Способ получения сложных эфиров 7 -ациламидо-3-метилцеф-3 ем-4-карбоновой кислоты

ОП ИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ееАУВНУУ Союз Советских Сецеталистических Республик(51) М, Кл,С 07 О 501/60// А 61 К 31/545 2) 05.12.6931 Великобритания юсударстеенный комитет СССР пе делам нзоеретенн и еткрытнй(72) Авторы изобретения Иностранцы Уильям Грэхам и Льюис Обрей ВетеИностранная фТлэксо Лабораториз Лн(71) Заявитель изобретение относится к способу получениядезацетоксицефалоспоринов, которые являютсяполупродуктами при синтезе цефалоспориновыхантибиотиков, нашедших широкое применение вмедицине.Известен способ получения сложных эфиров7 Р-ациламидометилцефем-карбоновой кислоты, заключающийся в нагревании сложныхэфиров сульфоксила бр-ациламидопенициллано.вой кислоты при 100-175,С в среде инертногоорганического растворителя в присутствии кис-лоты, такой как п-толуолсульфокислота 11.Недостатком данного способа является довольно низкий выход - 45-50%,Наиболее близким к изобретению по техни.ческой сущности и достигаемому эффекту является способ получения сложных эфиров дезацеток.сицефалоспорановой кислоты нагреванием сложных эфиров сульфоксида бф-ациламидопенициллановой кислоты в диоксане нли кетоне, имею.щем т. ким. 75-120 С, нли в сложном эфире,имеющем т, кип. 75.140 С, или в простомдиметиловом эфире диэтиленгли зля в присутствии катализатора трансформации, в качестве которого используют соль а ованияимеющего значение рКв не слотынли смеси соединений, обр сольнепосредственно в реакциоб Выход продукта по даляет 41-80,9% (2) .Целью изобретения, является повевыхода целевого продукта с однов тмулучшением его качества,10 Поставленная цель досппается предлагаемымспособом получения сложных эфиров 7-ациламидо-метилцеф-ем-карбоновой кислотынагреванием сложного эфира 1.окси бр.ациламидопенициллановой кислоты в среде органическо 15 го растворителя в присутствии в качестве катализатора моно-замещенной ортофосфорнойкислоты или ее соли с органическим амином,значение рКв которого составляет не менее 4,или их смесей,ро Предлагаемый способ позволяет повыситьыход до 70 98%.Отличием изобретения является то, что ис.уют в, качестве катализатора определен.кислоты: определенную моно.О.эамещензотистого осн менее 4, и ки азующих такую" смеси.нн способу ннои ому состав ышени ременнь пользные 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ73 - АЦИЛАМИДО-ИЕТИЛЦЕФ- ЕМ - 4 КАРБ ОНОВ ОКИСЛОТЫ735170ну ортофосфорную кислоту или ее соль сорганическим амином значе(например, ацетамилом), цианом, карбоксилом,аническим амином, значение РК которого альдоксимином и т,д,не менее 4, В качестве органических оснований можноДля каждого случая не о е е"-прделено, являются испольэовать анилин и замешенные в ядре анили.ли эти вещества истинными солями или комп ны, такие как галогеноанилины (например о.лексными соединениями,р) )Ихм. и и-(хлоранилин); низшие алкиланилиныпредставляют как соли, хотя следует (например, о. и м.метиланилин);.окси. и низ.иметь в виду что термин "соли" авно" р оценен ппте алкоксианилины (например, о-метоксианитермину "комплексные сое нединения . Кроме то. лин и м.оксианилин); нитроанилины (наприме,го, при условиях протекания данной реакции 10 м- ) ( мем-нитроанилин) и карбоксианилин (на имесоль или комплексные соединения могут су- м.ка боксиа( пр мер,ществовать в диссо овгут су- м.кар оксианилин), а такие низшие й-алкил.ствовать в диссоциированном состоянии. анилины (например, Й-метиланилин).Катализатором может быть моно-О-замешен. Н баи олее предпочтительными типамтт солейиз ганическо оная ортофосфорная кислота или соль, образуемая аминных основанийний являются соли, полущемыеорганического амина, имеющего РК не менее 15 в резул ьтате реакции замещенной фосфорнойч, и,моно- -замешенной о тофосфо нойр ф ф р "кисло- кислоты с ароматическим гетероциклическимты, которая может быть образована непос е .ственно в оеакционной смеси.ред. третичным, органическим азотистым основаниНол -ем.олученьт хорошие результаты при использоваМоно-замешенная ортофосфорная кислот нии солей или комплексных соединений с пирипредставляет собой первичный кисльти ф фатдином хинолином, иэохинолином или их и.алифатического, аралифатического или арильно- изводными или такими основаниями, замешен.го соединения, алифатическая, аралифатическая ными, например, низшим алкилом, галогеном,или арильная группа которого является групацилом, ациламидом, циптогруппой, карбоксипой утлеводорода, например алкильной (груп- лом или альдоксиминовой группой,па низшего алкила) или фенильной группой. Соли25либо г, используемые в предлагаемом способе,ли группой фенила низшего алкила, либо могут быть получть получены из таких соотношенийуглеводородной группой, замецтенной одним кислоты и основа я иили большимсноваттия, при которых одна илильшим числом атомов или групп, напри- более функциональных кме атомоных кислотных групп пол 30р м м галогена или нитрогруппой. Приме- ностью нейтрализзуются основанием. П дпочтирами первичных кислых фосфатов арила явля- тельнореиспользовать равномолярные эквиваются первичные кислые фосфаты феннла, п-нит- ленты оенты основания и кислоты. Однако, если нерофенила и 2-хлорметил-нитрофенила, приме. обходиимо, можно использовать иные моля ныером первичного кислого фосфата алифатическо- соотношения, на име, азотиго соединения - первичнь Йчны кислыи ос ат2,2,2-трихлорэтана.пользовать менее, чем в молярномможно испоколичестве, так что кроме соли катализатоОсновайие из органического амина должно также вке включает свободную кислоту, Можноизаториметь величину РКв прогонирования и не ме- использовать б лолее чем молярное количествооизмеренную в воде при 25 С), Данное основания амина для получснование может быть многофункциональнымдля получения соли, с е йтсоста в которои соответств ет соимеющим функциональ40У единению, зани.ьную группуамина с ука. мающему промежуточное положение мезаикой величиной РК для первой сттдии про- солы - -( а . тоэанн в о моно- или ди-(основания амина). ЭтоК ввое етонирования, Эти основания имеют величинуоснование мо жно использовать в количестве,р в в воде преимущественно не менее 7, превышающем общее н бнео ходимое молярноеОрганическое основание мо 5 кет быть первич- количество для45я неитрализации функциональныхя превышать этот предел, на иным, вторичным или третичным; однако пред- групп, но нельзяпочтительно использовать слабые третичные ор- мер Оно нне должно использоваться в коли) прганические основания. Примерами таких третич- честве,.в;,.е ышающем пяти молярный объемных органических оснований являются непре- (и большем).дельные гетероциклические основания, такие ОптимачьнЯмачьное отношение кислоты к основа.как пиридин, хинолин, изохинолин, бензимидазол, нию зависит от азли их гомологи и/т различных факторов, в томги иттили их замещенные производ- числе от природы кислотыные, на имеслоты и основания, а так.пример алкилзамещенньте пиридины и хтт. же от природы окиси пенолины, такие как а, р- иси пенициллина.Оптималь 4-мное отношение может быть Уста-метштхинолины. В качестве замешенных гете. предварительноцъ установлено темпу55р ельного испытания и экспериментально.роциклических оснований можно использовать Растворител ь, используемый для Реакции,основания, замешенные атомомгалогена (на. должен быть в ныть в основном инертен по отношениюпример, хлором или бромом), апилом (напри- к окиси пенициллинам фолина, используемой в настоящемер, формилом или ацетилом), ациламидом процессе а так, а также по отношению к цефалоспо735170 В предлагаемом способе можно испольэовать1 Оалифатические кетоны и сложные эфиры, имею, щие соответствующие точки кипения, включающие этилметилкетон- изобутилметилкетон, метил.н-пропилкетон, н-пропилацетон, н-бутилацетат,изобутилацетат, вторичный бутилацетат и диэтил 15к арбонат.Время, необходимое для достижеш 1 я оптимальных выходов в соответствии со способом изоб.ретения, изменяется в зависимости от используемого растворителя. Реакции, в которых происгоходит перегруппировка атомов, обычно осуществляются при температуре кипейия определенныхрастворителей, и, например, при использованиитаких растворителей, температуры кипения которых находятся в нижнем пределе (указанномвыше), продолжительность химической реакциибольше (например, вплоть до 48 ч), чем прииспользовании растворителей, температуры кипения которых находятся в более высоком нределе, Химическая реакция; связанная с перегруппировкой атомов в растворителе диоксане, обычно протекает в течение 3-24 ч, преимущественнов течение 5-12 ч, при этом получают оптимальные результаты, Реакция, связанная с перегруппировкой атомов, в метилизобутилкетоне обычноЗ 5протекает в течение 1-8 ч. Выходы продуктовреакции перегруппировки зависят (однако, вменьшей степени) от концентрации катализатора в растворителе, причем в случае более, низкихконцентраций катализатора необходимо; увеличипопродолжительность реакции. Как правило, вслучае использования кислотных катализаторовтребуется большая продолжительность реакции,чем в случае использования соответствующихсолей с органическим амином,Предпочтительно использовать в качестве органического растворителя диоксан, Окислыпенициллина могут растворяться в этом растворителе, давая высокую концентрацию, и обычнос увеличением концентрации (вплоть до концентраций порядка 35%) не происходит умень.шения выхода продуктов реакции.Количество используемого катализатора, какправило, не должно превышать 1,0 моля на1 моль окиси пенициллина, однако предпочт 11тельно количество 0,01-0,2 молей на 1 мольокиси пенициллина, Наиболее предпочтительйоесодержание катализатора составляет 0,06 моляна 1 моль,Удовлетворительные выходы продуктов можно получить при проведении реакции в условиях обычного нагрева с обратным холодильником. Можно повысить выходы продуктов реак. ции применением осушающего вешества (на. рину, полученному в результате данного процесса.Используемые растворители включают кето.ны с пределом температур кипения 74 120 С(например, 100.120"С), сложные эфиры с пределом температур кипения 75.140 С (например,100-130 С), диоксан и диэтилгликолевый эфир(диглим),6Используемые катализаторы оказывают довольно небольшое окрашивающее действиев реакции, связанной с перегруппировкойатомов, по сравнению.с аналогичными реакциями (перегруппировками), протекающими вприсутствии кислотного катализатора, такогокак гидрокарбилсульфокислота. Побочные продукты реакции, обычно образуемые при использовании таких кислотных катализаторов, в значительно меиыпей степени образуются при использовании катализаторов, описанных в изоб.ретении, В частности, использование солейимеет большое преимущество в практическомотношении, так как нет необходимости использовать обесцвечивающие агенты и связывающиекислот. агенты перед удалением растворителя.Отвечающая требованиям продолжительностьлюбой химической реакции может быть определена в результате одного или нескольких следующих видов испытают реакционного раствора,1) Испытание, осу цествляемое посредствомтонкослойной хроматографии с исполь"ованием,силикагелевого наполнителя хроматографическойколонки, с использованием смеси бенэола иэтилацетата в соотношении 2:1 и при идентифи.кации видимых точек путем обработки йодом(раствором азида). В случае, когда, например,исходным продуктом является сложнъп 1 2,2,2.трихлорэтиловый эфир 1-3-оксида 63.феннлацетамидопенициллановой кислоты, то продукт реакции (1 И =0,64) дает оранжево-бурый цвет, вто время как исходный продукт (ВХ=0,5) даеттемно. желтый цвет.2) Определение угла вращения после соответствующего разбавления реакционной смеси,например, хлороформом. При использованиитого же исходного продукта, что указан виспытании 1, ротоационный спектр снижаетсяпримерно до одной третьей - одной четвертойчасти исходной величины.3) Определение ультрафиолетового спектраобразца реакционной смеси, разбавленного этиловым спиртом. При использовании исходногматериала, указанного в испытании 1), рассчи.1 о/Отанная величина Е ,при длине волны 264 нм повьппается примерно до 100 при успешно протекающей реакции. Максимумы поглощения при более высоких значениях длинволн имеют преимущественно небольпп 1 е значения или вовсе отсутствуют. Эти определения немогут быть осуществлены в случаях, когда в качестве реакционной среды используются кетоновые растворители.735170 пример, окиси алюминия, окиси кальция, пщрата окиси натрия или молекулярных сит 1.которое является инертным к растворителюно линии обратного стока копденсирующего па.ра растворителя, для удаления воды, образующейся в процессе химической реакции, Нарядус этим воду, образующуюся при химическойреакции, можно удалить посредством ректифи.кационной колонны, в результате фракционнойперегонки. оПосле завершения химической реакпии ката.лизягор можно удалить перед либо пхле -выпариванин реакционной смеси. Если растворительие смешивается с водой, то соль можно удалитьпутем простой операции промывания. Если 15реакционная среда смешивается с водой, топриемлемым способом очистки является удаление этого растворителя (например диспщляциейпри пониженном давлешш) и последующаяочистка получейного остатка любым известным 2 оспособом, например хроматографией с иснользо.ванием силикагелевого наполнителл хроматографической колонки,Если в способе используется кислотный катализатор, то желательно удалять его до выпаривания реакционной. смеси. Как и в предыдущемслучае, если растворитель не смешивается с во.дой, то катализатор можно удалить промыванием. С другой стороны, если реакциожия средасмешивается с водой, то приемлемым способом З 0удаления кислотного катализатора является обработка реакционной смеси тонкоизмельченнымнейтрализующим веществом, например карбона.том кальция или окисью магния, после чегоследует фильтрация, Затем удаляют раствори. 35тель (обычно при пониженном давлении) и получешпдй остаток подвергают очистке известным способом, например путем хроматографиис использованием снликагелевого наполнителя.Установлено, что степень химического превра- фщения, достигаемая в соответствии со способом изобретения, может быть таковой, что можно обойтись без процессов сложной очистки,и получаемый продукт реакции может бытьвыделен в довольно чистом состоявп 1 путем 45спивания реакционной смеси с водой, филътрации полученного продукта. Возможна дальнейшая очистка пуим нерекристаллизации изсоответствующего растворителя или суспензирования с соответствуницим растворителем. 50Пои использованни, ввпрймер, растворамонопиридиновой соли или однозамещеннойфосфорной кислоты в диоксане, необходимолишь вчпарйвать растворитель и осуществлятькристаллизацию полученного продукта из55соответствующего растворителя, чтобы получить высокий выход довольно чистого про 8Может быть введена стадия обесцвечивания путем использования, например, древесного угля, обычно нет необходимости вводить эту стадию при выполнении наиболее предпочтительных условий процесса.Группы ацила, находящиеся в 6 Д-амино.положешщ окиси пенициллина, могут представлять собой любую требуемую ацильную группу, но должны преимущественно находиться в доволь. но устойчивом состоянии в условиях 1 терегруппи. ров ки.Обычно группа ацила, находящаяся в 63.поло.женин, представляет собой группу пенициллина,получаемого путем ферментации, например группуфенилацетата или феноксиацетила. Другой груп.пой, которая может быть использована, являетсягруппа формила,Наряду с этим группа ацила, находящаяся вбр-положении окиси пенициллина, может пред.ставлять собой нужную группу в цефалоспориновом соединении, например группу тиенилацетилаили группу ацила, содержащую защищенную функциональную группу, такую как защищенная аминогруппа.Согласно изобретению предпочтительно использовать окислы пещщиллина, включающие груп.пу дифенилметоксикарбонила 2,2,2-трихлорэгоксикарбонила, третичного бутоксикарбоиша, п-нитробензилоксикарбонила, бенэоилметоксикарбонила, или и метоксибенэилоксикарбонила, в 3 положении, поскольку соединения цеф-З.ема, полученного из сложных эфиров данного типа, непретерпевают заметной изомерации ХР - Ь впроцессе диэтерификации.В приводимых ниже примерах, если нет специальных оговорок, процесс тонкослойной хроматографии осуществляется на силикагеле, с использованием в качестве растворителя смесибензола с этнлацетатом (в соотношении 2:1)и с Йроявлением полученных пятен растворомйод/азид.П р и м е р 1. 9,64 г (20 ммоль)2,2,2-трихлорэтил-бр-фенилацетамидопеницилланатР-оксида, 0,244 г (1,4 ммоль) первичногокислого фосфата фенила и 0,114 мл(1,4 ммоль)пиридина нагревают с обратным холодильникомв 50 мл высушенного диоксана, не содержащ.го перекиси, и конденсат пропускают черезколонну осущающего вещества (основной окисел алюминия Уэлм, 30 г), после чего его возвращают в реакционную колбу. Новшествомявляется то, что процесс сопровождается ана.лизом методом,тонкослойнои хроматографии.После нагревания с обратным холодильникомв течение 8 ч в реакционной смеси не остаетсясовершенно исходного продукта, Раствор охлаж.дают примерно до ЗОС и сливают с 82,5 млводы нри перемешивании. Образующийся твердый9 7351 осадок удаляют путем фильтрации, промывают 100 мл воды и неотжатый осадок суспензируют со смесью зтанол-вода, взятой в соотношении 3:1 ифв количестве 30 мл. Твердый осадок отфильтровывают, промывают смесью этанол/вода (в соопюшении 3:1, в количестве 30 мл) и высушивают в вакууме при 40 С, в результате чего получается 7, 396 г (80,6% от теории) 2,2,2.трихлорэтил.З ме 1 нл.73-фснилацетамидоцеф З.ем-карбоксилата, т. пл. 159.160 С (с поп о равкой); а С 1=+54 ( с 0,8 в СНСРз),Л мас (в этаноле) 264 нм ( Е 1,= 129). П р и м е р 2. 19,28 г (40 ммоль) 2,2,2- -трихлорэтил-фенилацетамидопеницилланатД. 5 -оксида 0,494 г (1,б ммоль) вторичного кислого фосфата пиридин.2,2,2-трихлорэтила и 0,13 мл (1,6 ммоль) пиридина нагревают с обратным холодильником в среде 96,4 мл диоксана, как описано в примере 1. Реакция завершается спус.20 тя 5,5 ч. Охлажденный раствор сливают с 150 мл воды при перемешивании. Полученный твердый осадок выделяют путем фильтрации, и этот твердый невысушенный осадок суспенэируют с 41,4 мл изопропилового спирта. Затем этот15 твердый продукт отфильтровывают и промывают смесью изопропиловый спирт - вода, взятой в соотношении 2,3:1 (50 мл идет на промывку суспензии, 75 мл на окончательную промывку) и высушивают в вакууме при 40 С, получаяо 30 15,22 г,(82%) 2,2,2-трихлорэтнл-З-метил- -фенилацетамидоцеф.З.ем-карбоксилата, т. пл.,161-164 С ( с поправкой); а д =+54 (с 0,8 в СНСЕз); 7 , (этанол) 264 нм (Еел= 132 з 5)З 5 П р и м е р 3, 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2 трихлорэтил-оксида и 0,298 г (1 ммоль)первичного, кислого фосфата пиридин-нитрофенила нагревают с обратным холодильникомв 10 мл дно ксана, как описано впримере 1. После нагреваний с обратным холодильником в течение 6,5 ч растворитель выпаривают при по-з ниженном давлении и осадок растирают в поро. шок вместе с 10 мл нагретого технического метилированного спирта, Эту смесь выдерживают в течение двух дней при 0 С, Твердый оса. док отфильтровывают, промывают, техническим метилированным спиртом (10 мл идет на про. мывку суспензии, 10 мл на окончательную промывку) и высушивают в вакууме при 40 С получая 6,71 г (72,3% от теории) 2,2,2.трнхлор. этил.З-метил-фенилацетамидоцеф.З.ем-кар.55боксилата, т. пл. 162-166 С (с поправкой), Са 0=+53,4 (с 1,0 в СНСЕз); Л макс Сэта.нол) 264 нм (Е, - 134,6). 70 1 ОВторой дополнительный продукт (0,7 г,7,5% от теоретического выхода) получают врезультате концентрирования всего техническогометилированного спирта, т. пп. продукта 160.165 С (с поправкой); Ь 3 р= +53,5 ( с0,9 а СНСИэ); А (зтанол) 264 нм(Е,= 135,8). П р и м е р 4. 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлорэтщ.613-фенила цетамидопеницилланат- оксида и 0,277 г (0,8 ммоль) кислогофосфата пиридин-хлорметил-нитрофениланагревают с обратным холодильником в 50 млдиоксана, как описачо в примере 1. Реакциязавершается спустя 5 ч. Охлажденный растворсливают с 82,5 мл воды при перемешивании.Продукт реакции выделяют, как описано в примере 3, и после высушивания в вакууме при40 С получается 7,30 г (78,5% от теории)2,2,2-трихлорэтил-З-метил.7 Д-фенилацетамидоцеф-З.ем-карбоксилат, т, пл. 160.163 С ( впересчете); й=+52,3 ( с 0,6 в ГНГРз);смаке (этанол) 264 нм (Е- 135),О,П р и м е р 5. 100 г (02076 моль) 2,2,2.трихлорэтил-бр-фенилацетамндопеницилла. нат.оксида 3,84 г (12,5 ммоль) первичного кислого фосфата пириднна 2,2,2-трихлорэтила нагревают с обратным холодильником в 500 мл диоксана, как описано в примере 1. Реакция завершается спустя 6,5 ч. Продукт реакции выделяют, как описано в примере 2, получая при этом 79,3 г (82,3% от теории) 2,2,2-три. хлорэтил-метилр-фенилацетамидоцеф-ем 4.карбоксилата, т. пл. 162.64 С ( в пересчете); 1 й = + 52 в СНСС з);макс (эта. нол) 264 нм (Е = 131,5). П р и м е р 6, 100 г (0,2076 моль) 2,2,2-трихлорэтил 63-фенилацетамидопеницилланат-оксида, 3,84 г (12,5 ммоль) первичного кислого фосфата пиридин,2,2-трихлорэтила нагревают с обратным холодильником в 500 мл диоксана, как описано в примере 1. После завершения химической реакции охлажденную реакционную смесь сливают с 1 л воды при перемешивании в течение 20 мин. Полученный в результате твердый продукт отделяют путем фильтрации, промывают водой и высушивают при 40 С в вакууме, получая при этом 95 г (98% от теории) 2,2,2-трихлорэтил.2-метил .73-фенилацетамидоцеф.З-ем.4-карбоксилата в виде бледно-желтого твердого продукта, г, пл. 152-155 С (в пересчете)"й р=+59,8 (с О,б в СНСИз); Л (этанол) 264 нм ( Е=123).П р и м е р 7. Повторяют пример 1, используя 0,6064 г (2 ммоль) первичного(этанол) 264 нм (Е;-128,2).П р и м е р 8. В результате химическойреакции между 9,54 г (20 ммоль) 2,2,2.три.хлорэтил-б-фенилацетамидопеницилланат.1 р-оксида 225 мг(1 ммоль) первичного кислого фосфата йнафтила и 79 мг (1 ммоль) пиридина приусловиях, соответствующих примеру 1, и приспособе обработки, соответствующем примеру 2, 5получается 6,5 г (70% от теории) 2,2,2-трихлор.этил) -З-метилф-фенилацетамидоцеф.З-ем-кар.боксилатат, пл, 161-163 С (в пересчете);а 3 г) +53,7 (с 0,8 СНСЫэ); Лмакс (этанол)264 нм (Е = 132)П р и м е р 9. В результате )п 1 мическойреакции между 9,64 г (20 ммоль) 2,2,2-трихлор.этил-бД-фенилацетамидопеницилланатф-оксида,218 мг (1 ммоль) первичного кислого фосфата о.карбоксифенила и 79 мг (1 ммоль) пири.- 5дина при условиях, соответствующих, примеру 1,и при способе обработки, соответствующем примеру 2, получается 6,7 г (72,2% теории) 2,2,2.-трихлорэтил-метил-фенилацетамидоцеф-ем .4-кабоксилата, т. пл. 154-159 С (в пересчете);Ы 0+ 530 )о 0,8 в СНС 0 л); Л о (вввнол)264 мн (Ес, - 130),П р и м е р 10. В результате повторенияпримера 9 с использовайием большого количества пиридина (157 мг, 2 ммоль) получают6,7 г (72,2% от теории) 2,2,2-трихлорэтил-З метилД-фенилацетамидоцеф-З-ем.карбоксилата, т, пл, 155.159 С (в пересчете);Ы ц +54,4 (с 0,8 в СНСОз)Лмакс (этанол)264 нм (Е - 133)П р и м е р 11. 9,63 г (20 ммоль)2,2,2-трихлорэ тип-б 13-фенилацетамидопеницилла.нагД-оксида нагревают с обрагным холодильником в 50 мл диоксана вместе с 214 мг(0,8 ммоль) первичного кислого фосфата 2.хлорметил-нитрофенила. Спустя 8 ч по завершении реакций раствор охлаждают и сливаютс 82,5 мл воды при перемешивании. Получаемый твердый осадок отфильтровывают и промьвают смесью изопропанол-вода (соотношение 2,3:1), осуществляют одну промьвку суспензии, используя для этого 125 мл промьвающего раствора, и одну окончательную промьвку, испольэуя для этого 60 мл промьвающегораствора. После высушивания получают 7,6 г(81,8% от теории) твердого продукта, т, пл,155-159 С (в пересчете) повторно промьваютпростым эфиром (30 мл) и высушивают в 12вакууме в течение одной ночи, в результатеполучают 7 г (76% от теории) 2,2,2-трихлор.этин-метилр.фепилацетамидоцеф.З-ем-кар.боксилата, т. пл. 160.162 С (в пересчете);й)р = + 53,3 (с 0,8 в СНСЕэ);)дак (этанол) 264 нм (Е , 132).П р и м е р 12. 100 г (0,208 моль)2,2,2-трихлорэтил-бр-фенилацетамидопеницилланат.13 оксида, 3,84 г (0,08 м эквивалент) первичного кислого фосфата 2,2,2-трихлорэтилаподвергают кипячению с обратным холодиль.ником в среде 500 мл диоксана, Реакция завершается спустя 10,5 ч, Смесь охлаждают и сливают с водой, и полученный в результате сыройпродукт суспенэируют с водным раствором изо.пропилового спирта и высуппвают в вакууме,в результате получается 76 г (78,9% от теории)2,2,2-трихлорэтил-З-метилб.фенилацетамидоцеф.(этанол) 264 нм (Есм 134)Пр и ме р 13.К 9,64 г (20 ммоль)2,2,2-трихлорэтил-б 13-фенилацетамидопеннциллат-оксида в 50 мл диоксана добавляют 438 мг( 2 ммоль) первичного кислого фосфата 4-нит.рофенила и раствор нагревают с обратным холодильником таким образом, что конденсирующийсяв процессе этого нагрева диоксан стекает, проходя через колонку,Наполненную основнойокисью алюминия Уэлма (30 г), после чего снова возвращается в реакционный сосуд, Посленагревания с обратным холодильниками в течение 6 ч раствор декантируют и выпаривают досуха при пониженном давлении, Осадок растирают в порошок, смешивая с 10 мл техническогометилированного спирта и раствор охлаждаютв течение ночи,Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают техническим метилированнымспиртом (промывка суспензии 10 мл и оконча-тельная промьвка 10 мл) и высушивают в вакууме при 40 С до постоянного веса, в результате получается 5,65 г (60,8% от теоретического)2,2,2-трихлорэтил-З-метилф.фенилацетамидоцеф-З-ем-карбоксилата, т. пл, 161166 С; 1 а О=(этанол),П р и м е р 14. К 19,28 г (40 ммоль)2,2,2 трихлорэтзщ-б 13-фенилацетамидопеницил.ланатр.оксида в 100 мл диоксана добавляют158 мг. (2 ммоль) пирндина и 596 мг (2 ммоль)кислого фосфата пнридин.нитрофенила и перемешанный раствор нагревают с обратным хола.дильником 6,5 ч таким образом, что. конденсированные пары диоксава стекают, проходя че.реэ колонку, наполненную основной окисьюалюминия Уэлма (30 г), после чего они возвращаются в реакционный сосуд,3 73570 . 4Этот раствор по каплямдобавляют к 165 мл сиаиетамидопенамакарбоксилат 1.З.оксида. воды при одновременном перемешиваниииполу. Раствор кипятят с обятят с о Ратным холодильником ченный в результате осадок отфильтровывают, 9 ч, причем стекающий вниз конденсат высупя- промывают водой и высушивают в вакууме при вают путем пропускания по направлению снизу 40 С до постоянного веса, в результате чего вы. вверх через гранулированный гидры окиси нат. ход продукта Реакции достигает 17,43 г (94% рия, Реакционную Смесь упаривают при понижен. от теоретического выхода). Весь сырой продукт . ном давлении до получения маслообраэного проРеакции двукратно суспензируют смесью изопро. дукта, который кристаллизуют из 100 мл этано панол-вода, взятойвсоотношении 7:3 в коли. ла, Растворитель выпаривают при пониженном честве 53 мл, окончательная промывка осущест 1); давлении и полученное твердое вещество суспенвляется двукратно на, фильтре такой же смесью дируют в 100 мл этанола, подвергают резкому (в количестве 25 мл). Полученный твердый охлаждению до температуры .5 С, фильтруют и продукт высушивают в вакууме при 40 С до помывают этанолом (две порции по 20 мл), постоянного веса, в результате получается предварительно охлажденным до .5 С. Кристал,2,2-трихлорэтил-З.метил 73-фенилацетамидоцеф лы высушивают в вакууме при 40 С Получаоолучают -3-ем-карбоксилат с т. пл. 160-163 С; 1,6 г (81,4%) дифенилметил-З-метил.7 З.фенок.о1 а)=54,8 (СНССз 06) м с 264 нм сиацетамидоцеф-З.ем-карбоксилата; а р=+30,8 ( ,), , 130,2) (этанол), (с 100, хлороформ);. (МеОН), 259 нм(Е 6,400),9 ма, (очищенное медицинское941 (20 ммоль) п меток О ваэелиновое масло марки фд сибензилЗ.фенилацетамидопеницилланат 13. 3280 (чН 1767 ф-пактам), 723 (сложный оксида, 0,665 г (2,16 ммоль) первичного кис. эф"Р) 680, 1640 см(СОН), лого фосфата монопиридин,2,2-трихлорэтила и с0,316 г (4 ммоль) пиридина подвергают кипя- ПРобный образец, перекристаллизованный чению с обратным холодильником всреде су из смеси ацетона с диэтиловым эфиром, имеет хого, не содержащего. перекиси диоксана (200 мл) т. пч. 159-161 С; 1 а р = +29,4 ( с 1,0 в хло. таким образом, что образующийся конденсат, Роформе); Л (Е+ОН) 263, 3268 (МН), 1752 стекая, проходит через молекулярные сита (сита (З-лактам), 710 (а,3 - ненасыщенный Линде 4 А, 1/6; 40 г), после чего возвращаетсясложный эфир), 1668, 1525 (-СОМН - ), 1208, в реакционный сосуд. С помощью процесса жид 0 1077 (Аг - О - СН 2, 746, 737, 724, 689 гм". костной хроматографии (хроматографии тонкого П р и м е р 17. 2,2,2-Трихлорэтил.7 Д- слоя) с использованием в качестве растворителя (.2-азидо.2-фенилацетамидо) -З-метилцеф.З-емсмеси бензол.этилацетат в соотношении 1:1 по 4.карбоксилат.казано, что после протекания процесса в тече.ние 16 ч исходного продукта совершенно 5 Раствор 1,045 г (2 ммоль) 2,2,2-трихлорне остается в реакционной смеси, Раствор охлаж- этил 63-(.2-азидо-фенилацетамидо)-2,2- дают и диоксан выпаривают при пониженном -диметилпенамЗакарбоксилат-оксида (оптидавлении. Полученный осадок кристаллизуют иэ ческая чистота 79% загрязненного 8 У о)соот 40мл кипящего метанола, в результате получа- ветствующего фенилацетамидопроизводного) в ется 6,70 г (74,0% от теории) игольчатых крис 50 мл сухого диоксана обрабатывают 18,4 мг таллов параметоксибензил-метилЗ.фенилацет. (0,08 ммоль) 2,2,2-трихлорэтил-первичного кисамидоцеф-З-ем-карбоксилата, т. пл. 151153 С лого фосфата н 0,01 мл, (О,5 ммоль) пириди. (в пересчете); аО=+39 (с 0,82 в СНСгз); на и раствор нагревают 8 ч при действии об(этанол) 226 нм (Е," - 365) и 268 нм ратного холодильника. Стекающий вниз скок.1)/о1 см 45(Е, 170), В результате выпаривания фильтра. денсированный диоксан пропускают через та и кристаллизации осадка иэ 15 мл метанола гранулированный гидрат окиси натрия с целью получается дополнительный выход данного лро- удаления воды, образовавшейся при проведении дукта (0,50 г; 5,5% от теоретического выхода) . Реакции. Раствор выпаривают до получения(этанол) 226 нм (Е 1, - 349) и 268 нм массы, которую хроматографнруют на колонке, ( см 158) заполненной 37 г силикагеля и извлекают изП р и м е р 16, Дифенилметил З-метил.7 ф- адсорбента с помощью смеси бензола с этил-феноксиацетамидоцеф.3 ем.4-карбоксилат, ацетатом (5;1). Получают названное в загонов.К 165 мл диоксана, содержащего 0,12 мл ке соединение (283 мг, 0,56 ммоль, 29%); пиридина, добавляют 0,12 мл пиридина (общее т. пл, 147-148 С; 1 а р=+148(с 0,956, хлоросодержание пиридина 0,0027 моль); О, 62 г форм); ма, 258,5 нм (е 6,000); 3360 (НН), (0,0027 моль) трихлорэтил фосфата и 27,6 г,2110 (йэ), 770 (ацетидин-он), 1726 (СОЯ), (0,05 моль) дифенилметин,2.диметил.бЗ.фенок; 1682 и 1504 см(СОНН).Составитель Е, Зинченкогехред Н,КовалеваКорректор М, Шароши редактор Б. Хорина Заказ 2117(58 Тираж 495 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изМрехеиий и открытий113035, Москва, Ж.З 5, Раупюкая наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 15 73511П р и м е р 18. 2,2,2-Трихлорэтил-(0.2аэидо.фенилацетамидо) -З.метилцеф-З-ем. кар боксилат.Раствор 758 мг (1,45 ммоль) 2,2,2.трихлорэтил.бр- (О 2.азидо-феннлацетамидо) .2,2.диметилпенам-За карбоксилат-оксида в 50 млсухого диоксана обрабатывают 20 мг (0,06 экв) 2,2,2-трихлорзтил -первичного кислого фосфата Монопиридиниевой соли и раствор осторожно нагревают при действии обратного холодильни. ка. Раствор, стекающий вниз после конденсации в холодильнике, пропускают через гранулированный гидрат окиси натрия с целью удаления воды, образовавшейся в результате реакцииЧерез 7,5 ч раствор выпаривают досуха, причем 1 Бполучается темная губчатая масса. Эту массу хромвтографируют йа колонке, заполненной 35 т силикагеля и отмывают от адсорбента смесьюбензола с этилацетатом (19:1), получают названное в заголовкесоединение (192 мг, 20 0,382 ммоль, 26,4%) в виде рассыпчатойтвердой белой губчатой массы; 1 сд 0 +8,3( с 0,91.хлороформ); Л макс 258 нм (е 3900);) макс(СМН)формула изобретения 1. Способ получения сломаных эфиров 73- 30 ациламидо-метилцеф-ем-карбоновой кислоты нагреванием сложного эфира 1-окси.6 Ф ациламидопенициллановой кислоты в среде органического растворителя в присутствий катализатора, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и качества,70 1 Ьцелевого продукта, в качестве катализатора используют моно.о.замещенную ортофосфорнуюкислоту или ее соль с органическим амином,значение рК которого составляет не менее 4,нли их смесь.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и и с ятем, что в качестве моно-о-замешенной орто.фосфорной кислоты используют фенилдигидро.фосфат, н-нитрофенилдигидрофосфат, 2-хлорметил-нитрофенилдигидрофосфат нли 2,2,2 трихлорэтилдигидрофосфат,3, Способ по л, 1 или 2, о т л и ч а ю .щ и й с я тем, что в качестве органическогоамина используют ненасьпценный гетероциклический третичный амин, анилин, анилин, замещен.ный в ядре, или М. (низший алкил) -анилин.4. Способ по п, 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве органического аминаиспользуют пиридин5, Способ по пп. 14, о т л и ч а ющ и й с я тем,что используют соль моно.о-замещенной ортофосфорной кислоты с одной или двумяэквивалентными частями органического амина,б. Способ по пп. 1-5, о т л и ч а ю щ й йся тем, что катализатор используют в количестве 0,010,2 моля на 1 моль эфира 1-окисибр-ациламидопенициллановой кислоты.7. Способ по пп.1.6, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве органического раствори.теля используют диоксин,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США Яф 3275626, кл, 260-243,опублик. 1966.2. Патент СССР Мф 383303, С 07 0501/60 сприоритетом от 11.03.69 (прототип) .