-т-метилуксусной кислоты, выхол 78 О/с.Смешивают 185 г этанола, 9,2 мл концентрированной серной кислоты и 112 г р-и-бутилокеи-т-метилфенилуксусной кислоты, нагревают 2 час с обратным холодильником и перегоняют в вакууме. Получают 83 г этилового эфира р-и-бутилокси-т-метилбенилуксусной кислотьп т. кип. 162 - 163 С/3 мм рт. ст, Выход 66 о ,23,1 г солянокислого гидроксиламина в 330 мл метанола смешивают " паствором5,5 г металлического натрия в 495 мл метанола. К фильтрату прикапывают при перемешивании 83 г этилоього эфира р-и-бутилокси-тметилфенилксусной кислоты и перемешивают егце 1 час. Смесь выливают на лед и подкисляют 20 -ной соляной кислотой. Ппи обработке петролейным эфиром выделяют 52 г р-и-бутилокси-т-метилфенилацетгидроксамовой кислотьт, выход 65%, т. пл. 110 - 111 С.П р и м е р 5. Получение р-изобутилокси-тметилфенилацетгидроксамовой кислоты.Синтез проводят, как в примере 4, но применяют изобутилбромид вместо и-бутилбромида. Поллают 48 г р-изобутилокси-т-метилфенилацетгидроксамовой кислоты из 70 г этилового эфира р-изобутилокси-т-метилфенилуксусной кислоты. Выход 72 о , т. пл, 117,5 - 118,5 ф С.309511 Предмет изобретения Способ получения замещенных арилацетгидроксамовых кислот обгцей формулы СН 2 С,0 где Е и Е - одинаковые или разные, алкил, циклоалкил, алкилокси-, алкилтио-, алкенилокси-, циклоалкилокси-, циклоалкилтио-, циклоалкилалкилокси-, аралкилокси-, аралкилтиогруппа,Составитель Л. федоткина Техред Л. Евдонов Короектор 3, Тарасова Редактор Т, Шарганова Заказ 2477/2 Изд. И 1379 Тираж 473 Подписное БНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, )К, Раушская наб., д. 4(5 Типография, пр. Сапунова, 2, 0- Сад СХНОН К может быть также водородом, отличающийся тем, что алкиларилуксусный эфир общей формулы где К и К имеют вышеприведенные значения,10 Й" - алкил,обрабатывают гидроксиламином с последующим выделением целевого продукта известными приемами.